1、赫賽汀注射用曲妥珠單抗,靶向基因治療, 提高患者生存 !,HER2是什么？,人體表皮生長(zhǎng)因子受體,HER2陽(yáng)性對(duì)治療的意義,HER2陽(yáng)性的乳腺癌患者的生存率降低！,中位生存期 HER2 陽(yáng)性3 年 HER2 陰性67 年,Slamon DJ et al. Science 1987;235:17782,如何篩選適合赫賽汀治療的患者？,赫賽汀治療,赫賽汀治療,赫賽汀治療,重新檢測(cè),FISH,患者腫瘤標(biāo)本,赫賽汀全球第一種延長(zhǎng)HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌生存的人源化單抗,赫賽?。喊邢蚰[瘤基因的人源化單抗,用于治療HER2陽(yáng)性乳腺癌 治療結(jié)果 生存率提高達(dá)45% 療效改善并持續(xù) 維持生活質(zhì)量,95% 人源

2、化, 5% 鼠抗，具有高度親和性 (Kd=0.1nM) 和特異性，顯著降低免疫原性(HAMA),HER2過(guò)度表達(dá) 細(xì)胞,赫賽汀與HER2受體結(jié)合,生長(zhǎng)信號(hào)被阻斷,抑制腫瘤細(xì)胞 生長(zhǎng),赫賽汀 作用機(jī)理,赫賽汀與過(guò)度表達(dá)HER2受體的細(xì)胞表面結(jié)合,誘導(dǎo)NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞,NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放各種活性因子溶解腫瘤細(xì)胞,NK細(xì)胞,巨噬細(xì)胞,赫賽汀 作用機(jī)理,赫賽汀聯(lián)合化療增加抗腫瘤效果去胸腺小鼠人乳腺癌移植瘤模型,Baselga J et al. Cancer Res 1998;58:282531,腫瘤體積 (cm3),24 20 16 12 8 4 0,515253545,515253

3、545,時(shí)間 (天數(shù)),時(shí)間 (天數(shù)),對(duì)照 赫賽汀,阿霉素,紫杉醇,化療 化療 +赫賽汀,腫瘤體積 (cm3),24 20 16 12 8 4 0,藥代動(dòng)力學(xué),半衰期 = 28.5 5.0天 血漿完全清除時(shí)間 = 體內(nèi)完全清除藥物時(shí)間需24周 (在赫賽汀用藥后6月內(nèi)使用蒽環(huán)類藥物時(shí)應(yīng)注意心臟毒性),時(shí)間（周數(shù)）,赫賽汀 (g/mL),每周給藥,每3周給藥,140 120 100 80 60 40 20 0,147101316192225283134,時(shí)間(周數(shù)),赫賽汀 (g/mL),140 120 100 80 60 40 20 0,147101316192225283134,赫賽汀每周和

4、每3周給藥血清濃度對(duì)比,赫賽汀關(guān)鍵性臨床介紹,赫賽汀關(guān)鍵性的臨床試驗(yàn),19921995單藥應(yīng)用治療HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 19951998與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用治療HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 2001-2002中國(guó)注冊(cè)臨床：?jiǎn)嗡幹委烪ER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌,歐洲上市,美國(guó)上市,Phase III,Phase II,Phase I,muMAb4D5,HER2cloned,2000,1998,1995,1993,1992,1990,1985,2002,中國(guó)上市,赫賽汀單藥治療HER2陽(yáng)性乳腺癌,研究設(shè)計(jì)：開(kāi)放、單組、多中心臨床研究,Cobleigh MA et al. J Clin Oncol

5、1999;17(9):2639-48,Cobleigh MA et al. J Clin Oncol 1999;17:263948,No. ofresponders (%),REC = Response Evaluation Committee（獨(dú)立療效評(píng)價(jià)委員會(huì)） ITT = intent to treat（意向治療）,赫賽汀單藥治療HER2陽(yáng)性乳腺癌有效率,Cobleigh MA et al. J Clin Oncol 1999;17:263948,赫賽汀單藥治療HER2陽(yáng)性乳腺癌,Cobleigh M A et al., J Clin Oncol, 1999,17, 263948,良好的

6、單藥治療有效率 并具有持久的治療反應(yīng)和良好的耐受性,赫賽汀單藥治療HER2陽(yáng)性乳腺癌總結(jié),赫賽汀聯(lián)合化療III期臨床研究,方案設(shè)計(jì)：開(kāi)放、多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究,入選病例（n=469）,未用過(guò)蒽環(huán)類(AC),用過(guò)蒽環(huán)類,赫賽汀+AC n=143,AC n=138,赫賽汀 +紫杉醇 n=92,紫杉醇 n=96,轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC) HER2陽(yáng)性(IHC2+/3+) MBC尚未化療 可測(cè)量病灶 KPS60%,Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;78392,赫賽汀聯(lián)合化療療效總結(jié),*p0.05 All: n=469 3+: n=349 H=赫賽汀 AC=蒽環(huán)

7、類 P=紫杉醇,Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;78392,IHC3+ 乳腺癌患者總生存率,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,05101520253035404550,18,25,時(shí)間 (月),H +P P,40%,H+ CT CT,p0.05,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,20,29,05101520253035404550,時(shí)間 (月),生存概率,45%,生存概率,Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;78392,赫賽汀中國(guó)注冊(cè)臨床,目的 評(píng)價(jià)赫賽汀在HER2 2+/3+轉(zhuǎn)移性乳腺癌病

8、人的療效和安全性 研究時(shí)間 開(kāi)始時(shí)間2001年6月 結(jié)束時(shí)間2002年6月 獲得IDP時(shí)間2002年9月,赫賽汀中國(guó)注冊(cè)臨床療效總結(jié),赫賽汀關(guān)鍵性的臨床試驗(yàn)總結(jié),聯(lián)合化療 (泰素 VS 泰素+ 赫賽汀) 中位TTP3.0 7.1 月 有效率 17 49 % 總生存率18 25 月 赫賽汀單藥 (二線/三線用藥) 18% 腫瘤反應(yīng)率 中位生存期 16.4 月/ 反應(yīng)持續(xù)時(shí)間 9 月 赫賽汀單藥(一線用藥) 35% 有效率 中位生存期 24.4 月/ 反應(yīng)持續(xù)時(shí)間 16 月,臨床安全性,輸液相關(guān)反應(yīng),注射相關(guān)發(fā)熱和寒顫發(fā)生率40%，多為輕到中度 無(wú)常見(jiàn)化療藥物毒性反應(yīng)如嚴(yán)重惡心、嘔吐，也無(wú)脫發(fā)、血

9、液系統(tǒng)毒性,所有不良反應(yīng)事件,所有不良事件 (p0.05) 注: 注射相關(guān)反應(yīng)在第二次及以后發(fā)生率5%,Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;78392,心臟安全性,赫賽汀安全性總結(jié),心臟毒性 目前赫賽汀不應(yīng)聯(lián)合蒽環(huán)類藥物化療 嚴(yán)重輸液相關(guān)反應(yīng) 赫賽汀不推薦用于因晚期腫瘤并發(fā)癥所至靜息時(shí) 呼吸困難患者,提高總體生存率 延緩疾病進(jìn)展時(shí)間 延長(zhǎng)無(wú)病生存期 延長(zhǎng)治療失敗時(shí)間,赫賽汀的關(guān)鍵性臨床總結(jié),赫賽汀在中國(guó)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥,治療HER2過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，作為單一藥物治療已接受過(guò)一個(gè)或多個(gè)化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 專利保護(hù)期至2016年,赫賽汀用法,首劑 4m

10、g/kg，90分鐘內(nèi)靜脈滴注，觀察2小時(shí) 維持劑量 2mg/kg，每周一次，30分鐘靜脈滴注 療程 用至疾病進(jìn)展止,赫賽汀溶液的配置,以針筒抽取20ml無(wú)菌注射用水注入凍晶粉末瓶中，輕搖使粉末均勻溶解即可，請(qǐng)勿劇烈震蕩。 用赫賽汀包裝配送的無(wú)菌注射用水配置的溶液在2-8 C下可保存28天，并可多次抽取。 將配置好的溶液標(biāo)示使用期限，配置成的溶液濃度為21mg/ml，共約21ml。 按推薦劑量抽取所需量加入250ml生理鹽水用于靜脈滴注。,赫賽汀的用量和包裝,所需溶液的體積 = 體重（Kg）劑量（4mg/Kg負(fù)荷量或2mg/Kg維持量） 21（mg/ml，配置好溶液的濃度）,赫賽汀440mg 凍干粉 20ml 無(wú)菌注射用水,赫賽汀每周一次方案,Continued,7,14,21,28,35,42,49,56,63,Day0,赫賽汀 2mg/kg,1 wee