1、,地中海貧血 Thalassemia 南寧市紅十字會醫(yī)院產(chǎn)科,地中海貧血是全球最大的單基因遺傳病之一 全球有3.5億人為地中海貧血基因攜帶者（占總?cè)丝诘?%）,中國南方不同高發(fā)地 區(qū)人群攜帶率 3 24%,研究背景,地中海貧血與瘧疾,5種常見的疾病占7000種出生缺陷的25%血紅蛋白病的發(fā)病率位于第三位血紅蛋白病是世界上最常見的出生缺陷之一,中國南方人群地貧基因攜帶率,高發(fā)區(qū)人群遺傳負(fù)荷評估,定義,地中海貧血（海洋性貧血、珠蛋白生成障礙性貧血）： 由于遺傳性珠蛋白基因缺陷（突變、缺失等）引起的一種或多種珠蛋白肽鏈生物合成減少或完全不能合成，導(dǎo)致珠蛋白肽鏈間的正常平衡不能維持，同時成人型Hb（H

2、bA：22）合成降低的一種遺傳性血紅蛋白病。,其特點(diǎn)是由于珠蛋白基因的缺陷使血紅蛋白中的珠蛋白肽鏈有一種或幾種合成減少或不能合成，導(dǎo)致血紅蛋白的組成成分改變。本組疾病的臨床癥狀輕重不一，大多表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性溶血性貧血。,地中海貧血的病理生理,正常紅細(xì)胞,正常血紅蛋白,結(jié)構(gòu)： Hb=珠蛋白+血紅素 血紅素=原卟啉+Fe+ 珠蛋白=一對類肽鏈+一對非類肽鏈 1、總共4條肽鏈構(gòu)成 2、只有由兩條類肽鏈和兩條非類肽鏈組成的四聚體才是最穩(wěn)定的。 功能：攜帶O2和CO2。,正常血紅蛋白,正常血紅蛋白,正常：22,地貧：4,地貧：4,4或4沉積于紅細(xì)胞膜，紅細(xì)胞變形能力下降，破壞增加，溶血性貧血,血紅蛋白分

3、類,胚胎血紅蛋白 Gowerl 1 （22） Gowerl 2 （22） Portland （22） 胎兒血紅蛋白 HbF （22） 成人血紅蛋白 HbA （22） HbA2 （22）,珠蛋白肽鏈基因,第11號染色體 珠蛋白基因 （非類肽鏈：、）,第16號染色體 珠蛋白基因 （ 類肽鏈：、）,珠蛋白肽鏈基因,地中海貧血分型,、及肽鏈見于成人型Hb HbA（22）， HbA2 （22） 根據(jù)肽鏈合成障礙的不同，將地中海貧血分為： -地貧、-地貧、-地貧、 -地貧,-地中海貧血,-地中海貧血,地貧主要是珠蛋白基因簇片段缺失、核苷酸插入或堿基的替代等導(dǎo)致的珠蛋白合成障礙。 （主要是基因片段缺失，少數(shù)

4、是基因點(diǎn)突變） 缺失型地貧 非缺失型地貧（CS、QS 、WS）,-地中海貧血,根據(jù)珠蛋白基因 缺失（突變）程度的不同分型： 重型-地貧（Hb Barts胎兒水腫綜合癥） 中間型-地貧（HbH?。?標(biāo)準(zhǔn)型-地貧（輕型-地貧） 靜止型-地貧,-地中海貧血,重型地貧 （HbBarts胎兒水腫綜合征） 4個基因都缺失了(-/-) ，在孕后期或出生后即死亡。,-地中海貧血,中間型地貧 （HbH?。?缺失3個基因(-3.7/-，-4.2/-）或缺2個基因另有一個基因突變(WS/-，CS/-， QS/-) ，電泳大多可見HbH區(qū)帶。Hb大多在 60-100g/L左右。,-地中海貧血,標(biāo)準(zhǔn)型地貧 （輕型地貧

5、、地貧1） 缺失2個基因 /-SEA(東南亞缺失型地貧） -3.7/-4.2 -3.7/-3.7 -4.2/-4.2 或2個基因突變(T/- ) 或缺1個基因另有一個基因突變 (T / -) 。 輕度貧血或不貧血。,-地中海貧血,標(biāo)準(zhǔn)型地貧 大多無臨床癥狀。 血液指標(biāo)： Hb正常或輕度下降 MCV80fl, MCH27pg。 血紅蛋白電泳正?；騂bA2下降。 血液涂片： 紅細(xì)胞大小不等，中央淺染區(qū)擴(kuò)大，有異形、靶型、有核紅細(xì)胞。,-地中海貧血,靜止型地貧 （地貧2） 缺失1個基因 -4.2/（左缺失） -3.7/（右缺失） 或1個基因突變 /T （4.23.7WS，CSQS） 不會貧血。,-地

6、中海貧血,靜止型地貧 無臨床癥狀 血象正常，Hb正常，MCV、MCH多數(shù)下降，Hb電泳正常。,地中海貧血,地中海貧血,地中海貧血是由于珠蛋白基因缺陷所致珠蛋白合成障礙 （主要是基因點(diǎn)突變，少數(shù)是基因片段缺失） 突變型地貧 缺失型地貧,地中海貧血,迄今已發(fā)現(xiàn)約180種基因突變，絕大多數(shù)為點(diǎn)突變，如啟動子突變、剪切位點(diǎn)突變、移碼突變、無義突變等，僅10多種為位點(diǎn)控制區(qū)（LCR）突變或基因缺失。,地中海貧血,我國已發(fā)現(xiàn)28種珠蛋白基因異常，其中常見的基因突變有6種：,地中海貧血,我國已發(fā)現(xiàn)28種珠蛋白基因異常，其中常見的基因突變有6種：,地貧：以臨床貧血程度分級,重型地貧：Hb在60g/L以下。 中

7、間型地貧：Hb60-100g/L之間。 輕型地貧：貧血但在100g/L以上。 正常,重度-地中海貧血,重度-地中海貧血,重度-地中海貧血,重度-地中海貧血,重度-地中海貧血,重度-地中海貧血,重度-地中海貧血,重度-地中海貧血,重度-地中海貧血,中間型-地中海貧血,輕型-地中海貧血,地中海貧血基因型,靜止型地貧： -4.2/（左缺失） -3.7/（右缺失） CS/ QS/ WS/,地中海貧血基因型,標(biāo)準(zhǔn)型地貧: /-SEA(東南亞缺失型地貧） -3.7/-4.2 -3.7/-3.7 -4.2/-4.2 -4.2/CS,地中海貧血基因型,中間型地貧： -3.7/- -4.2/- CS/- QS/

8、- WS/- 重型地貧： -/-,地中海貧血基因型,輕型地貧 0地貧雜合子（0/A） 41-42/A 17/A ivs-654/A 71-72/A ivs-/A、,地中海貧血基因型,輕型地貧 +地貧雜合子（+/A） 28/A 26/A（26=E）,地中海貧血基因型,中間型地貧： E/E (+地貧純合子+/+) E/28(+地貧雙重雜合子),地中海貧血基因型,重型地貧 0地貧純合子(0/0) 41-42/17 17/17 0地貧與+地貧雙重雜合子(0/+) 41-42/28,地貧篩查,1、RBC 參數(shù) MCV（3.5%）地貧,排除地貧,地貧攜帶者,配偶血液學(xué)分析（MCV Hb A2變化）,地貧攜

9、帶者,產(chǎn)前診斷,被檢對象血液學(xué)分析（MCV，Hb A2變化）,遺傳咨詢,產(chǎn)前診斷的意義,基于醫(yī)院的模式：能夠減少重型或中間型地中海貧血，但是存在局限性。 基于群體篩查的模式，基本上能夠杜絕重型或中間型地中海貧血，值得推廣。 通過產(chǎn)前診斷，能夠減少甚至基本杜絕重型或中間型地貧的出生，減輕社會和家庭負(fù)擔(dān)，提高出生素質(zhì)。,下述組合需要做產(chǎn)前診斷,父母雙方均攜帶地中海貧血基因時需行產(chǎn)前診斷,25% 50% 25%,東南亞缺失型地貧 /-SEA,25% 25% 25% 25%,靜止型地貧,東南亞缺失型地貧 /-SEA,25% 25% 25% 25%,靜止型地貧,中間型地貧,50% 50%,標(biāo)準(zhǔn)型地貧例如

10、-3.7/-4.2,東南亞缺失型地貧 /-SEA,50% 50%,標(biāo)準(zhǔn)型地貧例如-3.7/-4.2,中間型地貧,25% 25% 25% 25%,東南亞缺失型地貧 /-SEA,中間型地貧,25% 50% 25%,靜止型地貧例如/T,25% 50% 25%,25% 25% 25% 25%,靜止型地貧例如/T,東南亞缺失型地貧 /-SEA,25% 25% 25% 25%,靜止型地貧例如/T,中間型地貧,25% 25% 25% 25%,標(biāo)準(zhǔn)型地貧例如-/T,東南亞缺失型地貧 /-SEA,25% 25% 25% 25%,標(biāo)準(zhǔn)型地貧例如/-T,東南亞缺失型地貧 /-SEA,下述組合不需要做產(chǎn)前診斷,父母一

11、方攜帶地中海貧血基因時 不需行產(chǎn)前診斷,100%,標(biāo)準(zhǔn)型地貧例如-3.7/-4.2,25% 50% 25%,靜止型地貧,50% 50%,靜止型地貧/T,父母分別為和時？,正常：22,地貧：4,地貧：4,4或4沉積于紅細(xì)胞膜，紅細(xì)胞變形能力下降，破壞增加，溶血性貧血,合并地貧時,正常：22,地貧合并地貧, 地貧合并地貧時，鏈與鏈仍保持平衡，貧血可能不嚴(yán)重,小結(jié),父母一方確認(rèn)地貧，配偶需行基因檢測 父母為地貧，需行產(chǎn)前診斷 父母為地貧，不一定行產(chǎn)前診斷，但需遺傳咨詢 父母為不同類型地貧攜帶者，不需行產(chǎn)前診斷,B超用于地貧的產(chǎn)前診斷,重型地貧(barts綜合癥) 表現(xiàn)為胎兒腹水、 胎盤水腫、肝大等

12、出現(xiàn)于妊娠20-37周 廣西地區(qū)胎兒水腫絕大多 數(shù)為barts綜合癥 建議：高危妊娠28周行 超聲，并動態(tài)觀察,無創(chuàng)性產(chǎn)前基因診斷,母親外周血中有核紅細(xì)胞 缺點(diǎn)：含量少，易擴(kuò)增失敗 母親外周血中游離胎兒DNA 缺點(diǎn)：含量少；不易區(qū)分母體或胎兒DNA 目前尚處實(shí)驗室階段，尚不能推廣,絨毛活檢（CVS）,活檢時間：孕9周以后 方法：B超引導(dǎo)下 經(jīng)宮頸CVS （妊娠9-11周） 經(jīng)腹CVS（妊娠10-13周） 用于胎兒染色體和基因分析,絨毛穿刺獲取胎兒細(xì)胞,絨毛穿刺獲取胎兒細(xì)胞,絨毛活檢（CVS）,并發(fā)癥 胎兒丟失 胎兒肢體發(fā)育缺陷（LRD） 宮內(nèi)感染,羊膜腔穿刺,最常用的侵襲性產(chǎn)前診斷技術(shù) 時間：

13、孕1620周 用于胎兒染色體病和先天性代謝病的產(chǎn)前診斷,羊膜腔穿刺術(shù),羊膜腔穿刺術(shù),羊膜腔穿刺,并發(fā)癥： 胎兒丟失：與之相關(guān)的流產(chǎn)率僅0.5 絨毛膜羊膜炎：發(fā)生率1-2% 羊水滲流：發(fā)生率1-2% 穿刺部位的出血、血腫,經(jīng)皮臍血管穿刺,時間：孕16周-分娩（最佳24-28周） 方法：B超引導(dǎo)下 可獲取胎兒血標(biāo)本，明確胎兒是否為重型或中間型地貧?？赡軙霈F(xiàn)羊水稀釋，但可避免母血污染的可能。,經(jīng)皮臍血管穿刺,經(jīng)皮臍血管穿刺,并發(fā)癥 穿刺部位出血 臍帶血腫 短暫性胎心減慢 宮內(nèi)感染 胎兒丟失 大多數(shù)并發(fā)癥為短暫性和非致命性,絨毛組織、羊水細(xì)胞、臍血細(xì)胞基因診斷,自絨毛、羊水提取DNA 以獲取的DNA行基因擴(kuò)