1、ACEI及ARB與高血壓及相關(guān)疾病治療,內(nèi)容提要,一、RAS系統(tǒng)全貌與激肽釋放酶激肽系統(tǒng) 二、ACEI 在高血壓及相關(guān)疾病中的應用 三ARB 在高血壓及相關(guān)疾病中的應用,傳統(tǒng)認識的RAS系統(tǒng)及阻斷途徑,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,傳統(tǒng)理論與無法解釋臨床證據(jù),即使連續(xù)使用長達數(shù)年，ACEI依然持續(xù)、平穩(wěn)降低血壓 ACEI擁有ARB無可逾越的循證醫(yī)學證據(jù)，使用時間愈長，降低心、腦、腎不良事件愈顯著,？,RAS系統(tǒng)全貌,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,Ang-(1-

2、7),血管緊張素家族的重要成員 RAS系統(tǒng)中重要的七肽生物活性組分 通過特異受體介導其作用 作用不被AT1和AT2受體拮抗劑抑制 特異性受體拮抗劑：D-AlaAng-(1-7) 特異性受體： AT（1-7）受體,Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams Vol 2,No.1 1-8.,Ang-(1-7)對組織、器官的保護作用,增加一氧化氮的釋放 增加前列腺素 PGE2 和PGI2的釋放 通過抑制ACE，升高緩激肽水平,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1

3、-8.,Freeman EJ, et al. Hypertension. 1996;28:104-108.,*與對照組（ FBS ）相比 P0.05 FBS=牛胎血清 L-158,809 = AT1 受體拮抗劑 PD123177 = AT2 受體拮抗劑,FBS Ang-(1-7） Ang-(1-7) Ang-(1-7) Ang-(1-7) Ang-(1-7) +L-158,809 +PD123177 +Sarthran +DAlaA7,*,0,20,40,60,80,100,120,3H-胸腺嘧啶的攝取 (CPM 103),*,*,Ang-(1-7) 通過激活D-Ala-Ang-(1-7)敏感

4、受體（非AT1, 非AT2）抑制VSMC 的生長,Ang-(1-7)通過AT(1-7)受體發(fā)揮保護作用,VSMC：血管平滑肌細胞 (Vascular smooth muscle cell),Ang-(1-7)的生理作用,降血壓作用 血管保護作用 血管擴張 抑制血管平滑肌細胞增殖 調(diào)節(jié)水、鈉平衡作用,Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams 11:137-146.,高血壓患者Ang-(1-7)的水平顯著降低,0,5,10,15,20,25,P0.01,高血壓患者 (N=18),血壓正常者 (N=31),Ang

5、-(1-7)排泄 （pmol/mmol肌酐）,*與相應對照組比 P0.01,Yamada K, et al. Hypertension.1998;32:496-502.,對照組 ARB組 ACEI組 ACEI+ARB組,0,50,100,150,200,SD大鼠 SHR TG+大鼠(無腎素),血漿Ang-(1-7)濃度(pmol/mL),ACEI、ARB單用與合用 對Ang-(1-7)的影響,Ang-(1-7)：拮抗Ang II的不良作用,Ang-(1-7),血管舒張 抗增殖 纖溶增強 抗氧化應激,Ang II,血管收縮 增殖 纖溶減弱 氧化應激,Pepine CJ. Vascular Bio

6、logy 2002;Vol 2,No.1 1-8.,Ang-(1-7)小結(jié),是血管緊張素家族重要成員之一 來源于Ang I, 被ACE降解失活，反過來又可抑制ACE活性 ACEI通過兩條途徑使Ang-(1-7) 升高 有降壓、血管保護、調(diào)節(jié)水鈉平衡作用 與緩激肽（BK）在血管保護方面有協(xié)同作用,激肽釋放酶激肽系統(tǒng),ACEI,抑 制,ACE,激肽原,緩激肽,激肽釋放酶,BK B2受體,血管舒張 一氧化氮 前列腺素 EDHF,無活性肽,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,緩激肽對組織、器官的保護作用,EDHF=內(nèi)皮衍生超極化因子,tPA

7、 一氧化氮 前列環(huán)素 EDHF,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,(endothelium-derived hyperpolarizing factor),緩激肽（BK） 的主要功能,體內(nèi)最強的擴血管物質(zhì)之一 舒張冠狀動脈，心臟血流量增加 ，射血功能增強 調(diào)節(jié)血管及非血管平滑肌功能 具有利尿利鈉效應，參與水鹽平衡調(diào)節(jié) 抑制ADH在集合管的水、鈉重吸收效應 ADH：抗利尿激素,Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams 92:3424-32430.

8、,阻斷緩激肽B2 受體可降低冠狀動脈的基礎(chǔ)彈性,8.24,6.87 *,0,2,4,6,8,10,血管內(nèi)腔面積（mm2),基線 Icatibant(緩激肽B2 受體阻斷劑）,區(qū)段： 近端 中段 遠端,* P0.001 P0.05,4.37,2.27 ,3.6 *,2.73,使用ACEI后，通過緩激肽機制 增加血流介導的血管擴張,P 0.01,P 0.001,P 0.001,P 0.001,0,5,10,15,20,25,30,橈動脈直徑的變化,對照組1 Icatibant 對照組2 ACEI Icatibant+ ACEI,Icatibant=緩激肽B2 受體阻斷劑,Hornig B, et

9、al. Circulation. 1997 ;95:1115-1118.,Linz W, et al. Br J Pharmacol 1992;105:771-772.,緩激肽：ACEI逆轉(zhuǎn)左室肥厚的重要因子,緩激肽B2 受體阻斷劑逆轉(zhuǎn)ACEI的抗心室肥大作用（大鼠模型）,左心室質(zhì)量（mg/100g體重）,150,200,250,300,模擬手術(shù),大動脈 結(jié)扎 （對照）,ACEI(1mg/kg),ACEI(10g/kg),ACEI ACEIIcatibant, 與對照組相比P0.05 與模擬組相比 P0.05,緩激肽：拮抗Ang II的不良作用,緩激肽,血管舒張 抗增殖 纖溶增強 抗氧化應激,

10、Ang II,血管收縮 增殖 纖溶減弱 氧化應激,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,內(nèi)容提要,一、RAS系統(tǒng)全貌與激肽釋放酶激肽系統(tǒng) 二、ACEI 在高血壓及相關(guān)疾病中的應用 三ARB 在高血壓及相關(guān)疾病中的應用,動脈粥樣硬化加速,心梗,心肌缺血,心肌減少,重構(gòu),心室擴張,心衰,死亡,冠心病,危險因素 高血壓 高脂血癥,GISSI-3 CONSENSUS-2,HOPE,SAVE AIRE TRACE,SOLVD ATLAS,ACE inhibitors,ABCD FACET CAPPP UKPDS,JNC7 唯有ACEI擁有全部6

11、個強制性適應證,醛固酮拮抗劑,強制性適應證,利尿劑,阻滯劑,ACEI,ARB,CCB,心力衰竭,心肌梗死后,冠心病高危因素,糖尿病,慢性腎病,預防中風復發(fā),Chobanian A, et al. JAMA 2003;289:2560-72,循環(huán)RAS 組織RAS 短時間作用 長期作用 15% 85%,血管收縮反應 心肌肥厚 水、鈉重吸收 血管壁增生 正性變力及心律失常腎小球內(nèi)高壓,高血壓+心衰 高血壓+高血脂 高血壓+肥厚 高血壓+腎功能不全(輕/中) 高血壓+糖能量 高血壓+心肌缺血 并能改善晝夜節(jié)律,高血壓病,ACEI與危險因素控制(一),ABCD 隨機 雙盲 安慰劑對照(正常血壓者) 平

12、行 依那普利 尼索地平 950人 隨訪5年 結(jié)果：高血壓患者依那普利與尼索地平治療血壓、血糖和血脂控制水平相似，但前者致死及非致死性心梗發(fā)生明顯低于后者。 FACET 隨機 開放 平行 Fasinopril 氨氯地平 380人 隨訪3.5年 結(jié)果： 1.兩組均有效降壓；血糖、血TCHO、HDL、糖化血 紅蛋白及空腹胰島素水平無顯著差異； Fasinopril 組急性心梗、腦卒中和心絞痛住院的聯(lián)合終點明顯低于氨氯地平組。,ACEI與危險因素控制(二),SAVE 隨機 雙盲 安慰劑對照 卡托普利 2231人 隨訪42個月(24-60個月) 結(jié)果：卡托普利組總死亡危險降低19%；心梗復發(fā)危險降低25

13、%； 由于心梗復發(fā)的死亡降低32% AIRE 隨機 雙盲 安慰劑對照 平行 雷米普利 2006人 隨訪15個月(6個月) 結(jié)果：雷米普利組總死亡危險降低27%；猝死危險降低30%；由于心衰的死亡降低18% TRACE 安慰劑對照 Trandolapril 1749人 隨訪24-50個月 結(jié)果： Trandolapril 降低心血管死亡、猝死和心衰進展的危險，相對危險度分別為0.75，0.76和 0.71。,ACEI與心室重構(gòu),心臟、血管重構(gòu),生長因子 誘導c-myc, c-fos, PDGF及TGF等mRNA基因的表達 ACEI后：心室肥厚消退 血管壁重構(gòu)(中層/內(nèi)腔) 膠原增生(成纖維細胞增

14、生)同比,ACEI與心肌缺血,HOPE 隨機 雙盲 安慰劑對照 平行 22 階層分析 雷米普利和/或維生素E 心血管疾病 9541人 隨訪平均4.5年 結(jié)果：與安慰劑相比，雷米普利降低心梗(9.9%對12.3%)、腦卒中(3.4%對4.9%)和心血管死亡(6.1%對8.1%)的危險。 EUROPE,ACEI與心肌梗塞,GISSI-3 隨機 開放 對照 階層分析 Lisinopril 硝酸酯類或Lisinopril +硝酸酯類 18895人 隨訪6周或6個月 結(jié)果： 6周， Lisinopril 顯著降低總死亡率， 降低嚴重心臟功能不良及死亡的聯(lián)合發(fā)生率； 6個月， Lisinopril 組死亡

15、及嚴重心功能不良發(fā)生率18.1%，非Lisinopril 組19.3%。(p=0.015) CONSENSUS-2 隨機 雙盲 安慰劑對照 依那普利 6090人 隨訪6個月 結(jié)果：6個月時， 雷米普利組死亡11%，而安慰劑組9.9%。,心肌梗死后,梗塞后心室重構(gòu) 心力衰竭(預防及減輕) 總死亡率(包括猝死),ACEI 與心力衰竭,SOLVD 隨機 雙盲 安慰劑對照 依那普利 LVEF35%伴或不伴心衰表現(xiàn) 2568人 隨訪3年 結(jié)果：依那普利組總死亡危險降低16% ATLAS 隨機 雙盲 平行 Lisinopril 低劑量2.5-5mg；高劑量 30-35mg 充血性心力衰竭(NYHA II-

16、IV)；LVEF30% 3164人 隨訪39-58個月 結(jié)果：高劑量組總死亡危險降低8%；死亡及住院聯(lián)合危險降低12%；心血管原因住院危險降低16%；心衰原因住院危險降低24%,動力學作用 體液內(nèi)分泌的過度激活 是心衰治療中極少數(shù)被證明既能改善癥狀又能延長生存的治療藥物之一,心力衰竭,抗動脈粥樣硬化病變 降低胰島素抵抗 粘附分子表達，LDL氧化，單核細胞移動及密度(J Cardiovascular Phar 1994) 改善內(nèi)皮功能，PAI，tpa等作用 可能降低癌癥的發(fā)生(Lancet 352:170,1998) Incident cancer 28% Fatal cancer 35%,其

17、他,內(nèi)容提要,一、RAS系統(tǒng)全貌與激肽釋放酶激肽系統(tǒng) 二、ACEI 在高血壓及相關(guān)疾病中的應用 三ARB 在高血壓及相關(guān)疾病中的應用,迄今 有關(guān)ARB與ACEI的對照試驗 ELLITE 2 OPTIMAL VALIANT 等試驗未能證實ARB在高危高血壓患者(MI史)或合并心力衰竭的臨床試驗中 降低終點事件方面優(yōu)于ACEI VALUE未證實ARB優(yōu)于CCB 目前在高血壓合并MI病史方面ARB缺乏與安慰劑的RCT資料,ARB與高血壓及相關(guān)病,在高血壓合并心力衰竭或有MI病史的患者,不耐受ACEI者 ARB可作為替代治療,病例1,男性,56歲, 主因: 陣發(fā)夜間呼吸困難2個月加重5天入院,高血壓病史20年,DM6年.入院血壓:180/110mmHg 雙肺底