1、1,固 有 免 疫,Innate immunity,主講人：徐 霖,2,3,4,概 述,概念：非特異性免疫(nonspecific immunity)，生物體在種系發(fā)育和進(jìn)化過程中，逐漸形成的一系列防衛(wèi)機(jī)制 特點(diǎn)： 產(chǎn)生于系統(tǒng)發(fā)育和抗感染的早期 非特異性方式識(shí)別和清除病原體 發(fā)生于所有個(gè)體和所有時(shí)間段，在Ag入侵前已存在,5,非特異性免疫的作用時(shí)相,瞬時(shí)固有免疫應(yīng)答階段：發(fā)生于感染后0-4小時(shí)之內(nèi)。皮膚粘膜上皮細(xì)胞、吞噬細(xì)胞、補(bǔ)體參與。 早期固有免疫應(yīng)答階段：發(fā)生于感染后4-96小時(shí)之內(nèi)。吞噬細(xì)胞、 NK細(xì)胞、 T細(xì)胞參與。 特異性免疫應(yīng)答誘導(dǎo)階段：發(fā)生于感染后96小時(shí)之后，抗原呈遞細(xì)胞、特異

2、性淋巴細(xì)胞參與。,6,7,Action phase of immune response post virus infection,8,固有免疫對(duì)抗原的識(shí)別,病原相關(guān)分子模式(PAMP)： Chalie Janeway：模式識(shí)別理論 PAMP：保守、特有、必需、共性 細(xì)菌胞壁成分：LPS, 肽聚糖, 甘露糖等 病毒產(chǎn)物和細(xì)菌胞核成分:非甲基化CpG, dsRNA等,9,體液中的模式識(shí)別分子(PRM),模式識(shí)別受體的游離形式，識(shí)別并清除 五聚體蛋白：包括急性期蛋白如CRP; PTX3，識(shí)別磷酸膽堿; 調(diào)理素; 補(bǔ)體激活 甘露糖結(jié)合凝集素(MBL)：識(shí)別病原體糖類如甘露糖、巖藻糖，補(bǔ)體激活 LPS

3、識(shí)別蛋白：抗菌/通透性增強(qiáng)蛋白中性粒，脂多糖結(jié)合蛋白(LBP)TLR4 識(shí)別糖類的預(yù)存Ab：ABO血型Ab,10,體液中的PRM,11,模式識(shí)別受體(PRR),特點(diǎn)：胚系基因編碼，組成性普遍表達(dá)，引起快速應(yīng)答，識(shí)別譜廣 甘露糖受體(MR) 清道夫受體(SR)：SR-A，SR-B等 N-甲酰甲硫氨酸受體 Toll樣受體(TLR)和其它相關(guān)胞質(zhì)模式識(shí)別受體：TLR，NLR，RLR,12,Biological function of PRR,13,TLR,結(jié)構(gòu)：LRR(亮氨酸重復(fù)序列)，富半胱氨酸結(jié)構(gòu)域，TIR結(jié)構(gòu)域(Toll/IL-1 receptor，傳遞信號(hào)) 分布：免疫細(xì)胞(APC, T)及

4、非免疫細(xì)胞(成纖維、表皮細(xì)胞) TLR啟動(dòng)的信號(hào)傳導(dǎo) MyD88非依賴性 MyD88依賴性: LPS-LBP-CD14TLR4,14,15,Role of TLR-4 in response to LPS,16,17,NOD樣受體(NLR)和RIG-1樣受體,NLR 結(jié)構(gòu)：LRR, NACHT, 效應(yīng)結(jié)構(gòu)域 激活：細(xì)菌吞噬溶酶體降解胞質(zhì)溶膠NLR識(shí)別NF-B活化炎癥反應(yīng) RLR：IFN誘導(dǎo)蛋白 表達(dá)：病毒感染細(xì)胞 識(shí)別：dsRNA等 胞質(zhì)溶膠內(nèi)病毒成分,18,固有免疫的效應(yīng)分子和細(xì)胞,抗菌蛋白和抗菌肽 防御素(defensin):型(小腸)和型(上皮) 溶菌酶(lysozyme): 細(xì)菌、真菌

5、溶菌酶 人溶菌酶：分泌液，M 動(dòng)物溶菌酶：雞蛋清 植物溶菌酶：木瓜、無花果 作用： -1,4 糖苷鍵；肽尾 其他：殺菌肽等,19,補(bǔ)體：不耐熱、級(jí)聯(lián)反應(yīng) 激活：經(jīng)典途徑、旁路途徑、MBL途徑 效應(yīng)功能 殺傷作用：攻膜復(fù)合物 調(diào)理作用：C3b, C4b 介導(dǎo)炎癥反應(yīng)：C3a, C4a, C5a 補(bǔ)體受體：CR1, CR2, CR3, CR4，調(diào)理吞噬，清除免疫復(fù)合物,20,補(bǔ)體受體及其功能,21,細(xì)胞因子：IL-1, IL-6, IL-12, TNF-, interferon, chemotaxin 胞內(nèi)殺菌物質(zhì)：M，中性粒細(xì)胞 氧依賴性殺菌途徑：呼吸爆發(fā) 活性氧中間物(ROI)：O2-, OH

6、-, H2O2 NADPH+O2 oxidase NADP+ O2- 活性氮中間物(RNI)： NO, ONOO L-精氨酸 NOS 瓜氨酸+ NO,22,吞噬細(xì)胞的胞內(nèi)殺菌機(jī)制,23,氧非依賴途徑：防御素、溶菌酶、低pH、乳鐵蛋白等 參與固有免疫應(yīng)答的細(xì)胞：中性粒細(xì)胞、 M、NK、NKT、B1、T,24,固有免疫的效應(yīng)機(jī)制,防御屏障： 基本屏障：皮膚、粘膜 生理屏障：溫度、pH 吞噬屏障：吞噬、吞飲、受體介導(dǎo) 炎癥反應(yīng) 炎癥介質(zhì)： 血漿酶：激肽、凝血、纖溶、補(bǔ)體系統(tǒng) 脂類介癥介質(zhì)：PAF、PGE、LTs,25,26,Skin barrier,27,28,炎癥反應(yīng),急性炎性應(yīng)答 局部反應(yīng)：紅、

7、腫、熱、痛、功能喪失 血管反應(yīng)：血管擴(kuò)張、通透性增加、細(xì)胞外滲，中性粒細(xì)胞，選擇素、整合素 全身急性相反應(yīng)：發(fā)熱、WBC增高，肝臟產(chǎn)生大量急性期蛋白。IL-1, IL-6, TNF-；膿毒癥，DIC，多器官功能衰竭,29,30,31,32,慢性炎癥應(yīng)答,產(chǎn)生原因：Ag的持續(xù)存在 M的積累和激活：MCP-1, IFN-, MIP-1, IL-1, LTs, TNF；肉芽腫,33,活化的巨噬細(xì)胞,慢性肉芽腫的形成,34,35,Thanks!,36,G+和G-菌細(xì)胞壁的結(jié)構(gòu),G+菌肽聚糖結(jié)構(gòu)與溶菌酶的作用位點(diǎn),38,巨噬細(xì)胞的吞噬過程,39,40,MBL的結(jié)構(gòu)與識(shí)別,41,42,補(bǔ)體經(jīng)典途徑激活過程模式圖（識(shí)別和活化）,43,補(bǔ)體激活的旁路途徑,44,補(bǔ)體激活的旁路途徑示意圖,45,補(bǔ)體激活的M