1、The Toxicity of Local Anesthetics,一、classify of local anesthetics,根據(jù)中間鏈不同分類： 酯類：普魯卡因、氯普魯卡因、丁卡因 酰胺類：利多卡因、布比卡因、甲哌卡因 羅哌卡因、丙胺卡因、依替卡因 根據(jù)作用時(shí)效分類： 短效：普魯卡因、氯普魯卡因 中效：利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因 長效：丁卡因、布比卡因、羅哌卡因,二、Toxicity,（一）概念： In most cases, systemic toxicity of local anesthetics is the result of an accidental intravasa

2、l injection. 占所有不良反應(yīng)的98%! 原因:血藥濃度（含相對）太高,1. 局麻藥是鈉通道阻斷藥： （1）局麻藥與鈉通道結(jié)合：阻滯動(dòng)作電位的產(chǎn)生和傳導(dǎo) （2）局麻藥阻滯末梢神經(jīng)的鈉通道，發(fā)生局麻作用 局麻藥是無選擇性的鈉通道阻滯藥，隨血中藥物濃度的升高，對全身組織的鈉通道發(fā)生阻滯作用，即毒性反應(yīng)。,2. 鈉通道 鈉通道在神經(jīng)、心肌和骨骼肌結(jié)構(gòu)基本相同 局麻藥兩大毒性反應(yīng)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)和心臟毒性反應(yīng)。,鈉通道的結(jié)構(gòu)模擬圖,（二）毒性反應(yīng)分類 （1）Immediate toxic reaction: 給藥后數(shù)秒出現(xiàn)，癥狀急而重，常由局麻藥注入血管內(nèi)引起。 （2）Delayed

3、toxic reaction: 給藥后530min出現(xiàn)。過量的局麻藥注于血管外，血中局麻藥濃度緩慢升高。,三、Clinical Manifestation and Mechanisms,（一）Central Nervous System Toxicity,1. Clinical Manifestation：,2. Mechanisms of CNS Toxicity： （1）中樞神經(jīng)抑制系統(tǒng)： Courthey 認(rèn)為：CNS抑制能力下降是主要原因。 局麻藥的CNS毒性是由于其阻滯大腦皮層抑制通路，引起CNS興奮 CNS抑制通路的阻滯導(dǎo)致興奮通路的功能相對增強(qiáng)，引起CNS興奮甚至驚厥 當(dāng)局麻藥劑

4、量進(jìn)一步增加時(shí)，抑制與興奮平衡環(huán)路活性減弱，CNS抑制占優(yōu)勢。,（2）中樞神經(jīng)興奮系統(tǒng)： 中樞神經(jīng)興奮系統(tǒng)的相關(guān)興奮性遞質(zhì)及其他生化物質(zhì)與此毒性發(fā) 生過程密切相關(guān)。 NMDA（門冬氨酸）、Ca2+ 、NO 谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì), 谷氨酸與突觸后膜受體結(jié)合后誘發(fā)突觸后神經(jīng)元興奮。 在正常情況下，谷氨酸的釋放和攝取處于動(dòng)態(tài)平衡中，當(dāng)缺血、缺氧、癲癇時(shí)平衡被打破，谷氨酸濃度升高，NMDA 受體激活 ，大量的 Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，一方面細(xì)胞內(nèi) Ca2+超載，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷，另一方面 Ca2+與胞質(zhì)中的鈣調(diào)蛋白結(jié)合形成Ca2+.CaM(Ca2+.calmodulin)復(fù)合物，激活一

5、氧化氮合酶，產(chǎn)生大量 NO，誘發(fā)驚厥。, NMDA（門冬氨酸）-Ca2+ -NO通路：導(dǎo)致驚厥的主要機(jī)制之一。 多巴胺受體、乙酰膽堿、M型K通道參與。,（二）Cardiotoxicity 1. 對心臟的直接作用 （1）PQ間期和QRS波延長 機(jī)理：心房肌、心室肌肌蒲肯野纖維產(chǎn)生動(dòng)作電位和鈉通道的鈉電流有關(guān)，局麻 藥阻滯鈉通道使動(dòng)作電位的持續(xù)時(shí)間和有效不應(yīng)期縮短。 （2） 竇性心動(dòng)過緩、竇性停搏及房室阻滯 機(jī)理：竇房結(jié)和房室結(jié)動(dòng)作電位的產(chǎn)生和鈣通道的鈣電流有關(guān)，當(dāng)局麻藥血中濃 度顯著升高后鈣通道被阻滯。,2. 神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的心臟毒性： （1）中樞神經(jīng)作用：大腦延髓孤束核對心血管系統(tǒng)的作用 （2）

6、交感神經(jīng)抑制作用：阻滯區(qū)域血管擴(kuò)張，有效循環(huán)血容量減少，加重循環(huán)虛脫 （3）心肌缺血：如布比卡因可致冠脈痙攣，導(dǎo)致心肌灌注壓力升高，冠脈血流量減少，造成心肌細(xì)胞缺血性損害等。,四、Therapy,（一）CNS毒性治療 1. 一般處理： 立即停止注入局麻藥，保持呼吸道通暢，吸 氧，防止CO2 蓄積和PaCO2升高； 積極采取鎮(zhèn)靜等抗驚厥措施，以減輕驚厥引起 的呼吸困難、缺氧、能量過度消耗和心臟衰竭。,2.藥物 （1）苯二氮卓類：BZ 類藥物與其GABA受體結(jié)合，促使 Cl-通道開放，Cl-內(nèi)流，膜超極化，抑制沖動(dòng)擴(kuò)散，控制驚厥發(fā)作。如咪唑安定等。 （2）靜脈全麻藥： 異丙酚、羥丁酸鈉、依托咪酯等

7、。,GABAA受體是異丙酚最敏感的作用靶位，異丙酚作用于 GABAA受體，氯離子通透性增加，引起膜超極化，并亦對 NMDA受體有直接的抑制作用，可抑制谷氨酸的釋放，阻斷 NMDA-Ca-NOS通路，抑制鈣離子內(nèi)流，對驚厥有很好的預(yù) 防和治療作用，可提高腦缺氧耐受能力，起到很好的腦保護(hù) 作用，并且異丙酚的溶劑-大豆脂肪乳劑有減少布比卡因引起 的心臟毒性的作用。,3.抑制NMDA-Ca-NOS環(huán)路類藥物：地唑西平等 4. 2-腎上腺受體激動(dòng)劑 5.鉀通道激動(dòng)劑：瑞替加濱 6.其他,（二）Cardiotoxicity 治療 處理：吸純氧、人工呼吸 血壓下降：麻黃堿 心動(dòng)過緩：阿托品首選 心跳驟停：心臟按壓、除顫復(fù)蘇可用腎上腺素等。,五、prevention measures,（1）體內(nèi)酸堿平衡：組織缺氧和酸中毒降低局麻藥驚厥閾 （2）藥物間相互作用：如磺胺等可加大局麻藥毒性反應(yīng) （3）應(yīng)激、妊娠、年齡等 （4）肝腎功能 （