1、革蘭陽性球菌感染的現(xiàn)狀和治療進展中山大學附屬第一醫(yī)院呼吸內科周燕斌,1,革蘭陽性球菌的流行病學,2,流行病學 具有臨床意義的需氧革蘭陽性球菌 葡萄球菌屬 肺炎鏈球菌屬 溶血性鏈球菌 草綠色鏈球菌 腸球菌屬,3,流行病學 20世紀80年代后，G+菌感染比例上升 CNS、金葡菌和腸球菌居院內血行感染菌 1-3位 與50-70年代不同，感染菌多為MRSA和 腸球菌 PRSP、MRSA、VRE、VISA、GISA增多和VRSA 出現(xiàn) 作用靶位改變和外排泵系統(tǒng)是主要耐藥機制,4,甲氧西林耐藥金葡菌,萬古霉素耐藥腸球菌,非ICU患者 ICU患者,醫(yī)院感染病原菌的耐藥性,Source: National N

2、osocomial Infections Surveillance (NNIS) System,流行病學,5,不同時期甲氧西林耐藥葡萄球菌的檢出率,流行病學,6,金葡菌對各種抗菌藥物的耐藥率,流行病學,7,金葡菌對各種抗菌藥物的耐藥率,流行病學,8,凝固酶陰性葡萄球菌的耐藥率,流行病學,9,凝固酶陰性葡萄球菌的耐藥率,流行病學,10,(浦東川沙),MRSA,MRCNS,56.086.5,28.4,11.0514.0,63.9,75.590.6,83.6,56.086.5,82.9,耐甲氧西林葡萄球菌的檢出率(%),上海地區(qū)部分醫(yī)院細菌耐藥性監(jiān)（2004年）,11,青霉素不敏感肺炎鏈球菌的檢出率

3、,PISP,PRSP,總檢出率,兒童,成人,41.9%,8.8%,28.2 %,0.0%,70.2 %,8.8%,12,2004年葡萄球菌對抗菌藥物的耐藥率（%）,MRSA和MRCNS對各種抗菌藥物的耐藥率較MSSA和MSCNS高 MRCNS對抗菌藥物的耐藥率較MRSA低 未發(fā)現(xiàn)VISA和VRSA,耐藥率（%）,13,2004年葡萄球菌對抗菌藥物的耐藥率（%）,MRSA和MRCNS對各種抗菌藥物的耐藥率較MSSA和MSCNS高 MRCNS對抗菌藥物的耐藥率較MRSA低 未發(fā)現(xiàn)VISA和VRSA,耐藥率（%）,14,腸球菌屬對抗菌藥物的耐藥率（%）,糞腸球菌較屎腸球菌敏感 三種腸球菌對高濃度慶大

4、霉素耐藥率高 未發(fā)現(xiàn)VRE,耐藥率（%）,15,-溶血性鏈球菌對抗菌藥物的耐藥率（%）,各組溶血性鏈球菌中，頭孢丙烯、青霉素耐藥株少見 A組對克林霉素和紅霉素的耐藥率較B、C組高,耐藥率（%）,16,肺炎鏈球菌對抗菌藥物的耐藥率（%）,兒童株對紅霉素、氯霉素、克林霉素及SMZ-TMP的耐藥率均高于成人株,耐藥率（%）,17,革蘭陽性球菌的治療策略,18,肺炎鏈球菌,PSSP-首選青霉素 輕-中度感染 口服內酰胺類 重度感染 PG 1600-2400萬U 頭孢曲松、頭孢噻肟,球菌感染治療策略,19,肺炎鏈球菌,PISP和PRSP 頭孢曲松、頭孢噻肟 青霉素高耐藥的肺炎鏈球菌 萬古霉素 青霉素耐藥

5、的肺炎球菌腦膜炎 頭孢曲松萬古霉素或利福平,球菌感染治療策略,20,金黃色葡萄球菌的治療 Frankia DL. N Engl J Med 1998; 339(8):520,球菌感染治療策略,21,金黃色葡萄球菌的治療 Frankia DL. N Engl J Med 1998; 339(8):520,球菌感染治療策略,22,CoNS 的治療 （Frankia DL. N Engl J Med 1998；339(8):520）,球菌感染治療策略,23,腸球菌的治療,青霉素或氨芐西林敏感 （MIC 28g/ml） 青霉素或氨芐西林 青霉素或氨芐西林耐藥 （MIC 832g/ml） 青霉素和一種氨

6、基糖苷類 產(chǎn)-內酰胺酶的菌株： 亞胺培南和青霉素/-內酰胺酶抑制劑,球菌感染治療策略,24,腸球菌的治療,VRE引起的腦膜炎 替考拉寧克林霉素利福平氨芐青霉素 VRE引起的菌血癥 強力霉素 四環(huán)素 高劑量氨芐西林鏈霉素 高劑量氨芐西林/舒巴坦慶大霉素 新生霉素,球菌感染治療策略,25,糞或屎腸球菌的治療 （Frankia DL. N Engl J Med 1998; 339(8):520）,球菌感染治療策略,26,抗革蘭陽性球菌傳統(tǒng)抗菌藥,27,青霉素類 耐青霉素酶青霉素類 口服 氯唑西林、雙氯西林 胃腸外給藥 萘夫西林(新青I號)、苯唑西林(新青II號) 復合制劑 頭孢菌素（1-3代） 亞胺

7、培南、美羅培南,傳統(tǒng)抗菌藥,28,克林霉素 利福平類 四環(huán)素族 SMZCo 喹喏酮類 包括環(huán)丙、左氧、加替和莫西沙星 糖肽類 萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧,傳統(tǒng)抗菌藥,29,糖肽類 對 G+菌療效卓越的抗生素 阻斷轉糖基化和轉肽化，抑制細胞壁的合成 萬古霉素已有長期使用經(jīng)驗 替考拉寧也越來越廣泛使用,傳統(tǒng)抗菌藥,30,萬古霉素和替考拉寧,1956年發(fā)現(xiàn)萬古霉素，直到上世紀70年代后期由于耐藥的革蘭陽性球菌感染增加其使用才逐漸增加 世界范圍內的經(jīng)驗已經(jīng)證明萬古霉素是有效的，但是其毒性一直受到關注 替考拉寧是上世紀80年代后期發(fā)展的，目前在一些國家應用,傳統(tǒng)抗菌藥,31,萬古霉素與替考拉寧藥代

8、動力學特點,傳統(tǒng)抗菌藥,32,對表皮葡萄球菌活性萬古霉素強于替考拉寧 對溶血葡萄球菌活性萬古霉素為替考拉寧的4倍 對人葡萄球菌活性兩者相似 對化膿性鏈球菌和溶血性鏈球菌活性兩者相似 對糞鏈球菌和屎鏈球菌活性替考拉寧比萬古霉素強 對肺炎鏈球菌和溶血性鏈球菌活性替考拉寧強于萬古霉素,萬古霉素與替考拉寧藥效學特點(一),傳統(tǒng)抗菌藥,33,對難辨梭菌活性替考拉寧活性比萬古霉素強2-4倍 對其他梭菌、丙酸桿菌、消化球菌和消化鏈球菌活性二者相似 對單核細胞增多性李斯特菌敏感性替考拉寧比萬古霉素強 多數(shù)類桿菌對替考拉寧耐藥,萬古霉素與替考拉寧藥效學特點(二),傳統(tǒng)抗菌藥,34,臨床對照試驗中的不良事件,So

9、urce: Wilson, Grunberg, Neu, Int. J. Antimicrob Agents, Suppl 1:S1 (1994),傳統(tǒng)抗菌藥,35,萬古霉素常見的不良反應,中性白細胞減少癥、血小板減少癥、粒細胞缺乏癥、血栓性靜脈炎 潮紅、紅斑、蕁麻疹、瘙癢 紅人綜合癥 腎毒性 低血壓、心跳驟停,傳統(tǒng)抗菌藥,36,萬古霉素紅人綜合癥,癥狀： 突發(fā)重度血壓下降 喘息、呼吸困難 蕁麻疹、瘙癢 潮紅，主要發(fā)生軀體上半部 發(fā)生時間：可發(fā)生于輸注開始后數(shù)分鐘內，也可發(fā)生于輸注結束時,傳統(tǒng)抗菌藥,37,萬古霉素與替考拉寧腎毒性,傳統(tǒng)抗菌藥,38,萬古霉素的腎毒性,一般發(fā)生于與具腎毒性藥物合

10、用時，或患者原有腎臟疾病或是劑量過大，血藥谷濃度增高 癥狀：蛋白尿、血尿以及血尿素氮增高 中斷治療后、可恢復，故損害是可逆的 發(fā)生率與年齡有關，隨年齡增大，發(fā)生率增高 1998年Elting報導726例癌癥患者應用本品后17%（127例）產(chǎn)生腎毒性，其發(fā)生與是否與應用其它腎毒性藥物及年齡有關,傳統(tǒng)抗菌藥,39,萬古霉素腎損害與血濃度關系,有效血濃度 峰濃度20-35（40）g/ml 谷濃度5-10g/ml 萬古霉素腎損害與藥物血濃度關系 峰濃度與腎損害關系不明確 谷濃度與腎損害具有一定相關性,傳統(tǒng)抗菌藥,40,替考拉寧治療革蘭陽性球菌感染,理想的劑量 6 mg/kg/d 的劑量在嚴重感染易失敗

11、 10 mg/kg/d的劑量不良事件發(fā)生率增高 耐藥性 治療過程中金葡菌可發(fā)生耐藥 CoNS耐藥 15% 體外結果不同可能與方法學有關 推薦劑量替考拉寧耐受性優(yōu)于萬古霉素 較少發(fā)生紅人綜合征 較少腎毒性 可肌注,傳統(tǒng)抗菌藥,41,萬古霉素使用指癥 MRSA, MRSE和腸球菌感 偽膜性腸炎 用于青霉素過敏的患者 萬古霉素的安全性 輸注相關性不良反應最常見 減慢輸注速度和與抗組胺藥可減少不良反應 耳毒性和腎毒性,萬古霉素治療革蘭陽性球菌感染,傳統(tǒng)抗菌藥,42,傳統(tǒng)抗菌藥的新衍生物,43,（一）-內酰胺類抗生素 產(chǎn)生PBP2a和-內酰胺酶導致耐藥 通過側鏈修飾增強抗G+菌活性和改善藥物 動力學 7

12、位都具有雜環(huán)結構，3位結構趨于復雜， 并涉及手性中心的引入 新頭孢菌素RWJ-54428，R063-9141，R065- 5788能較好結合PBP2a,新衍生物,44,RWJ-54428 對MRSA的MIC50和MIC90分別為1.2g/ml 對PRPS，MIC90是1.2g/ml 對耐大環(huán)內酯類和耐糖肽類腸球菌有效 對多重耐藥G+菌有效 已進入期臨床研究,新衍生物,45,R063-9141，R065-5788 MRSA的抑菌劑 對-內酰胺酶穩(wěn)定 對VRE有顯著活性 R063-9141水溶性差 R065-5788水溶性好 生物利用度好，有臨床前景,新衍生物,46,厄他培南（Ertapenem）

13、 新的碳氰霉抗生素 對-內酰胺酶穩(wěn)定 抗G+菌與美羅培南相仿 半衰期長（4-4.5h），1天一次給藥 治療G+、G-，厭氧菌感染 應用于尿道、皮膚、盆腔感染和社區(qū)獲得 性肺炎,新衍生物,47,（二）喹諾酮類抗菌素 在7位引入吡哌取代基增強抗G+菌活性 同時作用DNA促旋酶和拓撲異構酶IV 具有光毒性和胃腸反應 吉米沙星對多重耐藥株活性強 Sitafloxacin為活性最強者，對MRS敏感,新衍生物,48,6-去氟喹諾酮類（NFQs） 降低FQs毒副作用和耐藥性 快速殺滅MRSA 對耐FQs致病菌有一定活性 耐環(huán)丙金萄MIC901g/ml 耐左氧菌屬MIC90 0.5-4g/ml 與其它抗生素合

14、用無拮抗作用,新衍生物,49,（三）酮內酯類 由大環(huán)內酯類衍生而來，于紅霉素C3位引入 酮基，弱酸中穩(wěn)定 14元大環(huán)內酯類衍生物 對多重耐藥G+菌有顯著活性 尤其適用呼吸道感染病原菌耐菌者,新衍生物,50,泰利霉素（Telithromycin） 抗肺炎球菌MIC90 0.06g/ml，化膿球 菌MIC90 0.06g/ml 可治療耐大環(huán)內酯類肺炎球菌感染 對鏈球菌屬優(yōu)于所有大環(huán)內酯類、 克林霉素、青霉素類 對MRS、VRE，屎腸球菌療效差 對肺炎衣原體、肺炎支原體、軍團菌有效,新衍生物,51,氟酮內酯類 在酮內酯類C-2位引入鹵素 抗耐紅霉素肺炎球菌 （ MIC900.04g/ml ） 抗er

15、mB和mefE表型耐藥 增加了對流感嗜血桿菌的作用 安全性藥物動力學性質待研究,新衍生物,52,(四) 糖肽類 Oritavancin(LY333328) 半合成糖肽類抗生素 對耐藥G+菌感染療效顯著 目前為對VanA表型腸球菌最有效 國外已上市,新衍生物,53,Dalbvancin 半合成糖肽類抗生素 抗MRSA、CNS活性優(yōu)于萬古霉素和替考拉寧 對Van表型腸球菌無效 對VanB表型腸球菌活性弱于Oritavancin 安全性好，有發(fā)展前景,新衍生物,54,(五)鏈陽性菌素類（Streptogramins) 抑制細菌蛋白質合成，有抑菌和殺菌作用 奎奴普丁/達福普?。╯ynercid)已上市

16、 兩藥30:70復方制劑具協(xié)同效應，為單藥 8-16倍 MRS、PRSP、ERSP、VRE、屎腸球菌、消化 鏈球菌敏感 糞腸球菌耐藥,新衍生物,55, 英國注冊用于無其它替代藥物可選用的皮 膚軟組織感染，醫(yī)院獲得肺炎，屎腸球菌 感染 美國注冊用于對萬古霉素耐藥，而對本藥 敏感的屎腸球菌所致重癥感染，復雜性皮 膚軟組織感染 副作用消化道反應、肌病、皮疹、血管炎,新衍生物,56,新作用靶標與新結構的抗菌藥,57,（一）脂肽類（Peptolides) 具有環(huán)脂肽結構，是鏈霉菌的天然產(chǎn)物 作用細胞質膜導致?lián)p傷和干擾肽聚糖合成 達托霉素（Daptomycin ）已上市 對MRSA、VISA、VRE、PR

17、SP有效 療效同萬古，用藥周期短 適用尿路、皮膚軟組織、肺、心內膜感染 副作用：肌無力、肌痛、CPK,新靶標與新結構抗菌藥,58,（二）噁唑烷酮類 抑制轉錄起始復合物的形成，細菌蛋白質 合成受阻 Linezolid美國2000年上市，有兩種劑型 口服劑型生物利用度100%,新靶標與新結構抗菌藥,59,（二）噁唑烷酮類 主要作用G+菌 對MRSA、VRE、PRPS有顯著活性 對腸球菌作用明顯優(yōu)于萬古霉素 對厭氧菌和結核分枝桿菌亦有效 治療ICH感染和心內膜炎尚待累積,新靶標與新結構抗菌藥,60,（三）肽去甲酰酶抑制劑（PDF抑制劑） 肽去甲酰酶是細菌蛋白質合成過程中的關健催化酶，不存在哺乳動物細胞中，因此為受關注的新抗生素作用靶位 對MRSA、VRV活性良好 具有良好生物利用度 尚在臨床前研究階段,新靶標與新結構抗菌藥,61,（四）DNA小凹溝結合劑 阻礙細菌DNA合成抑制殺死細菌 對VRE和MRSA有效 早期產(chǎn)品細胞毒作用限制了臨床使用 須篩選優(yōu)化對人T細胞毒性小的化合物,新靶標與新結構抗菌藥,62,（五）抑制蛋白質分泌藥物 蛋白質分泌與細菌生長和毒力相關 抑制蛋白質分泌發(fā)揮抑菌/殺菌作用 SceA酶抑制