1、2020/9/5,CDE SFDA,1,急性毒性試驗相關(guān)要求進展,王慶利 國家藥品審評中心 2009年8月,2020/9/5,CDE SFDA,2,內(nèi)容提要,前言 對急性毒性試驗的認識演變 我國的認識與要求 結(jié)語,2020/9/5,CDE SFDA,3,前言,所有擬用于人體的藥物通常需要進行急性毒性試驗 處于毒理研究的早期階段，所獲得的信息具有重要意義 2005 SFDA 化學(xué)藥物急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 國際上提出新挑戰(zhàn) 資料共享，3R原則 新M3,對急性毒性試驗的認識演變,經(jīng)典急性毒性試驗的局限性 LD50值的不確定性 國際上對急性毒性試驗的挑戰(zhàn) ICH M3,2020/9/5,CDE S

2、FDA,4,2020/9/5,CDE SFDA,5,認識演變,經(jīng)典急性毒性試驗的局限性 OECD 1987 多個劑量組、適當?shù)膭┝块g距，產(chǎn)生一系列毒性和死亡率，得到劑量-效應(yīng)關(guān)系和精確的LD50。 曾經(jīng)是各國藥品注冊法規(guī)的重要組成部分，在新藥的開發(fā)注冊中發(fā)揮了重要作用。,2020/9/5,CDE SFDA,6,認識演變,經(jīng)典急性毒性試驗的局限性 提供的信息不足以支持長毒試驗的劑量選擇 從生物學(xué)的角度看，LD50沒有恒定的數(shù)值 通常所用的劑量與臨床人用劑量差別很大 人和動物對藥物的敏感性差別很大 不必要的動物和資源的浪費,2020/9/5,CDE SFDA,7,認識演變,經(jīng)典急性毒性試驗的局限性

3、 1991年 第一次ICH會議共識 取消LD50測定常規(guī)要求 以劑量遞增試驗監(jiān)測不同劑量下的毒性反應(yīng) 可以用兩種嚙齒類動物或一種嚙齒類動物加一種非嚙齒類動物的嚴格設(shè)計的、單次給藥的、逐漸增加劑量的耐受性研究，取代嚙齒類動物或非嚙齒類動物L(fēng)D50測定的要求,2020/9/5,CDE SFDA,8,認識演變,LD50值的不確定性 試驗數(shù)學(xué)處理后計算產(chǎn)生的一個數(shù)值 不同試驗對于同一藥物所得出的結(jié)果差別較大，可達2.44 8.38倍 從依達拉奉和阿德福韋酯的研究結(jié)果可以得出類似結(jié)論,2020/9/5,CDE SFDA,9,認識演變,昆明種小鼠中依達拉奉與阿德福韋酯不同給藥途徑的LD50值 數(shù)據(jù)來源于2

4、000 2002年申報資料，有些僅進行了其中1種或2種給藥途徑的SDT。從當時國內(nèi)GLP與研發(fā)狀況分析，上述試驗基本是在非GLP條件下完成的，其中一些試驗可能是在同一試驗單位進行。n為試驗次數(shù)。,2020/9/5,CDE SFDA,10,認識演變,2020/9/5,CDE SFDA,11,認識演變,LD50值的不確定性 導(dǎo)致這種不確定的原因可能包括但不僅限于 生物學(xué)不確定性的存在 動物品質(zhì)差異 試驗條件差異 受試物制備的差異，如濃度、溶劑等 給藥體積和給藥速度差異，特別是注射途徑時，給藥速度是影響毒性表現(xiàn)重要因素,2020/9/5,CDE SFDA,12,認識演變,LD50值的不確定性 意義

5、如果以LD50值為參考進行后續(xù)非臨床或臨床劑量設(shè)計的精確計算，可能存在風(fēng)險 上述結(jié)果提示在同一動物種屬中多次試驗獲得相同LD50值的幾率很小 試圖通過測定LD50來確定不同來源、不同批次、不同生產(chǎn)工藝、不同雜質(zhì)含量的同一化合物的毒性，科學(xué)性值得商榷。,2020/9/5,CDE SFDA,13,認識演變,國際上對急性毒性試驗的挑戰(zhàn) 當前唯一的以致死性或危及生命毒性為終點的試驗 歷史上，主要目的是發(fā)現(xiàn)單次給藥引起重大不良反應(yīng)或危及生命毒性的劑量 藥物開發(fā)時間安排發(fā)生改變，分階段序貫進行 急性毒性試驗結(jié)果的參考價值越來越小,2020/9/5,CDE SFDA,14,認識演變,國際上對急性毒性試驗的挑

6、戰(zhàn) 歐洲18個制藥企業(yè)和研究機構(gòu)，74個化合物數(shù)據(jù)共享，分析結(jié)果顯示： 不能決定一個化合物的命運， 2 4周重復(fù)給藥毒性試驗中出現(xiàn)劑量限制性毒性才是化合物在首次人體試驗前終止開發(fā)的最常見決定因素 在小鼠和大鼠中相當劑量下出現(xiàn)的毒性反應(yīng)相似，從第二種嚙齒類動物不能獲得更多信息,2020/9/5,CDE SFDA,15,認識演變,國際上對急性毒性試驗的挑戰(zhàn) 歐洲18個制藥企業(yè)和研究機構(gòu)，74個化合物數(shù)據(jù)共享，分析結(jié)果顯示： 以往認為結(jié)果可以為首次人體試驗的劑量設(shè)計、毒性靶器官確定和人體毒性監(jiān)測指標提供參考，如細胞毒類抗腫瘤藥物。分析顯示并不能達到上述目的，而是2 4周的重復(fù)給藥毒性試驗更為實用。

7、對于兩種給藥途徑的要求方面提出異議。靜脈注射給藥經(jīng)常會導(dǎo)致快速出現(xiàn)嚴重毒性。,2020/9/5,CDE SFDA,16,認識演變,國際上對急性毒性試驗的挑戰(zhàn) 歐洲18個制藥企業(yè)和研究機構(gòu)，74個化合物數(shù)據(jù)共享，分析建議： 不需要在首次人體試驗前完成 短期或劑量遞增試驗數(shù)據(jù)可以替代，甚至包括非GLP條件下的試驗 僅以臨床擬用途徑進行試驗 對于可能發(fā)生用藥過量的情況，可能會需要高劑量下的毒性試驗，但大多數(shù)情況下不需要單獨進行急性毒性試驗 不再以致死性作為終點指標 應(yīng)采用一種嚙齒類動物和一種非嚙齒類動物，而不是兩種嚙齒類動物,2020/9/5,CDE SFDA,17,認識演變,ICH M3 1997

8、、2000、2008 前兩版表述較為簡單 2008版，參考了上述歐洲工作組的一些分析結(jié)果和建議，內(nèi)容明顯豐富,2020/9/5,CDE SFDA,18,認識演變,ICH M3 試驗要求： 可不單獨進行 劑量遞增試驗、確定MTD的劑量探索試驗，暴露量充分高的試驗 單獨進行，有重復(fù)給藥毒性試驗時，僅臨床擬用途徑 時間安排 應(yīng)在III期臨床試驗前完成，預(yù)測用藥過量可能的后果 用藥過量高風(fēng)險適應(yīng)癥，需要提前進行，如抑郁癥、疼痛和癡呆等 強調(diào) 在某些情況下還是有意義的，可能是支持單次給藥臨床試驗的主要非臨床安全性試驗，此時應(yīng)在臨床前完成,2020/9/5,CDE SFDA,19,認識演變,ICH M3

9、首次提出了一般毒理試驗的劑量限度 如果有充分的安全范圍（暴露量），且臨床用藥日劑量不超過1g，則嚙齒類動物和非嚙齒類動物的劑量限度分別為 2000和1000 mg/kg/天 對于所有動物種屬，按暴露量計，一般毒理試驗的最高劑量達到臨床劑量的50倍即可 這種劑量限制使得不同的安全性試驗的設(shè)計具有一致性，而且增加劑量對于了解臨床安全性可能不會更有意義。,2020/9/5,CDE SFDA,20,我國的認識與要求,2005年SFDA發(fā)布新修訂的化學(xué)藥物急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 充分參考了ICH會議科學(xué)討論紀要、OECD、日本及美國指導(dǎo)原則 結(jié)合了我國新藥研發(fā)的實際情況 考慮了科學(xué)性、可行性和前瞻性。

10、,2020/9/5,CDE SFDA,21,我國的認識與要求,終點指標 淡化了LD50的測定，而以動物在死亡前出現(xiàn)的毒性觀察為重點，與M3(R2)草案的要求一致。 動物選擇 歐洲偏重兩種嚙齒類動物，日本與美國則強調(diào)一種嚙齒類動物和一種非嚙齒類動物。 不同種屬反應(yīng)不同，大鼠和小鼠毒性反應(yīng)基本相似，但在犬與嚙齒類動物間卻差別很大，歐洲工作組的分析又一次驗證了該結(jié)論。 從充分暴露藥物毒性的角度考慮，我國指導(dǎo)原則要求一般應(yīng)采用一種嚙齒類動物和一種非嚙齒類動物進行試驗，以獲得較充分的安全性信息。,2020/9/5,CDE SFDA,22,我國的認識與要求,給藥途徑 由于我國的研發(fā)策略與國際上有差異 在當前的一段時間中，還不能按M3(R2)草案的要求僅采用臨床擬用途徑 時間安排 仍然要求在首次人體試驗前完成。 可以采用替代試驗，不單獨進行，條件是滿足評價需要 但是在當前的形式下，這些替代試驗的時間和資金投入較高，且在我國不能進行早期人體藥代動力學(xué)試驗，毒代動力學(xué)研究配套不足，暴露量比較難以進行，因此這些替代試驗的可行性較小。,2020/9/5,CDE SFDA,23,結(jié)語,基于當前的科學(xué)實踐、研發(fā)策略改變和動物保護，國際上對急毒的意義和作用提出了挑戰(zhàn)，在其研發(fā)策