1、從抗凝機制的角度理解和 選用抗凝藥物,L.CN.MKT.10.2017.4024,Alban S. Current Pharmaceutical Design. 2008;14:1152-1175,內(nèi)源性凝血途徑,外源性凝血途徑,XIIa,IXa,IIa,Xa,Va,XIa,VIIIa,VIIa,組織因子,纖維蛋白原,纖維蛋白,抗凝藥物的治療靶點,抗凝藥物的趨勢：單靶點，有效，簡便，安全,普通肝素,VKA,低分子肝素,靜脈間接Xa抑制劑,口服IIa 抑制劑,口服Xa 抑制劑,抗凝藥物的發(fā)展歷程：從多靶點向單靶點轉(zhuǎn)化,目前臨床常用抗凝藥物,第一個新型口服抗凝藥物上市距今已多年，為臨床房顫患者卒中

2、預防提供新選擇,NOAC適應癥獲批歷程,2013,2012,2014,2015,2011,2010,利伐沙班,中國 SPAF 適應癥,達比加群酯,阿哌沙班,中國 房顫卒中預防 適應癥,中國 髖膝關節(jié)置換術(shù)后VTE預防,中國 髖膝關節(jié)置換術(shù)后VTE預防,2009,NOAC：新型口服抗凝藥,中國 DVTx 適應癥,2016,2017,中國 PE 適應癥,中國 DVTx/PE 適應癥,藥物吸收,給藥方式,注意事項,目錄,a因子抑制劑和IIa因子抑制劑*,*：目前在中國上市的兩類新型口服抗凝藥物,NOAC的作用靶點不同,a和a因子作用靶點不同,a因子抑制劑,a因子抑制劑,強效、可逆性、直接凝血酶抑制劑

3、 通過特異性阻擋凝血酶活性發(fā)揮抗栓作用,抑制各種狀態(tài)的Xa因子，減少凝血酶的生成 保留已形成的凝血酶，以維持正常的止血功能 對凝血酶凝血以外的其他功能影響較小,抑制Xa和IIa有何不同？,干預Xa因子較干預IIa因子：更高效,TF,VIIa,IX,IXa,Xa,X,II,IIa,起始,放大,Xa因子 門控因子,纖維蛋白原,纖維蛋白,凝血酶原,凝血酶,Xa是共同凝血途徑的第一步，是凝血瀑布中的關鍵因子 擴增的主要位點 抑制1分子的Xa因子相當于抑制1000分子的IIa因子,摘自Spyropoulos 2007,TF,VIIa,IX,IXa,Xa,X,II,IIa,起始,放大,Xa因子 門控因子,

4、纖維蛋白原,纖維蛋白,凝血酶原,凝血酶,摘自Spyropoulos 2007,干預Xa因子不影響生理性止血,已經(jīng)形成的凝血酶可發(fā)揮正常的生理性止血的作用,Xa因子抑制劑對凝血酶生成的抑制更規(guī)則 不會造成撤藥后凝血酶生成的反跳,IIa因子抑制劑,Xa因子抑制劑,Thromb Haemost. 2011 Dec;106(6):1076-83,a因子抑制劑同時干預PC系統(tǒng)的活化,Thromb Haemost. 2011 Dec;106(6):1076-83,PC：蛋白C TM：血栓調(diào)節(jié)蛋白,Xa因子抑制劑的功能具有特異性不會干預PC系統(tǒng)的內(nèi)皮保護、抗炎、抗細胞凋亡等作用,FIIa介導活化的APC具有

5、多種保護作用,Thromb Haemost 2014; 111: 625633,內(nèi)皮完整,內(nèi)皮保護 FIIa介導的PAR-1活化，保持屏障的通透性 穩(wěn)定內(nèi)皮細胞骨架，保持血管完整性,抗炎 減少促炎細胞因子（IL-6、IL-8、IL-1和TNF-）表達 減少白細胞粘附和滲透 減少血管粘附分子表達 減少白細胞組織因子表達 上調(diào)抗炎性細胞因子IL-10,抗細胞凋亡 下調(diào)促細胞凋亡基因表達 上調(diào)抗細胞凋亡基因表達,PAR1裂解活化,PC被FIIa-TM-EPCR復合物活化為APC,APC促使FVIIIa和FVa失活,EPCR：內(nèi)皮細胞蛋白C受體 APC：活化蛋白C PAR1：蛋白酶活化受體1,Xa因子

6、抑制劑具有較寬的治療窗,Esmon CT Thromb Haemost 2008;(Suppl.):49,抑制a因子比抑制IIa因子有更廣泛的治療窗，達到同樣的抗凝效果，a因子具有更寬的血藥濃度范圍,藥物吸收,給藥方式,注意事項,NOACs的藥理學特性藥物吸收,Lancet. 2015 Mar 11. pii: S0140-6736(15)60243-4. 中華心血管病雜志血栓循證工作組.中華心血管病雜志.2014;42(5):362-369.,*艾多沙班(依度沙班）在中國尚未上市,利伐沙班生物利用度高，高效抑制Xa因子,利伐沙班生物利用度高，10mg口服后生物利用度100%，15mg/20m

7、g生物利用度66%（與食物同服可增加生物利用度，100%）,篩選200000種化合物，將5種主導化合物確定為改良的起點，通過對化學結(jié)構(gòu)進行優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)一種對Xa因子高效抑制的化合物BAY 59-7939 （利伐沙班），其對Xa因子具有高度選擇性且吸收極佳,Roehrig,et al.2005;Perzborn,et al.2011,由于達比加群生物利用度低 一旦其吸收和排泄受到影響，對血漿濃度影響較大,達比加群為前體藥物，生物利用度低,達比加群的研發(fā)過程中的IIa因子抑制劑親水性強，難以吸收，為了改善這一特性，用正己氨基甲酸酯基團置換了原來苯甲醚基團的H，從親水性變成了親脂性，增加了吸收，但仍生

8、物利用度低,Drug Metab Dispos. 2008 Feb;36(2)_386-99.,制劑差異導致胃腸道不良反應不同,成分：甲磺酸達比加群酯 制劑：膠囊（酒石酸顆粒）,酸性環(huán)境溶解吸收,酒石酸顆粒在胃內(nèi)崩解，瞬間釋放大量酸性物質(zhì)，刺激胃粘膜,無需考慮胃腸內(nèi)的酸堿值，對胃腸道的刺激少,成分：利伐沙班 制劑：片劑,不受H2受體拮抗劑和抗酸劑導致的胃內(nèi)pH變化的影響,BLOOD, 2012 ,119(13):3016-3023. J Thromb Thrombolysis (2014) 37:217233. Clin Pharmacokinet (2014) 53:116.,R110,胃內(nèi)

9、pH值對NOAC的影響,當達比加群酯與泮托拉唑聯(lián)合使用時，達比加群血藥濃度時間曲線下面積出現(xiàn)大約30%的下降。 利伐沙班與奧美拉唑聯(lián)用時，未觀察到有臨床意義的藥代動力學或藥效學相互作用。,1. Rivaroxaban SmPC; 2. Dabigatran SmPC;,藥物吸收,給藥方式,注意事項,NOACs的藥理學特性代謝及清除,Lancet. 2015 Mar 11. pii: S0140-6736(15)60243-4. 中華心血管病雜志血栓循證工作組.中華心血管病雜志.2014;42(5):362-369.,*艾多沙班(依度沙班）在中國尚未上市,不同NOAC腎臟代謝比例不同,Heidb

10、uchel H, et al. Europace.2013 May;15(5):625-51.,達比加群酯,利伐沙班,阿哌沙班,艾多沙班,臨床I期：腎功能損害對利伐沙班的PK/PD的影響,腎臟清除能力隨腎損害程度的加重而下降 對PD的影響反映了對PK的影響 輕度、中度腎損害患者可參加臨床II 期和臨床III 期試驗,Data from Halabi A et al. Blood 2006;108(11):Abstract 913; Kubitza et al. Br J Clin Pharmacol. 2010; 70 (5):703-712.,0,4,8,12,16,20,24,0,50,1

11、00,150,200,250,時間 (小時),利伐沙班血漿濃度(g/L),時間 (小時),凝血酶原時間(與基線相比改變的倍數(shù)),0,4,8,12,16,20,24,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,利伐沙班 10mg,Time after administration (hours),中度腎功能不全患者：選擇利伐沙班15mg OD,血藥濃度 (g/L),中度腎功能不全AF患者(CrCl3049 mL/min) 15 mg OD和20 mg OD (正?；蜉p度腎功能不全AF患者)暴露量相似,Mueck W et al. Clin Pharmacokinet. 2011;50(10):675

12、686.,IIa因子抑制劑較Xa因子抑制劑用于腎功能不全患者AUC的增加更明顯,備注： 圖表數(shù)據(jù)均基于各自SmPCs. 非頭對頭比較. 依度沙班數(shù)據(jù)目前不可用.,Stangier J et al. Clin Pharmacokinet. 2010;49(4):259268;,1. Rivaroxaban SmPC; 2. Apixaban SmPC; 3.Dabigatran SmPC,輕度,中度,重度,輕度,中度,重度,輕度,中度,重度,NOAC在腎功能不全時半衰期的變化不同,EHRA 2015 update,腎功能損害患者利伐沙班用藥指導,輕度腎功能損害患者服用利伐沙班無需劑量調(diào)整,利伐沙

13、班說明書,(VTEx：VTE治療； SPAF：房顫卒中預防；VTEp：VTE預防）,NOAC在合并CKD患者的使用,監(jiān)測： 長期服用NOAC，嚴密監(jiān)測腎功能，至少一年一次； CKDIII期（30-60ml/min）每6個月一次，如遇到可能影響腎功能的急性疾病，如感染、心衰等需隨時監(jiān)測 此外，老年和服用達比加群的患者需重點關注 CKD IV期（30ml/min）每3個月監(jiān)測一次 藥物選擇 輕中度CKD的患者，NOAC和華法林風險獲益相似 CKD III期以上的患者達比加群不做首選 透析患者不建議使用NOAC,中華心血管病雜志2014年5月第42卷第5期,肝功能損害對利伐沙班PK/PD的影響,輕度

14、肝功能損害 與健康人相比，對PK/PD 無相關影響 中度肝功能損害可能與凝血障礙有關 PT延長 Cmax和AUC增加 通過影響PD從而影響PK PT中等程度的延長,Data from Halabi A et al. J Thromb Haemost 2007;5(Suppl. 2):P-M-635.,肝功能損害患者利伐沙班推薦劑量,http:/www.X Turpie AG et al.Thromb Haemost，2012，108(5)：876-86,輕度肝功能損害患者服用利伐沙班無需劑量調(diào)整,(VTEx：VTE治療； SPAF：房顫卒中預防；VTEp：VTE預防）,Data from Ku

15、bitza D, et al. J Clin Pharmacol. 2007;47:218-226.,Cmax 在體重 50 kg的個體中的變化無臨床相關性,年齡和性別對血藥濃度的影響無臨床相關性，對PD的影響無臨床相關性,1.2,年齡、性別、體重對PK/PD無顯著影響,160,120,60,40,高齡,兒童,低體重,性別,老年人的劑量需要依據(jù)出血風險、腎功能及全身狀態(tài)決定，多數(shù)情況下無需調(diào)整劑量；對于房顫卒中預防的高齡(75歲)的患者，醫(yī)師可根據(jù)患者的情況，酌情使用15mg每日一次,尚無任何證據(jù)明確利伐沙班用于0-18歲兒童的安全性和有效性。因此，不推薦將利伐沙班用于18歲以下的兒童,無需調(diào)

16、整劑量,極端體重(120kg)對利伐沙班的血漿濃度有輕微影響(小于25)；對于房顫卒中預防的低體重患者，醫(yī)師可根據(jù)患者的情況，酌情使用15mg每日一次,利伐沙班說明書,高齡/兒童/低體重/不同性別患者 利伐沙班的用藥指導,僅供內(nèi)部培訓使用,用于非瓣膜房顫卒中預防的成年患者，對低體重和高齡（75歲）患者，醫(yī)生可根據(jù)患者情況，酌情使用15mg每日一次,孕婦及哺乳期婦女利伐沙班用藥指導,利伐沙班說明書,尚未在人體中進行過評價利伐沙班對生育力產(chǎn)生影響的專門研究,僅供內(nèi)部培訓使用,藥物吸收,給藥方式,注意事項,代謝/排泄途徑,1,2,3,4,藥代動力學,藥效學,安全性,依從性,NOACs給藥方式不同的原

17、因是基于II期臨床研究結(jié)果，并綜合考慮以上五方面因素：,新型口服抗凝藥物給藥方式的選擇,5,有效性,NOAC 長期抗凝治療給藥頻率的選擇,利伐沙班一日一次給藥劑量依賴性抑制凝血酶生成可達到24小時,ETP, 內(nèi)源性凝血酶能力.,Adapted from Harder S et al. Blood 2003;102:A3003.,健康志愿者,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,ETP-峰值 (膠原),0,20,40,60,80,100,時間 (小時),0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,ETP-峰值 (組織因子),0,20,40,60,80,1

18、00,時間 (小時),30 mg 利伐沙班 (n = 8),5 mg 利伐沙班 (n = 8),安慰劑 (n = 8),內(nèi)源性凝血途徑,外源性凝血途徑,22,24,81%房顫患者傾向于一天一次使用抗凝藥物,歐洲調(diào)研: 1507名有房顫的患者,Zamorano JL,et al.presented at ESC 2012; Bakhai A,et al.BMC Cardiovasc Disord.2013;13:108117,N=32634 Vs 達比加群(HR 0.64, 95% CI 0.620.67) Vs 華法林 (HR 0.62, 95% CI 0.590.64),持續(xù)治療：相鄰兩次的藥物處方時間間隔未60天 患者接受利伐沙班、達比加群和華法林治療隨訪平均時間分別為329、482和454天,口服抗凝藥持續(xù)治療情況,PLoS One. 2016 Jun 21;11(6):e0157769.,利伐沙班持續(xù)治療率顯著高于達比加群和華法林,藥物吸收,給藥方式,注意事項,代謝/排泄途徑,H. Heidbuchel,et al.Europace 2015,禁止與NOACs聯(lián)合使用的藥物,禁止合用,可維持原劑量，但若有2種以上黃色合用需專家評價,需調(diào)整劑量,