1、骨質(zhì)疏松性骨折及活性VD的作用,黑龍江省中醫(yī)研究院研究生課程 張曉昀,NIH 定義: “骨質(zhì)疏松是骨強度降低，骨折風(fēng)險增加的骨骼系統(tǒng)疾病”,Osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy. JAMA. 2001;285:785-795.,正常骨組織,骨質(zhì)疏松骨組織,骨質(zhì)疏松癥,骨質(zhì)疏松發(fā)病機理,正常的骨改建過程,骨質(zhì)疏松發(fā)病機理,骨質(zhì)疏松的診斷,臨床上用于診斷骨質(zhì)疏松癥的通用指標(biāo)是: 發(fā)生了脆性骨折 及/或骨密度低下 日前尚缺乏直接測定骨強度的臨床手段，因此，DXA測量值是日前國際學(xué)術(shù)界公認(rèn)的骨質(zhì)疏松癥診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。,脆性骨折,脆性骨折是指低能量

2、或者非暴力骨折，如從站高或者小于站高跌倒或因其他日常活動而發(fā)生的骨折為脆性骨折。 非外傷或輕微外傷就發(fā)生的骨折，這是骨強度下降的明確體現(xiàn)，發(fā)生了脆性骨折臨床上即可診斷骨質(zhì)疏松癥。 發(fā)生脆性骨折的常見部位為胸、腰椎，髓部，撓、尺骨遠(yuǎn)端和肱骨近端。其他部位亦可發(fā)生骨折。,骨質(zhì)疏松癥皮質(zhì)骨結(jié)構(gòu)特點,骨皮質(zhì)變薄,髓腔增大 皮質(zhì)骨表面空隙率增加 皮質(zhì)骨骨密度降低,結(jié)果 抗剪切應(yīng)力下降 抗扭轉(zhuǎn)應(yīng)力下降,骨質(zhì)疏松癥骨小梁結(jié)構(gòu)特點,陳舊骨清除 新生骨形成 骨膜下小梁骨骨吸收活躍 骨吸收陷窩平均深40-60um(小梁厚度1/3) 小梁變薄，穿孔，斷裂，缺損，數(shù)量下降 小梁間連接結(jié)構(gòu)破壞 微骨折修復(fù)能力下降（斷裂

3、、缺損）,骨質(zhì)疏松性骨折的病因,骨質(zhì)量及超過生理載荷的應(yīng)力負(fù)荷,視力聽力 神經(jīng)系統(tǒng)功能 運動系統(tǒng)功能,老年人跌倒機率明顯,歐洲統(tǒng)計資料：1次/年30%，2次/年15%,骨質(zhì)疏松性骨折的病因,輕微創(chuàng)傷骨折占老年人骨折的比例（美國統(tǒng)計資料）,肱 骨 近 端 75% 撓 骨 遠(yuǎn) 端 50% 髖 部 80% 脛骨及踝部 60%,骨質(zhì)疏松骨折后再次骨折風(fēng)險高,既往有單次椎骨骨折的患者再次骨折的風(fēng)險增加5倍 既往有2次以上骨折的患者再次骨折的風(fēng)險增加12倍 既往有2次以上骨折合并骨量減低的患者再次骨折的 風(fēng)險增加75倍,Ann Intern Med. 1991 Jun 1;114(11):919-23.,

4、骨質(zhì)疏松性骨折是骨質(zhì)疏松癥的最終結(jié)果也是最嚴(yán)重的結(jié)果 老年髖部骨折20一年內(nèi)死亡 25恢復(fù)到傷前生活質(zhì)量 55殘留不同程度的功能障礙 死亡主要原因：呼吸道感染、褥瘡、血栓、腎衰、癡呆、慢性衰竭等 外科手術(shù)只能讓少數(shù)人能完全恢復(fù)至骨折前水平,骨質(zhì)疏松性骨折的危害,骨質(zhì)疏松性骨折治療的難點,患者高齡，全身狀況衰退，并存癥多 免疫功能低下，并發(fā)癥發(fā)生率較高 機體代償功能差，體能及肢體功能康復(fù)緩慢 骨質(zhì)量差，粉碎骨折多見，固定困難 骨折愈合時間長，負(fù)重時間延晚 再骨折發(fā)生率高,徐莘香, 王繼萍, 白巖. 骨質(zhì)疏松并發(fā)骨折的治療新概念. 中華創(chuàng)傷骨科雜志. 2005;7:1101.,骨質(zhì)疏松骨折存在惡性

5、循環(huán),嚴(yán)重骨質(zhì)疏松可能造成的麻煩 骨折不愈合 內(nèi)固定失敗 假體松動 植骨吸收 。,骨科醫(yī)生面臨的問題,骨質(zhì)疏松性骨折治療原則,目的：預(yù)防并發(fā)癥，降低死亡率 提高康復(fù)水平，改善生活質(zhì)量 原則：全身狀況評估，確定外科指征，選擇最佳治療方案 同時重視骨質(zhì)疏松癥的治療，以防再骨折,骨質(zhì)疏松性骨折的藥物治療,骨質(zhì)疏松骨折藥物治療目的,防止全身骨量進一步丟失 防止發(fā)生再次骨折 促進或至少不影響骨折愈合,防治骨質(zhì)疏松藥物,抑制骨吸收的 促進骨形成 作用于骨礦化 其它 藥物（多用） 的藥物（少用） 的藥物（常用） 藥物 雙膦酸鹽 氟制劑 鈣 維生素K 降鈣素 PTH 維生素D 鍶鹽 雌激素 SERMS,鈣劑,

6、鈣 劑,預(yù)防作用： 對骨量峰值的取得有意義 治療意義: 對維持與老齡化有關(guān)的皮質(zhì)骨骨量有一定作用 對減少絕經(jīng)后松質(zhì)骨骨量丟失的作用不如雌激素、二膦酸鹽，但優(yōu)于不補鈣者,2003年WHO骨質(zhì)疏松藍皮書,鈣是預(yù)防骨質(zhì)疏松的基本措施， 不應(yīng)單獨作為骨 質(zhì)疏松治療藥物，作 為基本的輔助藥物,WHO Technical Report Series 921,雙 磷 酸 鹽,二膦酸鹽,作用機理： 與羥磷灰石有高度親和性，抑制破骨細(xì)胞活性的作用 通過成骨細(xì)胞間接起抑制骨吸收的效應(yīng),二膦酸鹽療效和安全性： 可明顯升高骨密度 降低骨折發(fā)生率 預(yù)防椎體骨折 預(yù)防非椎體骨折 緩解骨質(zhì)疏松性疼痛,PTH,人基因重組產(chǎn)品

7、，即rhPTH（1-34）（特立帕肽） 與天然分泌的人PTH（84個氨基酸）N端氨基酸序列相同 生物活性與人PTH（1-34）完全一致 是促骨形成制劑 可用于治療絕經(jīng)后婦女和男性骨質(zhì)疏松 每天一次皮下注射teriparatide 20ug,重組人甲狀旁腺素與骨質(zhì)疏松,適用于甲狀旁腺疾病引起的骨病 適用于嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松 小劑量、短期應(yīng)用促進骨形成 大劑量、長期應(yīng)用提高骨丟失 國內(nèi)尚未上市，臨床使用經(jīng)驗有限,29,鍶 鹽,雷奈酸鍶Strontium Ranelate:法國制藥公司Servier研制的新一類抗骨質(zhì)疏松的藥物，于2004年底在歐洲上市。08年雷奈酸鍶干混懸劑（歐思美）在中國上市。 被眾

8、多國際指南推薦作為治療骨質(zhì)疏松的一線用藥。 第一個也是目前唯一具有雙重作用機制的藥物，抑制骨吸收的同時促進骨形成，可以保證骨代謝的最佳平衡。具在安全耐受性好，服用方便的特點。,維生素D（VD）,可由維生素D原經(jīng)紫外線270300nm激活形成。 動物皮下7-脫氫膽固醇，經(jīng)紫外線激活分別轉(zhuǎn)化為維生素D3 酵母細(xì)胞中的麥角固醇，經(jīng)紫外線激活分別轉(zhuǎn)化為維生素D2,通過陽光照射，身體就會產(chǎn)生維生素D，這部分維生素D占身體維生素D供給的90% 皮膚隨著年齡的老化，制造維生素D的能力越來越低 老年人（ 70歲）,皮膚中7-脫氫膽固醇含量降低，在同樣的日照時間下，其皮膚合成的VD數(shù)量僅僅是青年人的25-30%

9、 黑色素沉著 黑色素可以和皮膚中7-脫氫膽固醇競爭紫外線中的光子使維生素D的合成降低,影響VD合成的主要因素,戶外停留的時間 時間段 所處的緯度 35 季節(jié) 天空的云量 衣著 皮膚色素沉著 是否使用防曬霜 年齡階段 體型 肥胖人維生素D被隔在體脂中，生物利用度降低,1，25（OH)2D3是維生素D代謝產(chǎn)物中對骨和鈣代謝最具有生物學(xué)作用，故稱為 D激素,1，25（OH)2D3無須肝、腎羥化激活，是活性最高的維生素D3,體內(nèi)維生素D3的調(diào)控,老年人VD代謝的特點,Lau K.H.W Calcif Tissue Int1999:65:295-306,老年患者體內(nèi)1,25(OH)2D3(D激素)合成明

10、顯減少,目前市售的維生素D,普通維生素D 有，但較少見 1(OH)D3 法能 1,25(OH)2D3 羅蓋全 蓋三醇,1,25(OH)2D3在骨代謝中的作用及其在骨質(zhì)疏松性骨折中的應(yīng)用,鈣、維生素D臨床應(yīng)用的爭論 無法提高骨密度，預(yù)防骨折,Grant AM, et al. Lancet. 2005;365(9471):1621-8,英國RECORD試驗：5292名有骨質(zhì)疏松性骨折史的人群（70歲）隨機接受維生素D 800IU/d、Ca 1000mg/d、Ca維生素D或安慰劑，隨訪24-62個月,Tilyard et al. NEJM 1992;326:357-62,1,25(OH)2D3預(yù)防新

11、發(fā)椎骨骨折效果顯著,622例新西蘭絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者 3年前瞻性、多中心、單盲研究,1,25(OH)2D3治療組降低69%,治療組：活性維生素D 對照組：普通維生素D鈣劑、無治療、安慰劑,De Nijs, et al. Osteoporos Int,2004;15: 589-602,活性維生素D對減少椎體骨折益處更大,1,25(OH)2D3降低骨質(zhì)疏松性患者再次骨折發(fā)生率,Tilyard M.W et al.N Eng J Med, （1992）Feb 6326(6):406-8.,1,25(OH)2D3改善骨質(zhì)量，提高骨強度,J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 200

12、6 Feb;52(1):21-7,1,25(OH)2D3明顯增加二維和三維松質(zhì)骨骨小粱密度，改善骨質(zhì)量,二維骨小梁密度,三維骨小梁密度,對照組 1,25(OH)2D3,p0.05,p0.05,(l/mm),(l/mm),對照組 1,25(OH)2D3,-2,-1,0,1,2,3,4,股骨頸,腰椎,骨密度變化率%,-1.6%,P0.009,P0.01,3%,2.3%,0.9%,S Sairanen et al.Calcif Tissue Int 2000:67:122-127.,對照組(n=37) 1,25(OH)2D3(n=18),1,25(OH)2D3顯著增加腰椎及股骨頸的骨密度，改善骨質(zhì)疏

13、松,1,25(OH)2D3在骨質(zhì)疏松性骨折中的應(yīng)用 增加骨密度，改善骨質(zhì)疏松,活性VD對增加肌肉的協(xié)調(diào)性和力量防止跌倒,下肢肌力隨年齡增長而降低,肌肉質(zhì)量 = 單位肌肉量的強度,Walston J. et al. Med Clin North Am 1999;83:1173-1194,男性,女性,跌倒的流行病學(xué)調(diào)查,老年人容易跌倒, 65 歲和80 歲的人群,每年發(fā)生跌倒的幾率分別為30%和40%50% 20%的老年跌倒者需要接受醫(yī)療服務(wù), 10%會導(dǎo)致骨折，是非椎體骨折的重要危險因素 跌倒常是90%以上的髖部骨折的直接誘因,Gallagher JC. The Journal of Stero

14、id Biochemistry 56:157-161.,Aging (Milano). 2000 Dec;12(6):455-60,1,25(OH)2D3增強老年骨質(zhì)疏松患者肌力,1,25(OH)2D3減少老年骨質(zhì)疏松患者跌倒傾向,1,25(OH)2D3有效協(xié)調(diào)神經(jīng)肌肉功能，降低跌倒傾向,Gallagher JC et al. J Clin Endocrinol Metab 2001 Aug;86(8):3618-28,薈萃分析：活性維生素D減少骨折和跌倒風(fēng)險的效果卓越,ODonnell S,et al. J Bone Miner Metab. 2008;26(6):531-42,減少非錐體骨

15、折風(fēng)險比較,減少跌倒風(fēng)險比較,1,25(OH)2D3對骨折愈合的影響,1,25(OH)2D3有益于促進骨質(zhì)疏松骨折愈合,1,25D3 24D3 24,25D3 25D3,結(jié)合率,維生素D與骨痂受體結(jié)合的相對競爭指數(shù),其他維生素D,1,25(OH)2D3,骨痂,骨折后早期1,25(OH)2D3在能濃聚于病變部位，與并骨痂上受體的結(jié)合具有高度特異性，調(diào)節(jié)骨和軟骨形成的細(xì)胞行為,Jingushi S et al.Enducriology 1998;139(4):1467-73. Kmo.A.et al.Biochem Biophys Res Commun 1998:27:244(3):724-7.,

16、1,25(OH)2D3的股骨/血漿濃度比,對照組,骨折組,1,25(OH)2D3有益于促進骨質(zhì)疏松骨折愈合,動物實驗證實，1,25(OH)2D3顯著增加去卵巢雌性骨折小鼠骨密度，促進骨折愈合。（P0.001）,1,25(OH)2D3,1,25(OH)2D3對骨質(zhì)疏松骨折的作用,增加肌力、提高神經(jīng)肌肉協(xié)調(diào)性，防止跌倒,促進骨形成與骨礦化,防止骨折再次發(fā)生,不影響骨重建，有利于促進骨折愈合,謝 謝 ！,小 結(jié),骨質(zhì)疏松性骨折是由多因素綜合作用所致 1,25(OH)2D3刺激腸道對鈣的吸收，促進骨礦化 1,25(OH)2D3刺激骨形成，增加骨基質(zhì)蛋白的形成 1,25(OH)2D3增加肌肉的協(xié)調(diào)性和力

17、量防止跌倒 1,25(OH)2D3直接抑制 PTH 的分泌,Simpson RG.Jbiol Chem.1985:260-8282.,1，25（OH)2D3作用機理,活性Vit. D的生理意義,刺激腸道對鈣的吸收，促進骨礦化 直接抑制 PTH mRNA 刺激骨形成 增加骨基質(zhì)蛋白的形成 增加肌肉的協(xié)調(diào)性和力量防止跌倒,活性VD的生理意義,刺激腸道對鈣的吸收，促進骨礦化 直接抑制 PTH mRNA 刺激骨形成 增加骨基質(zhì)蛋白的形成 增加肌肉的協(xié)調(diào)性和力量防止跌倒,骨折后抗骨質(zhì)疏松藥物用藥建議,治療目標(biāo),治療方案,降鈣素,雙膦酸鹽 鍶鹽 SERMs 雌激素 PTH片段 。,+活性維生素D3,+活性維生素D3,骨折風(fēng)險評估工具FRAX（Fracture Risk Assessment Tool）,盡管骨密度是目前診斷骨質(zhì)疏松的金標(biāo)準(zhǔn)，但它無法預(yù)測骨折的發(fā)生風(fēng)險。 FRAX通過綜合分析患者的臨床危險因素，可提供個體骨折的絕對風(fēng)險預(yù)測。 FRAX在一些不具備雙能X線骨密度測定儀的地區(qū)，其實用價值更強。 局限性