1、ICH技術指導原則概述,1,1,目 錄,Q1,2014/7/25,4,ICH指導原則概述,Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性,Q2（R1） 分析方法的驗證,2,ICH指導原則概述,ICH名稱 人用藥物注冊技術要求國際協(xié)調(diào)會議, InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse。由美國、日本和歐盟三方的政府藥品注冊部門和制藥行業(yè)在1990年發(fā)起。,ICH成立背景 許多國家在六、七十年代分別制定了產(chǎn)品注冊的法規(guī)、條例和指導原則。隨著制藥工業(yè)

2、趨向國際化并尋找新的全球市場，各國藥品注冊的技術要求不同，以至使制藥行業(yè)要在國際市場銷售一個藥品，需要長時間和昂貴的多次重復試驗和重復申報，導致新藥研究和開發(fā)的費用逐年提高，醫(yī)療費用也逐年上升。因此，為了降低藥價并使新藥能早日用于治療病人，各國政府紛紛將“新藥申報技術要求的合理化和一致化的問題”提到議事日程上來了。,3,ICH指導原則概述,ICH職責,對在歐盟、美國和日本注冊產(chǎn)品的技術要求中存在的不同點，創(chuàng)造注冊部門與制藥部門對話的場所，以便更及時將新藥推向市場，使病人得到及時治療； 監(jiān)測和更新已協(xié)調(diào)一致的文件，使在最大程度上相互接受ICH成員國的研究開發(fā)數(shù)據(jù)； 隨著新技術進展和新治療方法應用

3、，選擇一些課題及時協(xié)調(diào)，以避免今后技術文件產(chǎn)生分歧； 推動新技術新方法替代現(xiàn)有文件的技術和方法，在不影響安全性的情況下，節(jié)省受試病人、動物和其他資源； 鼓勵已協(xié)調(diào)技術文件的分發(fā)、交流和應用，以達到共同標準的貫徹。,4,ICH指導原則概述,ICH協(xié)調(diào)的專題共分四個類別: 安全性（safety，包括藥理、毒理、藥代等試驗） 質(zhì)量（Quality，包括穩(wěn)定性、驗證、雜質(zhì)、規(guī)格等） 有效性（Efficacy，包括臨床試驗中的設計、研究報告、GCP等） 綜合學科（Multidisciplinary，包括術語、管理通訊等）,5,ICH指導原則概述,ICH質(zhì)量部分內(nèi)容 Q1 穩(wěn)定性 Q2 分析方法的驗證 Q

4、3 雜質(zhì) Q3A（R）新原料藥中的雜質(zhì) Q3B（R）新制劑中的雜質(zhì) Q3C雜質(zhì)：殘留溶劑的指導原則,6,ICH指導原則概述,ICH質(zhì)量部分內(nèi)容 Q3C（M）雜質(zhì)：殘留溶劑（修訂）N-甲基吡咯烷酮（NMP）的日允許接觸劑量（PDE） Q3C（M）雜質(zhì)：殘留溶劑（修訂）四氫呋喃的日允許接觸劑量（PDE） Q4 藥典 Q4A藥典的協(xié)調(diào) Q4B藥典可互換性的法規(guī)認同,7,ICH指導原則概述,ICH質(zhì)量部分內(nèi)容 Q5 生物技術產(chǎn)品的質(zhì)量 Q6 質(zhì)量標準 Q6A規(guī)范：新原料藥和新制劑的測試方法和認可標準：化學物質(zhì) Q6B規(guī)范：生物技術產(chǎn)品及生物制品的測試方法和認可標準,8,ICH指導原則概述,ICH質(zhì)量部

5、分內(nèi)容 Q7 藥物活性成分的GMP指南 Q8藥物開發(fā)風險管理 Q9質(zhì)量風險管理 Q10制藥質(zhì)量體系 Q11原料藥的研發(fā)與生產(chǎn) Q12藥品生命周期管理的技術和法規(guī)考慮（2014年9月發(fā)布）,9,Q1A發(fā)布歷史,Q1發(fā)布歷史 Q1A于1993年10月27日發(fā)布，規(guī)定了在歐盟、日本和美國三個地區(qū)注冊申請新原料或制劑所需的一整套穩(wěn)定資料的要求。它不包括世界其他國家和地區(qū)注冊或出口所要求的試驗內(nèi)容。 旨在列舉新原料藥及其制劑穩(wěn)定性試驗主要資料要求，它對實際情況中要求有特定的技術和具有特殊性的藥品保留了充分的靈活性。當有足夠的科學依據(jù)時，也可使用其他方法。 Q1A（R）修訂稿于1999年10月發(fā)布。,10

6、,Q1A發(fā)布歷史,Q1發(fā)布歷史 Q1A（R2）為現(xiàn)行版本，為2003年2月發(fā)布。 1993年10月協(xié)調(diào)的穩(wěn)定性研究指導原則中設定長期試驗的放置條件為252/60%RH5%RH； 后因ICH國家/地區(qū)的藥品生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品普遍在全球多種氣候的國家或地區(qū)上市，ICH于2003年2月修訂了穩(wěn)定性研究指導原則（Q1A/R2）中長期試驗的放置條件，由252/60%RH5%RH調(diào)整為252/60%RH5%RH或302/65%RH5%RH。,11,Q1A發(fā)布歷史,Q1發(fā)布歷史 Q1B,新原料及制劑的光穩(wěn)定性試驗。 1996年11月發(fā)布，是Q1（A）的補充。提供原料及制劑光條件試驗的操作細則。 CFDA2005

7、版穩(wěn)定性指導原則只要求照度“4500500LX”條件下進行。 CFDA2015版要求更細化：如對發(fā)射光源的要求；如將樣品同時暴露于冷白熒光燈和近紫外燈下，對冷白熒光燈和近紫外燈的光譜范圍均提出要求；光照試驗的總照度不低于1.2106Luxhr、近紫外能量不低于200whr/m2等。與ICHQ1B的要求一致。,12,Q1A發(fā)布歷史,Q1發(fā)布歷史 Q1（C）新劑型的穩(wěn)定性 1996年11月發(fā)布，是Q1（A）的補充。 對于與已批準的具有相同活性成分而劑型不同的藥物，包括不同給藥途徑的藥品、新的特殊功能的給藥系統(tǒng)、給藥途徑相同劑型不同的藥品，穩(wěn)定性遵從Q1（A）的規(guī)定，但在被證明合理的情況下，可以適當

8、減少首次申報時的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，如6個月的加速和6個月的長期。,13,Q1A發(fā)布歷史,Q1發(fā)布歷史 Q1（D）新原料及新制劑穩(wěn)定性試驗中括號法和矩陣化設計的應用 2002年2月發(fā)布，是Q1（A）的補充。 Q1（E）穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評價 2003年2月發(fā)布。 Q1（F）在國際氣候帶、的穩(wěn)定性考察條件 2006年6月取消。,14,Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性,指導原則的目的 提供原料藥或制劑在各種環(huán)境因素如溫度、濕度和光照等條件影響下，其質(zhì)量隨時間變化的情況，由此建立所推薦的貯存條件、再試驗期或貨架壽命。 指導原則的范圍 主要闡述新分子實體及其制劑注冊申請時要提交的穩(wěn)定性資料，目前尚不包括簡略申請、

9、變更申請及臨床試驗申請等所要求的資料。,15,Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性,國內(nèi)關于穩(wěn)定性的指導原則 2005年，CFDA化學藥物穩(wěn)定性研究技術指導原則 2015年2月，CFDA發(fā)布化學藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究 技術指導原則修訂稿,16,Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性,Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性 強制破壞試驗（stess testing） 需對一批原料藥進行試驗，它包括溫度（高于加速試驗溫度10，例如50、60）、濕度（如RH75%或更大）、氧化、光解對原料藥的影響；該試驗也應評估原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)時，在一較寬的pH范圍內(nèi)對水解的敏感程度。 如有必要，制劑應至少用一批申報

10、批次進行光穩(wěn)定性試驗。,17,Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性,Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性 強制破壞試驗 CFDA2005：影響因素試驗是在劇烈條件下進行的，目的： 了解影響穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑和降解產(chǎn)物，為制劑工藝篩選、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定等提供依據(jù)； 為加速試驗和長期試驗應采用的溫度和濕度等條件提供依據(jù)； 為分析方法的選擇提供依據(jù)。 影響因素試驗一般包括高溫、高濕、光照試驗。,18,Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性,Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性 強制破壞試驗 CFDA2015： 原料藥的影響因素試驗在較為劇烈的試驗條件下進行，如高溫、高濕、光照、酸、堿、氧化等，考

11、察其在相應條件下的降解情況，以了解試驗原料藥對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的敏感性、可能的降解途徑及產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，并為包裝材料的選擇提供參考信息。 還應評估原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)、在較寬pH值范圍內(nèi)對水的敏感度（水解）。,19,Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性,Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性 強制破壞試驗 CFDA2015： 制劑中沒有了影響因素試驗的概念，提出了進行光穩(wěn)定性試驗的要求：“制劑應完全暴露進行光穩(wěn)定性試驗。必要時，可以直接包裝進行試驗；如再有必要，可以上市包裝進行試驗。試驗一直做到結(jié)果證明該制劑及其包裝能足以抵御光照為止?！?與ICH要求保持一致,20,Q1A（R2）新原料及制劑

12、的穩(wěn)定性,Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性 強制破壞試驗 問題： 為什么制劑穩(wěn)定性中取消影響因素試驗，而著重強調(diào)光穩(wěn)定性試驗？意義何在？ 如何指導我們的申報研究？,21,Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性,Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性 影響因素試驗似乎是中國特有名稱。 2015版中名稱為“影響因素試驗”，但其目的及要求基本與ICH的“強制降解試驗”一致。 中國目前的做法：影響因素試驗作為穩(wěn)定性試驗的一部分，在穩(wěn)定性資料中提供。強制降解試驗（破壞性試驗）作為方法驗證中專屬性部分的內(nèi)容提供。,22,Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性,Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性 ICH除了光穩(wěn)定性試驗，未明確規(guī)定強制降解試

13、驗的做法。 CFDA也無相關指導原則對強制降解試驗有具體要求。 可參考CDE電子刊物黃曉龍“淺談強制降解試驗” FDA2012.5.2發(fā)布相關刊物“FDA關于ANDA強制降解試驗的觀點”。提供了ANDA申報中強制降解試驗存在的問題，并提供了具體做法。可供參考。,23,Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性,Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性 批的選擇 原料藥：提供至少三批申報批次原料藥的穩(wěn)定性資料，申報批次應是中試規(guī)模生產(chǎn)的批次，其合成路線和生產(chǎn)工藝應與最終生產(chǎn)時的相同。用于正式穩(wěn)定性研究的各批次的總體質(zhì)量應能代表規(guī)模生產(chǎn)時的質(zhì)量。 制劑：應提供至少三批申報批次的穩(wěn)定性資料，申報批次的處方和包裝應與擬上市

14、產(chǎn)品相同，其生產(chǎn)工藝應與擬上市產(chǎn)品相似，其質(zhì)量應與擬上市產(chǎn)品相同。如證明合理，其中兩批必須至少在中試規(guī)模下生產(chǎn)，另一批可在較小規(guī)模生產(chǎn)。 可能的話，生產(chǎn)不同批次的制劑應采用不同批號的原料。 制劑的每一種規(guī)格和包裝規(guī)格都應進行穩(wěn)定性研究。,24,Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性,Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性 批的選擇 CFDA2005年穩(wěn)定性指導原則：穩(wěn)定性研究應采用一定規(guī)模生產(chǎn)的樣品，以能夠代表規(guī)模生產(chǎn)條件下的產(chǎn)品質(zhì)量。原料藥批量應達到中試規(guī)模要求?？诜腆w制劑如片劑為10000個單位左右，大體積包裝制劑應為穩(wěn)定性試驗所需總量的10倍。 CFDA于2015年2月發(fā)布的穩(wěn)定性指導原則：原料藥穩(wěn)定

15、性試驗通常應采用至少中試規(guī)模批次的樣品進行。制劑：新制劑3個注冊批次其中2批必須至少在中試規(guī)模下生產(chǎn)，另1批可在較小規(guī)模下生產(chǎn)，但必須采用有代表性的關鍵生產(chǎn)步驟；仿制制劑3個注冊批次均必須至少在中試規(guī)模下生產(chǎn)。批量要求增大，與ICH要求一致。,25,Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性,Q1A原料藥及制劑的穩(wěn)定性 包裝容器 進行穩(wěn)定性研究的原料藥或制劑應放置在與所建議的貯存和銷售相同的或相似的包裝容器中。 考察指標 貯藏期間易變化的，可能影響質(zhì)量、安全性和/或有效性的項目。包括物理、化學、生物、微生物特性，制劑尚需考察保護劑含量（如：抗氧劑、抑菌劑）和功能性測試（如定量給藥系統(tǒng)）。分析方法應充分

16、論證，能支持穩(wěn)定性。 CFDA穩(wěn)定性指導原則及ChP2015提供了不同劑型的常規(guī)考察指標，更細化。,26,Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性,Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性 試驗頻率 對建議的再試驗期/貨架期至少為12個月的原料藥和制劑，在長期放置條件下的試驗頻率一般為：第一年每3個月一次，第二年每6個月一次，直到建議的再試驗期/貨架期。 加速試驗六個月的研究中，至少進行包括初次和末次的3個時間點（如0,3,6）的試驗。 CFDA 2005年穩(wěn)定性指導原則：加速試驗在0、1、2、3、6個月末考察。 2015年穩(wěn)定性指導原則：“考察時間為6個月，檢測至少包括初始和末次的3個時間點（如0、3、6月）”

17、。,27,Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性,Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性 試驗頻率 如果在加速試驗放置條件下產(chǎn)生顯著變化，則要增加中間放置條件試驗。建議進行為期12個月的研究，其中至少進行包括初次和末次的4個時間點（如0,6,9,12月）的試驗。 CFDA2005版：如在6個月內(nèi)發(fā)生顯著變化，應在中間條件同法進行6個月試驗。 CFDA2015版：當加速試驗6個月中任何時間點的質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應進行中間條件試驗。中間條件為302/65%RH5%RH，建議的考察時間為12個月，應包括所有的考察項目，檢測至少包括初始和末次的4個時間點（如0、6、9、12月）。,28,Q1A（R2）新原料及制劑

18、的穩(wěn)定性,Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性 除另有規(guī)定外，應采用下述“一般情況”的放置條件，經(jīng)說明，也可使用其他放置條件。 如果把30C2C/65% RH5% RH作為長期試驗條件，則無中間試驗條件。,29,Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性,Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性 2005版：長期放置條件為252、60%RH10%RH 2015版：長期放置條件為252/60%RH5%RH或302/65%RH5%RH 修訂與ICH一致,30,Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性,Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性 對于原料：如果在25C 2C/60% RH 5% RH條件下進行長期試驗，而在加速放置條件下的6個月期間的任

19、何時間點發(fā)生“顯著變化”，則增加中間放置條件下的試驗，并對照顯著變化的標準進行評價。除非另有規(guī)定，中間試驗應包括所有試驗項目。 對于制劑：在加速放置條件下6個月期間內(nèi)的任何時間點發(fā)生除失水外的顯著變化，應增加按“一般情況”下所述的中間試驗，以評價30時溫度影響。,31,Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性,Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性 原料藥的顯著變化即指不符合規(guī)定。 通常制劑的“顯著性變化”為： 1、含量與初始值差5%；或用生物或免疫法測定時效價不符合規(guī)定； 2、任何降解產(chǎn)物超過認可標準； 3、外觀，物理常數(shù)，功能試驗（如顏色，相分離，再分散性，粘結(jié)，硬度，每撳劑量）不符合認可標準。 4、PH不

20、符合規(guī)定 5、12個計量單位的溶出度不符合規(guī)定。,32,Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性,Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性 2005版：制劑質(zhì)量關于溶出度的要求：制劑溶出度或釋放度超出標準規(guī)定。 2015版：明確規(guī)定制劑質(zhì)量的顯著變化包括“12個劑量單位的溶出度不符合規(guī)定?！?33,Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性,Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性 擬冷凍貯藏的原料藥及制劑 對于擬冷凍儲存的原料藥及制劑，應根據(jù)在長期試驗放置條件下實際時間的數(shù)據(jù)來確定再試驗期。雖然沒有加速試驗放置條件，但應取一批樣品，在略高的溫度（如：53或252）下放置適當?shù)臅r間進行試驗，以了解短期偏離標簽上的所建議的貯藏條件（如在

21、運輸或搬運時）對藥物的影響。,34,Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性,Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性 擬冷凍貯藏的原料藥及制劑 2005版：需要冷凍保存的藥品可不進行加速試驗。 2015版：目前尚無針對冷凍保存（-205）原料藥的加速試驗的放置條件；研究者可取1批樣品，在略高的溫度（如53或252)條件下進行放置適當時間的試驗，以了解短期偏離標簽上的貯藏條件（如在運輸途中或搬運過程中)對其質(zhì)量的影響。 2015版增加了對冷凍保存制劑的加速試驗要求，與ICH一致。,35,Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性,Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性 擬冷藏的原料藥及制劑 如果加速試驗3-6個月期間發(fā)生顯著變化，建

22、議的貨架期壽命應根據(jù)長期試驗中實際時間的數(shù)據(jù)而定。 如果加速試驗前三個月發(fā)生顯著變化，應討論短期偏離標簽上的貯藏條件（如在運輸途中或搬運途中）對藥物的影響。必要時可對一批制劑進行少于3個月但更頻繁的測試來驗證。如果前3個月已發(fā)生了顯著變化，就不必繼續(xù)進行6個月的試驗。,36,Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性,關于提交穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的考察時間 Q1針對的是新分子原料及制劑，申報一般需要提供12個月穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。 CFDA2015版之前，新藥及仿制藥均進行6個月穩(wěn)定性即上報。 CFDA2015版： 適用于新原料藥、新制劑及仿制原料藥、仿制制劑的上市申請。 新原料藥及新制劑長期試驗應包括12個月的試驗數(shù)

23、據(jù)。 仿制原料藥及制劑長期試驗應包括6個月的試驗數(shù)據(jù)。,37,Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性,關于提交穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的考察時間 2015年11月，CFDA發(fā)布“化學藥品注冊分類改革工作方案”征求意見稿。 創(chuàng)新藥：原料及制劑需提交6個月的加速及6個月的長期數(shù)據(jù)。 仿境外上市、境內(nèi)未上市的藥品：提交6個月的加速及6個月的長期數(shù)據(jù)。 仿國內(nèi)已上市藥品：提供6個月加速及12個月的長期試驗數(shù)據(jù)。,38,Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性,Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性 擬在-20一下貯藏的原料藥及制劑，應酌情處理。 對配置或稀釋后使用的制劑應進行穩(wěn)定性試驗，可為標簽上的配置、貯藏條件和配置或稀釋后的使用期提

24、供依據(jù)。 包裝在非滲透容器中的制劑 對包裝在非滲透容器中的藥物制劑可不考慮藥物的濕敏感性或可能的溶劑損失，因為這種容器具具有防止潮濕和溶劑通過的永久屏障。因此，包裝在非滲透容器中的制劑穩(wěn)定性研究可在任何濕度下進行。 包裝在半滲透容器中的制劑 包裝在半滲透容器中的水溶液制劑，除物理、化學、生物和微生物穩(wěn)定性評價外，應評價潛在的失水性。這種評價可在低相對濕度條件下進行，以證明其可以放在低相對濕度的環(huán)境中。,39,Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性,Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性 穩(wěn)定性承諾 當申報注冊的3個生產(chǎn)批次制劑的長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)已涵蓋了建議的有效期,則認為無需進行批準后的穩(wěn)定性承諾。有下列情況之

25、一的，需進行承諾： 1.如果遞交資料包含了至少三批生產(chǎn)規(guī)模批次的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)但未至再試驗日期/貨架壽命，應承諾繼續(xù)這些研究直到建議的再試驗日期/貨架壽命。,40,Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性,Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性 穩(wěn)定性承諾 2.如果遞交資料包含的生產(chǎn)批次的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)少于三批，應承諾繼續(xù)進行這些長期穩(wěn)定性研究直到建議的再試驗日期/貨架壽命，并補充生產(chǎn)規(guī)模的批次至少到三批，進行直到所建議的再試驗期/貨架壽命的長期穩(wěn)定性研究。 3.如果遞交的資料不包含生產(chǎn)批次穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，則應承諾用生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的前三批進行長期穩(wěn)定性研究，直到所建議的再試驗日期/貨架壽命。 除非另有充分的科學依據(jù)，

26、用于研究承諾批次的長期穩(wěn)定性研究方案應與研究初始批次的方案相同。,41,Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性,Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性 穩(wěn)定性承諾 2005版：藥品獲準上市后，應采用實際生產(chǎn)規(guī)模的藥品繼續(xù)進行長期試驗。 2015版：當申報注冊的3個生產(chǎn)批次制劑的長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)已涵蓋了建議的有效期,則認為無需進行批準后的穩(wěn)定性承諾。以下情況： 如果遞交的資料包含的生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)少于3批，則應承諾繼續(xù)進行現(xiàn)有批次樣品的長期穩(wěn)定性試驗直到建議的有效期，同時補充生產(chǎn)規(guī)模批次至少至3批，進行直到建議有效期的長期試驗并進行6個月的加速試驗。,42,Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性,Q1A原

27、料藥和制劑的穩(wěn)定性 穩(wěn)定性承諾 如果遞交的資料未包含生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)（僅為注冊批次樣品的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)），則應承諾采用生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的前3批樣品進行長期穩(wěn)定性試驗，直到建議的有效期并進行6個月的加速試驗。 2015版承諾中提出了生產(chǎn)批次樣品的加速試驗，其它與ICH一致。,43,Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性,Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性 CFDA指導原則與Q1A的對比 2005版與ICHQ1（A）、Q1（B）差異較大 注冊穩(wěn)定性試驗樣品的批量要求 穩(wěn)定性承諾要求 光穩(wěn)定性試驗（試驗條件、試驗設計） 長期試驗條件,44,Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性,Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性

28、CFDA2015指導原則與Q1A的對比 參照ICH及FDA穩(wěn)定性要求，從技術要求上與其協(xié)調(diào)。 配合CTD格式，從研究及注冊上與其相匹配。 穩(wěn)定性研究更科學，研發(fā)結(jié)果與實際生產(chǎn)情況相符。 注冊要求統(tǒng)一，方便國內(nèi)企業(yè)研發(fā)及國際注冊。,45,Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性,近期穩(wěn)定性相關的藥品不批準案例 化藥6類注冊，不批準理由：未結(jié)合原料藥的合成路線、制劑的處方工藝對本品的工藝雜質(zhì)進行分析，未對各種潛在雜質(zhì)進行研究和控制，未對樣品穩(wěn)定性考察中超過鑒定限度的雜質(zhì)進行定性研究；也未提供與原研相關產(chǎn)品進行雜質(zhì)譜的對比研究資料。 化藥6類注冊，不批準理由：未對質(zhì)量研究與穩(wěn)定性研究樣品中出現(xiàn)遠超過鑒定限

29、度和界定限度的雜質(zhì)進行進一步研究，也未與國外相同給藥途徑的原研產(chǎn)品進行全面的雜質(zhì)譜分析；關鍵工藝參數(shù)確定依據(jù)不充分；滅菌工藝驗證不全面，缺失滅菌前藥液中污染水平的檢查以及污染菌耐熱性的測定，未說明熱分布和熱穿透試驗報告探頭分布情況等；作為注射劑，未考察容器密封性及內(nèi)容物與膠塞相容性。,46,Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性,近期穩(wěn)定性相關的藥品不批準案例 化藥6類注冊，不批準理由：本品作為難溶性藥物制成的口服混懸液，穩(wěn)定性試驗中未考察溶出度，不能反映本品穩(wěn)定性。 變更規(guī)格的補充申請（化藥），不批準理由：本品含有易降解物質(zhì)，長期放置或者高溫滅菌會產(chǎn)生降解產(chǎn)物，申請人所開展的有關物質(zhì)研究不符合要

30、求，沒有結(jié)合本品的制備工藝、降解途徑、各成分的結(jié)構(gòu)特點和相關文獻資料，對可能存在的降解產(chǎn)物進行全面的分析研究，選擇適宜的方法，提供相關研究和驗證資料，并制定合理的限度；穩(wěn)定性研究中也未進行有關物質(zhì)研究。,47,Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性,近期穩(wěn)定性相關的藥品不批準案例 化藥6類注冊，不批準理由：本品為手性藥物，未采用合適的分析方法考察制劑生產(chǎn)與放置過程中的對應異構(gòu)體情況，質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究中缺少該重要質(zhì)量控制項目，不符合手性藥物質(zhì)量控制研究技術指導原則的技術要求。 化藥6類注冊【原料藥】，不批準理由：選擇與原研產(chǎn)品不同的晶型進行仿制研發(fā)，未提供充分的晶型選擇試驗依據(jù)和文獻依據(jù)，未對該

31、晶型與原研產(chǎn)品采用的晶型進行穩(wěn)定性以及制劑生產(chǎn)和BE可能影響等進行相應調(diào)研、分析和研究。,48,Q2（R1） 分析方法的驗證,發(fā)布歷史 1994.10.27 發(fā)布Q2（A）-術語及定義 主要匯集了術語及其定義，希望通過這些術語和定義使歐盟、日本、美國各管理機構(gòu)之間的差異得以溝通，成為連接各種藥典和規(guī)定之間的差異的橋梁，但并不就如何完成論證進行指導。 1996.11發(fā)布Q2（B）-方法學 該文件是Q2（A）的補充，目的是對每種分析方法的各種論證項目提供指導和建議。 2005年11月，Q2（A）與Q2（B）合并，更名為Q2（R1）-分析方法驗證：正文和方法學，成為現(xiàn)行指導原則。,49,Q2（R1）

32、分析方法的驗證,分析方法驗證的相關法規(guī) 分析方法驗證一直是藥品研發(fā)和質(zhì)量控制的關鍵問題，也是重點問題。目的是為了闡述分析方法是適用于它要分析的目的的，應用于鑒別、雜質(zhì)控制和含量測定方法的特征項的綜合。 2015年7月， FDA頒布了指南Analytical Procedures and Methods Validation for Drugs and Biologics的終稿文件。,50,Q2（R1） 分析方法的驗證,分析方法驗證的相關法規(guī) 在2015年7月份之前，世界各國法規(guī)方頒布了一系列的相關指南或者指導原則： -中國CDE頒布的化學藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術指導原則； -2015版藥典

33、附錄XIX A藥品質(zhì)量標準分析方法驗證指導原則； -ICH Q2VALIDATION OF ANALYTICAL PROCEDURES: TEXT AND METHODOLOGY； -FDA指南Analytical Procedures and Methods 17 Validation -FDA指南Guidelines for Submitting Samples and Analytical Data for Methods Validation。,51,Q2（R1）分析方法的驗證,需論證的分析方法的類型 鑒別試驗 -鑒別試驗是為了鑒定樣品中某個分析物存在。通常將適當?shù)臉悠放c參考標準品進行

34、比較（例如，光譜，色譜行為，化學反應等） 雜質(zhì)含量的定量測試 雜質(zhì)控制的限度測試 -與限度試驗相比，定量試驗要求不同的驗證試驗項。 原料藥或制劑或其他藥品中選擇性的組分的樣品的活性部分的定量測試（如含量、溶出度、釋放度等）,52,Q2 （R1）分析方法的驗證,分析方法 分析方法是指分析測試進行的方式。它應該詳細地描述執(zhí)行每個分析試驗的必要的步驟?？赡馨ǖ幌抻冢簶悠罚瑓⒖紭藴势泛驮噭┲苽?，使用的儀器，標準曲線的產(chǎn)生，采用的計算公式，等等。 驗證內(nèi)容 準確度 分析方法的準確度表達了可接受值，包括常規(guī)真值或可接受的參考值，與測得值之間的一致性的接近程度。 準確度應在規(guī)定的范圍內(nèi)建立。 準確度為定

35、量測定的必要條件，因此涉及到定量測定的檢測項目均需要驗證準確度，如含量測定、雜質(zhì)定量試驗等。,53,Q2 （R1）分析方法的驗證,準確度 含量測定,原料藥 用該方法去測已知純度的物質(zhì) 將該法與另一成熟方法比較 在精密度、線性和專屬性建立后得出,制劑 用該方法去測按處方量制成的混合物（加入已知量被測物） 在制劑中加入已知量主藥或與另一成熟方法比較 在精密度、線性和專屬性建立后得出,54,Q2 （R1）分析方法的驗證,準確度 雜質(zhì)（定量） 在樣品（原料/制劑）中加入已知量的雜質(zhì) 無法得到雜質(zhì)/降解物的，與采用其他方法測得的結(jié)果比較，可以使用原料的響應值 申報數(shù)據(jù) 在規(guī)定的線性范圍，對3個濃度測9個

36、數(shù)據(jù)來評價 回收率或平均值與真值的差異及它們的置信區(qū)間來評價,55,Q2 （R1）分析方法的驗證,驗證內(nèi)容 精密度 在給定條件下，獲得的一系列的同一均勻樣品的多次取樣的測量值之間的一致性的接近程度（分散度）。 常用一系列測量值的變異，標準偏差，或變異系數(shù)來表達。 重復性 重復性表示在短期時間間隔內(nèi)，同樣操作條件下的精密度。重復性也叫批內(nèi)分析精密度。 在規(guī)定范圍內(nèi)測9次（3種濃度/每種重復3次）或 在試驗濃度100%時測6次,56,Q2 （R1）分析方法的驗證,驗證內(nèi)容 中間精密度 中間精密度表示在同一試驗室下的變異：不同日期、不同試驗者、不同儀器等。 重現(xiàn)性 重現(xiàn)性表示試驗室之間的精密度（合作

37、性研究，通常用于分析方法學的標準化）。 申報數(shù)據(jù) 均應報標準差、相對標準差和置信區(qū)間。,57,Q2 （R1）分析方法的驗證,驗證內(nèi)容 專屬性 在其它成分（如雜質(zhì)，降解產(chǎn)物，輔料等）可能存在的情況下，清晰地評價組分中被測物的能力。 意義 -鑒別：確保某個分析物的身分。 -雜質(zhì)檢查：確保所執(zhí)行的所有分析方法對被測物的雜質(zhì)的含量有一個準確的陳述，如，有關物質(zhì)測試，重金屬，殘留溶劑等。 -含量測試：提供準確的結(jié)果，對樣品中被測物的含量或效力有準確的陳述。,58,Q2 （R1）分析方法的驗證,專屬性 鑒別 應該能區(qū)別可能存在的結(jié)構(gòu)相似的化合物。確證含被分析物的供試品呈正反應，不含被測成分的陰性對照呈負反

38、應。 雜質(zhì)檢查 -雜質(zhì)可獲得的情況：可向供試品中加入一定量的雜質(zhì)，證明雜質(zhì)與共存物質(zhì)能得到分離和檢出，并具適當?shù)臏蚀_度與精密度。 -雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不能獲得的情況：專屬性可通過與另一種已證明是合適的、分離或檢測原理不同、或具較強分辨能力的方法進行結(jié)果比較來確定。或?qū)⒐┰嚻酚脧姽庹丈?，高溫，高濕，酸、堿水解及氧化的方法進行破壞（制劑應考慮輔料的影響），比較破壞前后檢出的雜質(zhì)個數(shù)和量。必要時可采用二極管陣列檢測和質(zhì)譜檢測，進行色譜峰純度檢查。,59,Q2 （R1）分析方法的驗證,專屬性 含量測定 -雜質(zhì)可獲得的情況：對于主成分含量測定可在供試品中加入雜質(zhì)或輔料，考察測定結(jié)果是否受干擾，并與未加雜質(zhì)和

39、輔料的試樣比較測定結(jié)果。 -雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不能獲得的情況下，可采用另一個經(jīng)驗證了的或藥典方法進行比較，比對兩種方法測定的結(jié)果。也可采用破壞性試驗（強光照射，高溫，高濕，酸、堿水解及氧化），得到含有雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的試樣，用兩種方法進行含量測定比較測定結(jié)果。必要時進行色譜峰純度檢查，證明含量測定成分的色譜峰中不包含其他成分。,60,Q2 （R1）分析方法的驗證,檢測限 一個分析方法的檢測限是樣品中分析物能被檢測到但是沒必要作為精確值定量的最小量。 根據(jù)直觀評價（用于儀器或非儀器） 通過對一系列已知濃度被分析物的樣品進行分析，并以能準確（或被可靠）地檢測被測物的最小量或最低濃度來建立。 根據(jù)信噪比（

40、用于有基線噪音的方法） 已知低濃度被測物的信號 3 2 空白樣品的信號 1 1,61,Q2 （R1）分析方法的驗證,檢測限 根據(jù)響應值的標準偏差和斜率 檢測限度（DL）= 3.3/s ：響應值的標準偏差（通過空白樣品測背景響應值或Y軸截距） s ： 校正曲線的斜率（通過被測物的校正曲線求得） 申報數(shù)據(jù) 檢測限度 檢測限度的測定方法 DL是由直觀評價或信噪比得來（報相關的色譜圖） DL是由計算或外推法得來的估計值，則應專門對一些已知接近或就在限度上的樣品進行分析,62,Q2 （R1）分析方法的驗證,定量限 一個分析方法的定量限是樣品中分析物能夠定量測定，具有合適的精密度和準確度的最低量。定量限是樣品基質(zhì)中最低含量的化合物的定量分析的一個參數(shù)，特別用于測定雜質(zhì)和/或降解產(chǎn)物。 直觀評價 在準確度和精密度符合要求的前提下，能測得的最小量 根據(jù)信噪比（用于有基線噪音的方法） 已知低濃度被測物的信號 10 空白樣品的信號 1,63,Q2 （R1）分析方法的驗證,定量限 根據(jù)