1、皮膚淋巴瘤（cutaneous lymphomas）,獨(dú)特之處,T免疫表型為主：T細(xì)胞亞型占75%，B細(xì)胞亞型占25% 皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的病程表現(xiàn)多為多階段過程 皮膚內(nèi)含的細(xì)胞因子和免疫細(xì)胞是唯一能影響皮膚淋巴瘤細(xì)胞生物學(xué)行為的微環(huán)境 同一組織學(xué)類型的原發(fā)性皮膚和淋巴結(jié)性淋巴瘤，在癌基因、表面抗原表達(dá)和臨床預(yù)后上往往不同。 除少數(shù)亞型外，原發(fā)皮膚淋巴瘤大多進(jìn)展緩慢，有自發(fā)消退傾向，預(yù)后良好。 治療策略與系統(tǒng)性淋巴瘤明顯不同,WHO/EORTC 分類,Willemze R, et al. Blood. 2005;105:3768-3785.,WHO/EORTC 分類,Willemze R, et

2、 al. Blood. 2005;105:3768-3785.,表皮,真皮,表皮、真皮乳頭層、真皮下組織、附件周圍是典型T淋巴細(xì)胞浸潤區(qū)域 ，相當(dāng)于淋巴結(jié)的副皮質(zhì)區(qū)和濾泡間區(qū)。 真皮中、下層及其血管周圍是B淋巴細(xì)胞區(qū)域。,皮膚免疫系統(tǒng),皮膚免疫系統(tǒng)的細(xì)胞成分 角質(zhì)形成細(xì)胞：分泌許多細(xì)胞因子；輔助朗格漢斯細(xì)胞攝取和遞呈抗原 淋巴細(xì)胞：主要為CD4+T淋巴細(xì)胞，其次為CD8+T細(xì)胞；主要分布為真皮乳頭內(nèi)的毛細(xì)血管后小靜脈叢周圍；親表皮特性 朗格漢斯細(xì)胞：遞呈抗原，分泌許多T淋巴細(xì)胞反應(yīng)過程中所需細(xì)胞因子，并能控制T淋巴細(xì)胞遷移。,皮膚免疫系統(tǒng)的分子 細(xì)胞因子：主要由角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生，其次為朗格漢斯

3、細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等 IL-1促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞增殖 IL-6刺激表皮增殖 IL-8中性粒細(xì)胞趨化，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞親表皮,第五版 皮膚性病學(xué),MF惡性T淋巴細(xì)胞表面標(biāo)記,CD3 and T-cell receptor,CD4 (TH 2 subtype),CD45RO (Memory T Cell),CLA (Cutaneous Lymphoid Antigen),LFA-1,CD26 (-)/(+),CD25 (+)/(-),CD7 (-)/(+),CCR4,蕈樣霉菌病的分子病理機(jī)制,Girardi M et al. N Eng J Med. 2004;350:1978-1988.,

4、親表皮現(xiàn)象,血管,從血管中遷移出,表皮,Pautriers 微膿腫,真皮,歷史回顧,Patient Lucas (Monographie des Dermatoses, Alibert, 1832).,原發(fā)皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(CTCL),蕈樣霉菌病(MF) 最常見的皮膚CTCL 斑片、斑塊和/或腫瘤 典型病理組織學(xué)特點(diǎn) 惡性淋巴細(xì)胞表皮浸潤 腦回核惡性淋巴細(xì)胞 來源自成熟T輔助細(xì)胞，因此表達(dá)CD4是其標(biāo)志。 親表皮 (Pautriers 微膿腫) 早期皮損可見反應(yīng)性良性T淋巴細(xì)胞,CTCL 分期: T1, T2,大約有50%-70%的MF/SS表現(xiàn)為局限性皮膚斑片或斑塊,T1,T2,Kim, Y

5、. H. et al. Arch Dermatol 2003;139:857-866,CTCL 分期: T3 腫瘤期,從斑片或斑塊緩慢進(jìn)展所致 腫瘤期患者預(yù)后較差,CTCL 分期: T4 (續(xù)),預(yù)后不良因素 PAS染色陽性 免疫表型：CD4 陽性，CD7陰性 循環(huán)中大量 Szary 細(xì)胞,IV 期/Szary綜合癥,CTCL 分期: T4,MF/Szary 綜合癥：廣泛紅皮病 累及外周血 頑固瘙癢,Sausville EA, et al. Ann Intern Med. 1988;109:372-382.Schester GP, et al. Blood. 1987;69:1-9.,MF的病

6、理組織學(xué)表現(xiàn),真皮內(nèi)小淋巴細(xì)胞浸潤，在表皮內(nèi)可見Pautriers微膿腫,MF 組織病理,免疫表型 典型免疫表型: CD4+, CD8-, CD26-, CD45RO+ 經(jīng)常丟失全T細(xì)胞表面標(biāo)志CD5和/或CD7 早期病變 反應(yīng)性CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤 皮膚樹突細(xì)胞 T細(xì)胞受體克隆重排有助診斷,腫瘤期,Pautrier微膿腫,CD3-,CD7-,腫瘤期喪失親表皮性；泛T細(xì)胞標(biāo)志缺失,MF: 推薦檢查,常規(guī)檢查包括: 詳細(xì)的病史和仔細(xì)的體格檢查，尤其應(yīng)注意皮膚、淋巴結(jié)、肝和脾情況 全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、手工白細(xì)胞分類 外周血涂片計(jì)數(shù)Szary 細(xì)胞數(shù)量 生化檢查 乳酸脫氫酶(LDH) 如有腫大淋巴結(jié)，應(yīng)

7、進(jìn)行活檢,MF:其他檢查,外周血流式細(xì)胞術(shù)檢測CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD20、CD26、CD45RO，PCR檢測TCR重排。 可溶性白細(xì)胞介素2受體 影像學(xué)檢查 (CT scans) AB的患者前后及側(cè)位胸部X線檢查，可行全身淋巴結(jié)超聲檢查。 A的患者應(yīng)進(jìn)行胸腹盆腔的CT檢查，有條件可做正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET-CT）檢查,鑒別診斷,CD30+ 皮膚T細(xì)胞淋巴瘤 CD30- 皮膚T細(xì)胞淋巴瘤 外周T細(xì)胞淋巴瘤，非特指型 淋巴瘤樣丘疹病 皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤,早期MF的診斷積分系統(tǒng),Szary 綜合癥,彌漫性的紅斑，廣泛的淋巴結(jié)腫大和在外周血中出現(xiàn)大量的Sz

8、ary腫瘤細(xì)胞稱為SS的三聯(lián)征。 其他表現(xiàn)：嚴(yán)重瘙癢、瞼外翻、脫發(fā)、手-腳掌皮膚過度角化。 ISCL建議SS的診斷至少應(yīng)該符合下列一條：Szary細(xì)胞計(jì)數(shù)絕對值1109L；流式細(xì)胞術(shù)檢測CD3或CD4淋巴細(xì)胞比例增高，并且CD4CD810；T細(xì)胞表面標(biāo)志（CD2、CD3、CD4、CD5）表達(dá)異常，CD7表達(dá)缺失或者CD4CD7淋巴細(xì)胞比例40%有助于診斷；Southern雜交或PCR發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞克隆增殖；存在染色體異常的T細(xì)胞克隆。. 預(yù)后比較差:中位生存期 20-36 個(gè)月,MF的TNM(B)分期,T (皮膚) T1：局限性丘疹或斑塊占皮膚面積10%以下 T1a:只有斑片 T1b:斑塊斑片 T

9、2：廣泛性丘疹或斑塊占皮膚面積10%以上 T2a: 只有斑片 T2b: 斑塊斑片 T3：出現(xiàn)一個(gè)或一個(gè)以上的皮膚腫瘤（直徑1cm） T4：紅皮?。?0%體表面積）,Blood 2007;110(6):1713-22,N (淋巴結(jié)) N0：臨床無淋巴結(jié)受侵；無需活檢 N1：臨床有異常淋巴結(jié)腫大，病理為Dutch 1級或NCI LN0-2 N1a:克隆陰性 N1b:克隆陽性 N3：臨床有異常淋巴結(jié)腫大，病理為Dutch 34級或NCI LN4;克隆陽性或陰性 Nx：臨床有異常淋巴結(jié)腫大,未經(jīng)病理證實(shí),Blood 2007;110(6):1713-22,M (內(nèi)臟器官) 無內(nèi)臟器官受侵 有內(nèi)臟器官受

10、侵（須指名受累器官，并經(jīng)病理證實(shí)）,B (外周血) B0：外周血中5%的淋巴細(xì)胞為不典型淋巴細(xì)胞 B0a:克隆陰性 B0b:克隆陽性 B1：外周血中5%的淋巴細(xì)胞為不典型淋巴細(xì)胞 B1a:克隆陰性 B1b:克隆陽性 B2：外周血高腫瘤負(fù)荷，至少具備下列條件之一： Szary細(xì)胞計(jì)數(shù)1109L CD4+或CD3+細(xì)胞比例增高，并且CD4CD810 CD4+T細(xì)胞增加，免疫表型異常，CD4+CD7-40%或者CD4+CD26-30%,Blood 2007;110(6):1713-22,淋巴結(jié)受侵犯程度,Blood 2007;110(6):1713-22,MF臨床分期,CTCL: 生存期與臨床分期,

11、CTCL生存期因臨床分期而不同 各臨床分期之間生存期很少重疊 IA: 生存期與正常人群相似 IB: 5年生存率 85% 進(jìn)展期患者預(yù)后較差，生存期較短 IV 期CTCL:中位生存期 2.5 年,Kim, Y. H. et al. Arch Dermatol 2003;139:857-866,CTCL: 預(yù)后,低危組: TNM分期IA, IB, IIA. 生存期: 12 年 中危組: TNM 分期 IIB, III, IVA 伴 LN3 級淋巴結(jié)病變 生存期: 2-3 年 高危組: TNM 分期IVB, IVA 伴LN4級淋巴結(jié)病變: 2 years,Foss FM, Sausville EA.

12、 Hematol Oncol Clin North Am. 1995;9:1011-1019.,主要特點(diǎn)是惡性淋巴細(xì)胞浸潤深部毛囊和毛囊周圍組織，而不浸潤表皮。 好發(fā)于頭頸部皮膚 5年生存率大約70%80%，與經(jīng)典MF腫瘤期患者相似。,MF變異型：嗜毛囊樣MF,MF變異型：Paget樣網(wǎng)織細(xì)胞增生癥,好發(fā)于肢端 局限的緩慢增殖的斑片或斑塊 放療或手術(shù)切除均可獲得良好效果，很少發(fā)生腫瘤相關(guān)死亡,MF變異型：肉芽腫性皮膚松弛癥,非常罕見 腋窩、頸部、乳房和腹股溝皮膚松弛，形成下垂皺折 病理特征為克隆性T細(xì)胞肉芽腫性皮膚浸潤，并破壞彈性蛋白纖維 大多數(shù)表現(xiàn)為惰性的臨床病程,CTCL: 總體治療策略,

13、CTCL:局部治療,局部皮質(zhì)激素 局部氮芥 (NM) Mechlorethamine 局部貝沙羅汀軟膏 局部卡莫司汀,光療法 UVB PUVA 放療 局部放射治療 全身皮膚電子束照射（TSEBT）,CTCL: 系統(tǒng)治療,維甲酸及其衍生物 貝沙羅汀膠囊 異維甲酸膠囊 阿昔曲汀 氨甲喋呤 糖皮質(zhì)激素/瘤可寧 干擾素,體外光波療法 聯(lián)合化療 Denileukin diftitox 其他生物調(diào)節(jié)劑,CTCL 治療選擇,IA期,IB, IIA期,IIB期,III期,IVA, B期,Denileukin Diftitox,電子束照射治療,光分離置換法 IFN Bex,光分離置換法,UVB,局部皮質(zhì)激素,貝

14、沙羅汀軟膏,PUVA ( IFN or Retinoid),局部氮芥,貝沙羅汀膠囊,化療或 AlloSCT,化療 或AlloSCT,Wintrobes textbook of Clinical Hematology,CTCL: 局部治療,局部氮芥治療,作用機(jī)制： 烷化劑, 誘導(dǎo)遲發(fā)超敏反應(yīng)可能是作用機(jī)制之一 水劑或者藥膏,每日一次 取得CR后應(yīng)用 2-3 個(gè)月 (應(yīng)用更長時(shí)間不能降低復(fù)發(fā)率) 對斑片和斑塊期都有效 T1 (n = 107) OR 93%; CR 65%; 5-year relapse free rate, 52% T2 (n = 88) OR 72%; CR 34%; 5-ye

15、ar relapse free rate, 19%,Kim YH. Dermatol Ther. 2003;16:288-298.Kim YH, et al. Arch Dermatol. 2003;139:165-173.,局部氮芥治療,副作用 刺激性皮炎 25% (油膏) 過敏性皮癢 66% (水劑), 10% (油膏) 局部涂抹吸收微量，因此不會發(fā)生骨髓抑制。 可能輕度增加非黑色素瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（仍然有爭議）,Kim YH. Dermatol Ther. 2003;16:288-298.Kim YH, et al. Arch Dermatol. 2003;139:165-173.,局部貝沙

16、羅汀治療,作用機(jī)制：選擇性地與RXR受體家族（維甲酸X-受體）結(jié)合 用法: 1% gel, 患處涂抹, 超出患處1-2 cm 第一周隔日一次，第二周每日一次，耐受劑量為一日四次 副作用 刺激性 “維甲酸” 皮炎, 70% 降低使用頻率，中效類固醇,Zhang C, Duvic M. Dermatol Ther. 2003;16:322-330.Kempf W, et al. Hematol Oncol Clin N Am. 2003;17:1405-1419.,RARE,RAR,RXR,trans-RA,調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄,局部貝沙羅汀治療,對斑片和斑塊都有效: I-II期臨床試驗(yàn) (n = 67)

17、: OR 63%, CR 21% 初治患者, OR 75% 接受過治療患者, OR 67% 中位反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間, 5 mos 中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間, 25 mos III期臨床試驗(yàn) (n = 50), 難治 IA, IB, IIA 患者: OR 44%, CR 8%,Breneman et al. Arch Dermatol. 2002;138:325-332.Heald et al. J Invest Dermatol. 2000;114:840 Abstract 545.,光療法,機(jī)制: 誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡, 可能會導(dǎo)致 Langerhans細(xì)胞凋亡 窄波UVB 補(bǔ)骨脂素（Psoralens） +

18、UVA = PUVA,Baron ED, Stevens SR. Dermatol Ther. 2003;16:303-310.,UVA,UVB,290 nm,320 nm,400 nm,窄波 UVB 311 nm,PUVA 治療MF,有效率 IA: 54/60 (90% CR), 31% 復(fù)發(fā) IB: 88/116 (76% CR), 56% 復(fù)發(fā) IIA: 7/9 (78% CR), 71% 復(fù)發(fā) III: 11/18 (61% CR), 100% 復(fù)發(fā),毒副作用 皮膚紅斑 口服8MOP可以引起惡心、嘔吐和肝功能異常 遠(yuǎn)期并發(fā)癥包括黑色素瘤和其他皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)增加。,Baron ED, Ste

19、vens SR. Dermatol Ther. 2003;16:303-310. Herrmann JJ, et al. J Am Acad Dermatol. 1995;33:234-242.,電子束照射治療(EBRT),全皮膚 EBRT 適用于廣泛的斑塊皮損或腫瘤期 適用于紅皮病 每次1.5-2.0 Gy， 9-10 周完成 總劑量: 30-36 Gy 局部 EBRT Tumors: 9-12 MeV with 2 cm margins 總劑量: 20-30 Gy 原理：淋巴細(xì)胞對放療非常敏感，穿透力10-15mm，可避免損傷皮下組織,Hoppe RT. Dermatol Ther. 20

20、03;16:347-354.Jones GW, et al. Hematol Oncol Clin N Am. 2003;17:1421-1434.,全皮膚EBRT療效,Hoppe RT. Dermatol Ther. 2003;16:347-354.Jones GW, et al. Hematol Oncol Clin N Am. 1995;9:1057-1076.Jones GW, et al. Hematol Oncol Clin N Am. 2003;17:1421-1434.,全皮膚 EBRT,毒副作用：幾乎所有患者均發(fā)生皮膚相關(guān)副作用 急性：皮膚紅斑、水腫 慢性：皮膚干燥, 脫屑

21、脫發(fā)，指甲脫落 暫時(shí)性汗腺功能障礙 鱗狀細(xì)胞和基底細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)增加 與其他治療聯(lián)合是風(fēng)險(xiǎn)增加,Hoppe RT. Dermatol Ther. 2003;16:347-354Jones GW, et al. Hematol Oncol Clin N Am. 2003;17:1421-1434.,CTCL: 系統(tǒng)治療,維A酸及其衍生物治療MF/SS,與RXR受體家族（維A酸X-受體）結(jié)合。這些受體一旦被激活可調(diào)控基因的表達(dá)，控制細(xì)胞分化和增生，在TNF信號傳導(dǎo)途徑中，能上調(diào)腫瘤細(xì)胞半胱天冬酶的表達(dá)，從而誘導(dǎo)CTCL的腫瘤細(xì)胞凋亡,FDA批準(zhǔn)口服貝沙羅汀用于治療至少對一種常規(guī)方法難治的MF,Zhan

22、g C, Duvic M. Dermatol Ther. 2003;16:322-330.Kempf W, et al. Hematol Oncol Clin N Am. 2003;17:1405-1419.,第一個(gè)合成的高選擇性地與RXR受體家族結(jié)合的藥物,藍(lán)金組合,口干 脫發(fā) 致畸 骨骼發(fā)育異常 血脂升高和轉(zhuǎn)氨酶升高,口服貝沙羅汀治療CTCL,* 復(fù)發(fā)率: 28% 反應(yīng)持續(xù)時(shí)間: 43 周,Kempf W, et al. Hematol Oncol Clin N Am. 2003;17:1405-1419.,診斷時(shí),12周,28周,口服貝沙羅汀治療CTCL,副作用: 高脂血癥 ( 80%)

23、: 通常需要降脂藥物干預(yù)治療 如果甘油三酯水平超過350mg/dL應(yīng)該及時(shí)予阿伐他汀或非諾貝特等降脂藥治療 避免使用吉非洛齊，因?yàn)樗梢栽黾迂惿沉_汀血藥濃度，反而加重高脂血癥 應(yīng)用貝沙羅汀前一周開始低脂飲食 對于有糖尿病等代謝性疾病的患者可以小劑量開始緩慢加量 白細(xì)胞降低（11%左右） 中樞性甲狀腺功能減退（30%-70%）,Zhang C, Duvic M. Dermatol Ther. 2003;16:322-330.Kempf W, et al. Hematol Oncol Clin N Am. 2003;17:1405-1419.,口服貝沙羅汀治療CTCL,體外光分離療法,全 血,紅細(xì)胞,白細(xì)胞,WBC,8-甲氧補(bǔ)骨脂素,紫外光 A,光激活,回輸給患者,回輸給患者,治療方案: 每次3小時(shí)，連續(xù)2天；每四周一次 病程短（2年）、外周血異形淋巴細(xì)胞數(shù)不多，且CD8+ T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞計(jì)數(shù)正常的Szary綜合征患者最適宜接受ECP治療。 可能的機(jī)制： 誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡 導(dǎo)了單核細(xì)胞到樹突狀細(xì)胞的分化 DC細(xì)胞吞噬凋亡的淋巴細(xì)胞，并向細(xì)胞毒T細(xì)胞遞呈腫