1、.,第一章 藥物的化學結構與藥效關系,本章主要內容： 藥物的基本結構與藥效的關系 藥物的理化性質與藥效的關系 藥物的結構因素與藥效的關系 結構改造與藥效的關系,.,藥物的構效關系,藥物的化學結構與生物活性（包括藥理和毒理作用）之間的關系，簡稱構效關系（structure-activity relationships SAR）研究藥物的構效關系是藥物化學的中心內容之一。,.,藥物分類,根據(jù)藥物化學結構對生物活性的影響程度作或作用方式不同分為： 結構特異性藥物 結構非特異性藥物,.,結構非特異性藥物,藥效與化學結構類型的關系較少 主要受藥物的理化性質影響 全身麻醉藥 從其化學結構上看，有氣體、低分

2、子量的鹵烴、醇、醚、烯烴等 其作用主要受藥物的脂水（氣）分配系數(shù)的影響 鎮(zhèn)靜催眠藥,.,結構特異性藥物,與藥物結構、理化性質密切相關 其作用與體內特定的受體相互作用有關 同一藥理作用類型的藥物與某一特定的受體相結合，在結構上往往具有某種相似性 同類藥物中化學結構相同的部分稱為該類藥物的基本結構（藥效結構）,.,藥物和受體的相互作用,.,藥物效應動力學,藥物的基本作用,1,藥物的作用靶點,2,藥物的作用機制,3,藥物與受體,4,2,4,.,藥物效應動力學,藥物的作用靶點,2,藥物的作用機制,3,藥物與受體,4,2,4,作用性質：興奮和抑制 作用方式：局部和全身 作用雙重性：防治和不良反應（副反應

3、和毒性反應、停藥反應等）,.,藥物效應動力學,藥物的作用靶點,2,藥物的作用機制,3,藥物與受體,4,2,4,以受體為靶點 以酶為靶點 以離子通道為靶點 以核酸為靶點,.,藥物效應動力學-受體,.,常見與受體有關的藥物,.,.,.,酶的活性中心,.,常見與酶有關的藥物,.,.,.,離子通道( ion channel ) 絕大多數(shù)通道蛋白形成的與離子轉運有關的有選擇性開關的多次跨膜通道 特點 一具有離子選擇性，離子通道對被轉運離子的大小與電荷都有高度選擇性，而且轉運速率高，其速率是已知任何一種載體蛋白的最快速率的1000倍以上 二離子通道是門控離子通道的活性由通道開或關兩種構象所調節(jié)，并通過通道

4、開關應答于適當?shù)牡男盘柖鄶?shù)情況下離子通道呈關閉狀態(tài)，只有在膜電位變化，化學信號或壓力刺激后，才開啟形成跨膜的離子通道,.,離子通道的類型,.,藥物效應動力學,藥物的作用靶點,2,藥物的作用機制,3,藥物與受體,4,2,4,非特異性作用機制 （與分子整體表現(xiàn)的理化性質有關 特異性作用機制 （與分子的某部分結構有關）,.,藥物效應動力學,藥物的作用靶點,2,藥物的作用機制,3,藥物與受體,4,2,4,受體有：特異性、靈敏性、飽和性、可逆性、可調節(jié)性 與受體結合的藥物按效應可激動藥和拮抗藥,.,藥物的體內過程,2,2,從細胞膜外轉到膜內的過程 被動轉運：由高濃度向低濃度方向轉運（簡單擴散和易化擴散）

5、 主動轉運：由低濃度向高濃度轉運，需要消耗生物能 膜動轉運（胞飲和吞噬）,藥物代謝動力學,.,藥物的體內過程,2,2,吸收用藥部位進入血液循環(huán) 分布：通過血液循環(huán)分布到作用部位 生物轉化（肝） 排泄（腎）,藥物代謝動力學,.,單純擴散,脂溶性小分子通過單純擴散進入細胞（自由擴散）,.,經載體的易化擴散,轉運的物質：葡萄糖（GL），氨基酸（AA)等小分子親水物質,.,經通道的易化擴散,轉運的物質：帶電離子,.,藥物的基本結構對藥效的影響,.,在構效關系研究中，具有相同藥理作用 的藥物，將其化學結構中相同或相似的部分，稱為基本結構或 藥效結構。 許多類藥物都可以找出其基本結構，如,.,具有相同藥理

6、作用的藥物，將其化學結構中相同的部分，稱為基本結構或藥效結構,磺胺類藥物,青霉素類藥物,.,eg：局麻藥、喹諾酮類藥物,.,基本結構可變部分的多少和可變性的大小各不相同，有其結構的專屬性。各類藥物基本結構的確定有助于結構改造和新藥設計。,.,.,第二節(jié) 藥物的理化性質與藥效的關系,對藥物的藥理活性影響較大的性質有： 藥物的溶解度、分配系數(shù)、解離度、表面活性,.,一、溶解度、分配系數(shù)對藥效的影響,水是生物系統(tǒng)的基本溶劑，體液、血液和細胞漿液的實質都是水溶液 藥物要轉運或擴散至血液或體液，需要溶解在水中,即要求一定的水溶性（親水性） 藥物要通過生物膜需要一定的脂溶性（親脂性）,.,藥物口服吸收過程

7、: 過大或過小的水溶性和脂溶性都可構成吸收過程的限速步驟，不利于藥物的吸收,.,脂水分配系數(shù),脂溶性和水溶性的相對大小 化合物在互不相溶的非水相和水相中分配平衡后 PCo/Cw P值通常較大，常用其對數(shù)lgP 藥物的化學結構決定其水溶性和脂溶性,.,作用于中樞神經系統(tǒng)的藥物，需要通過血腦屏障，因此需要較大的脂水分配系數(shù)。,.,脂水分配系數(shù)有一定的限度，即化合物要有一定的水溶性，才能顯示最好效用。 lgP值0.52為好。,.,如：局麻藥 作用于局部，不需要透過血腦屏障進入腦組織，脂溶性要求與全麻藥不同，在穿透局部的神經組織細胞膜時，須有一定的脂溶性才能穿透脂質生物膜，使藥物在局部濃度高； 為保持

8、合適的脂水分配系數(shù)，產生較好的局麻作用，也要有較好的親脂性部分。,.,藥物分子中引入-COOH、-NH2、-OH等極性基團時增強水溶性 如在藥物分子中引入-OH，可使脂水分配系數(shù)下降，-O-代替-CH2-成醚鍵，脂水分配系數(shù)下降。 反之，在藥物中引入烴基、鹵素原子往往使脂溶性增高。,藥物的化學結構決定其水溶性和脂溶性,.,分子結構的改變將對脂水分配系數(shù)發(fā)生顯著影響。 主要取決于化學結構 疏水性：芳香基、脂肪基、鹵素 親水性：氨基、羧基、羥基 如增加鹵素，lgP增加4 20倍； 增加CH2 ， lgP增加2 4倍； 引入OH， lgP下降5 150倍。,.,引入下列基團至脂烴化合物（R），其lg

9、P的遞降順序大致為： C6H5 CH3 Cl R -COOCH3 -N(CH3)2 OCH3 COCH3 NO2 OH NH2 COOH CONH2 引入下列基團至芳烴化合物（Ar），其lgP的遞降順序大致為： C6H5 C4H9 I Cl Ar OCH3 NO2 COOH COCH3 CHO OH NHCOCH3 NH2 CONH2 SO2NH2,.,2、解離度對藥效的影響,有機藥物多數(shù)為弱酸或弱堿，在體液中只能部分離解 藥物的離子型和分子型在體液中同時存在 通常藥物以分子型通過生物膜，進入細胞后，在膜內的水介質中解離成離子型，以離子型起作用。 故藥物應有適宜的解離度,.,酸性藥物隨介質PH

10、增大，解離度增大，體內吸收率較低； 堿性藥物隨介質PH增大，解離度減小，體內吸收率較高。,.,弱酸性藥物在胃中吸收,在酸性的胃液中幾乎不解離，呈分子型，易在胃中吸收 苯巴比妥（pKa 7.4 )、阿司匹林（pKa 3.5 ) 弱堿性的咖啡因和茶堿，在酸性介質中解離也很少，在胃內易吸收,.,弱堿性藥物在腸道中吸收,在胃液中幾乎全部呈離子型，很難吸收 在pH值較高的腸內呈分子型才被吸收 奎寧 pKa （HB+) 4.2 麻黃堿 pKa （HB+) 9.6,.,離子化藥物的吸收,完全離子化的季銨鹽類和磺酸類，脂溶性差 消化道吸收差 不容易通過血腦屏障達到腦部 如氫溴酸東莨菪堿，溴甲阿托品,.,思考？

11、,阿司匹林和西咪替丁分別口服，主要在胃腸道的哪各部位吸收？,西咪替丁 （甲氰咪胍）,.,第三節(jié) 藥物的結構因素與藥效的關系,.,官能團對藥效的影響,藥物的藥理作用主要依賴于其化學結構的整體性，但某些特定官能團的變化可使整個分子結構發(fā)生變化，從而改變理化性質，進一步影響藥物與受體的結合以及藥物在體內的轉運、代謝，最終使藥物的生物活性改變。,.,如睪酮、雌二醇的C17位羥基在體內易被代謝氧化，口服無效，,睪酮,雌二醇,甲睪酮,炔雌醇,位阻增加，不易代謝而口服有效,（一）烴基,.,（二）鹵素,鹵素是一強吸電子基團，可影響分子間的電荷分布、脂溶性及藥物作用時間。 如第三代喹諾酮類抗菌藥物諾氟沙星由于6

12、位引入氟原子比氫原子的類似物抗菌活性增強。,.,（三）羥基和巰基,引入羥基-OH可增加與受體的結合力；或可形成氫鍵，增加水溶性，改變生物活性。 巰基-SH形成氫鍵能力比羥基低，引入巰基時，脂溶性比相應的醇高，更易吸收。 例：硫噴妥鈉&異戊巴比妥,.,（四）醚和硫醚,醚類化合物由于醚中的氧原子有孤對電子，能吸引質子，具有親水性，碳原子具有親脂性，使醚類化合物在脂水交界處定向排布，易于通過生物膜。 硫氧鍵又使極性增大，一般使水溶性增大 硫醚易被氧化成亞砜和砜。砜為對稱結構，使分子極性減小，脂溶性增大。亞砜則為較穩(wěn)定的棱錐形結構，形成新的手性中心，可拆分對映異構體，,奧美拉唑,氧和亞甲基為電子等排體

13、， 互相替換對生物活性影響不大。,.,五、醚和硫醚,醚中氧的孤電子對能吸引質子，有親水性，烴基則有親脂性，故醚類化合物能定向排列于脂水兩相之間，易于通過生物膜。 氧和亞甲基為電子等排體，互相替換對生物活性影響不大。但氧的負電性如影響了分子近旁的正電性，則會對活性有一定影響。 硫醚易被氧化成亞砜和砜。砜為對稱結構，使分子極性減小，脂溶性增大。亞砜則為較穩(wěn)定的棱錐形結構，形成新的手性中心，可拆分對映異構體，硫氧鍵又使極性增大，一般使水溶性增大。,.,（五）磺酸、羧酸、酯,磺酸基的引入，使化合物的水溶性和解離 度增加，不易通過生物膜，導致生物活性減 弱，毒性降低。,硫酸分子式中失去一個羥基后剩余的部

14、分叫做磺酸基，也稱為磺基，分子式為HSO3,.,羧酸水溶性及解離度均比磺酸小，羧酸成鹽可增加水溶性。 解離度小的羧酸可與受體的堿性基團結合，因而對增加活性有利。, R-COOH ,.,羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。脂類化合物進入人體內后，易在體內酶的作用下發(fā)生水解反應生成羧酸，有時利用這一性質，將羧酸制成酯的前藥，降低藥物的酸性，減少對胃腸道的刺激性。,.,（六）酰胺,酰胺類藥物易與生物大分子形成氫鍵，增強與受體的結合能力，常顯示結構特異性。,內酰胺類藥物,鹽酸普魯卡因,鹽酸普魯卡因胺,.,（七）胺類,胺類藥物的氮原子上含有未共用電子對， 一方面顯示堿性，易與核酸或蛋白質的酸 性基團成鹽；另

15、一方面含有未共用電子對 的氮原子又是較好的氫鍵受體，能與多種 受體結合，表現(xiàn)出多樣的生物活性。,.,去甲腎上腺素,麻黃堿,.,二、官能團對藥效的影響,1、烴基（-R）的引入，增大脂溶性 2、鹵素（-X）的引入，增大脂溶性 3、羥基（-OH）的引入，增大水溶性 巰基（-SH）的引入，增大脂溶性 4、氧醚鍵（-O-）的影響，脂水兩相分布 硫醚鍵（-S-)的影響，增大水溶性 亞砜或砜增大酯溶性。,.,5、磺酸基（-SO3H-），增大水溶性 羧酸（-COOH），成鹽增大水溶性，生物活性下降。 酯（-COOR），脂溶性增大，易被吸收 6、酰胺（-CONHR)的影響，穩(wěn)定性提高 7、胺類（-NH2,-NH

16、R,-NR2)的影響,.,三、立體結構對藥效的影響,藥物對受體的作用部位有特殊的親和力，親和力來自相互間結構上的互補性。 藥物和受體的相互作用有兩個條件：電性的互補性、立體結構的互補性。 立體結構對藥效的影響主要體現(xiàn)在：光學（對映）異構、幾何異構和構象異構。,.,(一) 原子間距離對藥效的影響,.,官能團之間的距離對藥效的影響,雌二醇,反式己烯雌酚,順式己烯雌酚,.,(二)立體異構對藥效的影響,.,1.幾何異構,若雙鍵的四個取代基不同 ，會使得分子產生順反異構體。 幾何異構體的官能團排列相差大，理化性質和生物活性都會有差別。,.,如鹽酸雷尼替丁的反式體具有抗?jié)冏饔?，而順式體無活性。,鹽酸雷尼

17、替丁的反式體,鹽酸雷尼替丁的順式體,.,2.光學異構 具有手性中心的藥物 旋光性不同 物理性質和化學性質相同 生物活性有時存在很大差別，主要有：,.,（1）對映體具有等同的藥理活性和強度 例如抗組胺藥異丙嗪和局部麻醉藥丙胺卡因,.,（2） 對映體產生相同的藥理活性，但強弱不同 例如組胺類抗過敏藥氯苯那敏，其右旋體的活性高于左旋體,右旋體,左旋體,.,（3） 對映體中一個有活性，一個沒有活性 例如抗高血壓藥物L-甲基多巴和D-甲基多巴，僅L-構型的化合物有效。,L-甲基多巴,D-甲基多巴,.,（4） 對映異構體之間產生相反的活性 如利尿藥依托咪唑的左旋體利尿 右旋體抗利尿,.,（5） 對映異構體

18、之間產生不同類型的藥理活性 如丙氧酚，其右旋體產生鎮(zhèn)痛活性，而左旋體則產生鎮(zhèn)咳作用。,.,（6）旋光異構體之間產生不同的毒性反應 如四環(huán)素和差向四環(huán)素，后者的毒性是前者的幾百倍,.,3.構象異構 分子內各原子和基團的空間排列，因單鍵旋轉而發(fā)生動態(tài)立體異構現(xiàn)象。與受體結合的藥物構象， 優(yōu)勢構象：穩(wěn)定出現(xiàn)幾率高，自由能低的構象。 藥效構象：只有藥物與受體相互作用時的構象 藥效構象不一定是藥物的優(yōu)勢構象？,.,構象異構,由于CC單鍵旋轉，引起的基團之間空間相對位置的變化。,如乙烷的構象,重疊式,交叉式,透視式,紐曼投影式,視角：從CC鍵軸斜方450角,視角：平行于CC鍵軸,600,.,1.幾何異構體

19、的理化性質各異，易于分離，均單獨擇優(yōu)使用。 2.對映異構由于理化性質相同，需用特定的方法拆分 3.構象異構除剛性結構可分離外,.,第四節(jié)、結構改造與藥效的關系,保持藥物的基本結構，僅在結構中的官能團作一些修改，產生新的藥物結構，以克服藥物的缺點，這一過程為化學結構改造或修飾。,.,（一）生物電子等排原理,電子等排體 元素周期表中同族元素最外層的電子數(shù)目相等它們的理化性質亦相似 擴大到外層電子數(shù)相等的原子、離子或分子 把具有外層電子相同的原子和原子團稱為電子等排體。,.,生物電子等排,除具有相同總數(shù)的“外層電子”外， 還要在分子大小、形狀(包括鍵角和雜化度)、構象、電子云分布、脂水分配系數(shù)、pK

20、a、化學反應性和氫鍵形成能力等方面存在相似性。,.,生物電子等排體,凡具有相似的物理性質和化學性質 ，又能產生相似生物活性的基團或分子,.,經典的電子等排體,一價電子等排體：如鹵素和XHn基團 XC、N、O、S (甲基、氨基、羥基、巰基） 二價電子等排體：-O-、-NH-、 -CH2- 、-Si- 三價電子等排體： -N、-CH 四價電子等排體： C、N、P,.,經典生物電子等排體,.,eg2：抗腫瘤藥物5-FU，是將代謝物尿嘧啶結構中第五位的氫原子置換得到的。,尿嘧啶 5-FU,.,Eg3: 西咪替丁雷尼替丁,.,（二）前藥原理,前藥是指用化學方法由有活性的原藥轉變成無活性的衍生物。它在體內

21、經酶或非酶解作用釋出原藥而發(fā)揮療效，并經一系列的代謝轉化后排出體外。 這樣的結構修飾原理為前藥原理。,.,對乙酰氨基酚的酚羥基用阿司匹林?；玫较祖?zhèn)痛藥貝諾酯 口服后在體內被水解為阿司匹林和對乙酰氨基酚產生治療作用，并能減少阿司匹林對胃腸道的刺激性,對乙酰氨基酚,阿司匹林,.,浙江一新制藥有限公司,.,（三）硬藥和軟藥設計,軟藥：設計出容易代謝失活的藥物，使藥物在完成治療作用后，按預先規(guī)定的代謝途徑和可以控制的速率分解、失活并迅速排出體外，從而避免藥物的蓄積毒性。 減少藥物的副作用,.,藥物結構修飾的方法,（一）成鹽修飾 （二）酯化和酰胺化修飾 （三）成環(huán)和開環(huán)修飾,.,（一）成鹽修飾,成鹽

22、修飾在臨床上的主要作用有： 1、有良好的溶解性利于注射劑的制備 2、有適當?shù)膒H值，可降低對機體的刺激性；可產生較理想的藥理作用； 3、可延長藥物的作用時間。,溶解度,刺激性,維持時間,.,1酸性藥物的成鹽修飾,（1）羧酸類藥物：常與鉀、鈉、鈣等離子形成鹽，也可與有機堿或堿性氨基酸形成鹽。,有機堿,羧酸類藥物,.,（2）磺酸、磺酰胺和磺酰亞胺類藥物,常與堿金屬離子形成鹽,磺胺醋酰鈉,磺胺嘧啶鈉,酸性,磺胺嘧啶銀,磺胺嘧啶鋅,與Ag或Zn離子成鹽，除控制感染外，還可促使創(chuàng)面干燥、 結痂和促進愈合。,.,（3）酰亞胺和酰脲類藥物,常制成鈉鹽使用，制備成粉針劑；,苯巴比妥鈉,苯巴比妥,Na,丙二酰脲

23、結構,.,酰亞胺類藥物還可以與強堿性的有機堿結合成鹽使用,氨茶堿,.,2堿性藥物的成鹽修飾,結構中含堿性N原子，可與酸成鹽。 常用的無機酸：鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸； 常用的有機酸：乙酸、枸櫞酸、酒石酸、乳酸、乳糖酸等。,.,磷酸可待因,馬來酸氯苯那敏,.,（二）酯化和酰胺化修飾,主要用于含有羥基、羧酸基、氨基等基團藥物的修飾 酯化和酰胺化修飾的目的是： 降低藥物的極性、解離度或酸堿性 增加藥物的穩(wěn)定性 減少藥物的刺激性 改變藥物的藥代動力學性質等。,.,1具有羧基藥物的修飾,主要是酯化。最常見形成的酯為甲醇酯和乙醇酯。,潑尼松龍單 琥珀酸酯,琥珀酸,.,2具有羥基藥物的修飾,主要是酯化修飾

24、與羥基生成的無機酸酯主要是硫酸酯和磷酸酯，脂肪酸酯種類較多，以乙酸酯最為常見 修飾的目的：為了增強含羥基藥物的穩(wěn)定性，改變其溶解性,.,3具有氨基藥物的修飾,含有氨基藥物的修飾可以 增加藥物的組織選擇性 降低毒副作用 延長藥物的作用時間 增加穩(wěn)定性等。 氨基的修飾可用氨基酸、脂肪酸及芳香酸進行酰胺化。,.,對氨基水楊酸,苯甲酰氨基水楊酸,穩(wěn)定性,.,（三）成環(huán)和開環(huán)修飾,在腸道中 重新環(huán)合,阿普唑侖,在胃酸中 水解開環(huán),.,.,三、結構修飾的目的,（一）提高藥物的選擇性 （二）增加藥物的穩(wěn)定性 （三）延長藥物作用時間 （四）改善藥物的吸收，提高生物利用度 （五）改善藥物的溶解性 （六）降低藥物

25、的毒副作用 （七）消除藥物的不良臭味 （八）發(fā)揮藥物的配伍作用,.,1、提高藥物的組織選擇性,eg1:己烯雌酚脂溶性大，不易分布到前列腺組織；將其酯化后，提高在前列腺中的濃度，用于治療前列腺癌。 eg2:腸道用藥 瀉藥羥苯吲哚酮是直腸給藥，口服時達不到腸道下段，不能發(fā)揮作用。 乙?；a物則可口服，在腸道堿性水解生成母體藥物發(fā)揮作用。,.,2、增加藥物的穩(wěn)定性 易水解、氧化的藥物采用適當?shù)男揎棻Ｗo，增加其穩(wěn)定性。 維生素A 維生素A醋酸酯,.,藥物的吸收、代謝、轉運、排泄，因藥物的結構不同有差異。 將藥物酯化或成酰胺，被機體吸收后，在血液中酯酶或酰胺酶的作用下，緩慢水解放出原藥，延長了原藥在體內

26、留存時間，使藥物作用時間延長。,3、延長藥物的作用時間,.,氟奮乃靜鹽酸鹽肌內注射給藥，吸收代謝快，藥效只能維持一天。氟奮乃靜庚酸酯和癸酸酯分別可保持藥效兩周和四周。,庚酸酯,癸酸酯,.,雌二醇,天然的雌激素 在體內迅速代謝，作用時間短暫 與長鏈脂肪酯形成酯類 不溶于水而成為延效制劑 如：雌二醇的二丙酸酯、庚酸酯、戊酸酯以及苯甲酸酯等 在體內緩慢水解，釋放母體藥物而延長療效 作用時間可持續(xù)數(shù)周,.,.,增加藥物結構中的脂溶性基團，可以改善藥物在體內的吸收，增加血藥濃度。 如：氨芐西林匹氨西林,4、改善藥物的吸收,.,一些藥物注射給藥時，療效顯著，但口服給藥則效果不好。是這些藥物對胃酸不穩(wěn)定，易分解失效。如羧芐西林口服時效果差。 將側鏈上的羧基酯化為茚滿酯，得卡茚西林，則對酸穩(wěn)定，可供口服，而且吸收性也得到改善。,.,5、改善藥物的溶解性能,藥物的溶解度是藥物發(fā)揮藥效的前提 水中溶解度小的藥物，溶解速度慢，不能很好的發(fā)揮藥效。 將其結構進行改造，制成水溶性的前藥，增加其溶解度。 一般是在結構中引入極性基團 如：氯霉素氯霉素丁二酸單酯鈉鹽,.,如抗腫瘤藥物中的氮芥類藥物，細胞毒作用強