1、乙肝治療的阿德福韋酯時(shí)代 阿德福韋酯最新研究焦點(diǎn)闡釋,第三軍醫(yī)大學(xué)附屬西南醫(yī)院 王宇明 教授,阿德福韋酯是否可作為一線用藥？ 阿德福韋酯中長(zhǎng)期治療療效如何？ 如何理解和認(rèn)識(shí)阿德福韋酯耐藥問(wèn)題？ 阿德福韋酯是否可用于乙肝肝移植患者？,乙肝治療的阿德福韋酯時(shí)代 阿德福韋酯最新研究焦點(diǎn)闡釋,阿德福韋酯是否可作為一線用藥？,阿德福韋酯被美國(guó)2006年慢性乙型肝炎 病毒感染處理治療規(guī)范列為慢性乙肝一線用藥,慢性乙型肝炎 HBeAg陽(yáng)性20000，陰性2000需進(jìn)行治療 阿德福韋酯、恩替卡韋或pegIFN-2a為一線用藥； 如HBV DNA 水平高，阿德福韋酯、恩替卡韋優(yōu)于pegIFN-2a 拉米夫定因?yàn)?/p>

2、耐藥率較高，不予推薦，拉米夫定耐藥患者首選阿德福韋酯 肝硬化 應(yīng)長(zhǎng)期和無(wú)限期治療，直至患者HBV DNA陰性、HBsAg消失； 代償期肝硬化患者阿德福韋酯或恩替卡韋為一線用藥，長(zhǎng)期治療最好聯(lián)合用藥 失代償期肝硬化均需抗病毒治療，且需聯(lián)合用藥 拉米夫定(或可能恩替卡韋）和阿德福韋酯聯(lián)合用藥理論上有耐藥率低的優(yōu)越性 目前尚無(wú)恩替卡韋治療失代償期肝硬化臨床數(shù)據(jù)；pegIFN-2a為禁忌證；,ALT 復(fù)常,HBV DNA 1000拷貝/ml,HBeAg 陰轉(zhuǎn),Long term efficacy and safety of adefovir dipivoxil 10mg in HBeAg+ CHB p

3、atients. Abstract 1135 (poster). 55th AASLD.,HBeAg 血清轉(zhuǎn)換,阿德福韋酯中長(zhǎng)期治療療效如何？,阿德福韋酯：持續(xù)改善病毒和生化學(xué)指標(biāo) 臨床研究表明，阿德福韋酯長(zhǎng)期用藥可明顯抑制乙肝病毒復(fù)制，HBV-DNA持續(xù)下降，ALT復(fù)常率明顯增加，HBeAg陽(yáng)性患者可出現(xiàn)HBeAg陰轉(zhuǎn)乃至血清轉(zhuǎn)換，并隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，其療效也更為顯著。 阿德福韋酯：HBeAg血清轉(zhuǎn)換持久性 和其它抗病毒藥相比，阿德福韋酯停藥6個(gè)月時(shí)，其維持HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的比例最高，達(dá)91%。 另有研究證實(shí)，停藥2年后，其血清轉(zhuǎn)換率仍維持在83%以上。,阿德福韋酯4年和5年顯著改善肝臟組

4、織學(xué),改善,相同,惡化,4年 (n = 22),肝纖維化,肝臟壞死性炎癥,5年 (n = 24),患者, %,ADV4 年和5年研究中和基線比較的壞死炎癥 Knodell評(píng)分中位改變分別為 -4.5和 -5.0; 兩個(gè)隊(duì)列中 Ishak 纖維化評(píng)分中位改變均為 -1.0 Hadziyannis et al. AASLD 2005. Abstract 72492,4年 (n = 22),5年 (n = 24),超過(guò)80%的患者肝臟壞死性炎癥明顯改善 5年時(shí) 50% 有橋接纖維化或肝硬化的好轉(zhuǎn),和拉米夫定相比，阿德福韋酯的耐藥出現(xiàn)晚且罕見(jiàn)，應(yīng)用5年僅有29%出現(xiàn)耐藥基因突變； 基因型耐藥并不總與病

5、毒學(xué)反彈/ALT水平升高相關(guān) 阿德福韋酯應(yīng)用5年，29%出現(xiàn)耐藥基因突變，但僅11%出現(xiàn)耐藥相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。 體外交叉耐藥分析表明，阿德福韋酯的常見(jiàn)變異(N236T、 A181V)對(duì)拉米夫定、替諾福韋等依然有效,耐藥能被有效控制。,如何理解和認(rèn)識(shí)阿德福韋酯耐藥問(wèn)題？,阿德福韋酯、拉米夫定和乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）可均可用于肝移植前后。 肝移植患者抗病毒治療如需6個(gè)月以上，建議用阿德福韋酯而不是拉米夫定。恩替卡韋的用藥經(jīng)驗(yàn)缺乏； 肝移植前顯著改善患者臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查狀況，使其能接受移植術(shù)，少數(shù)病例可從肝移植名單剔除。 肝移植后預(yù)防和治療HBV感染，穩(wěn)定和保護(hù)移植肝臟功能，延長(zhǎng)患者生存期。,

6、阿德福韋酯是否可用于乙肝肝移植患者？,阿德福韋酯（代?。﹩嗡幹委熇追蚨退幝砸倚透窝谆颊叩寞熜Ъ澳退幱^察,復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院傳染病科 施光峰 教授,研究設(shè)計(jì),目的 評(píng)價(jià)阿德福韋酯（代?。╅L(zhǎng)期單藥治療拉米夫定耐藥慢性乙肝患者的療效和耐藥率 對(duì)象及方法 23例發(fā)生YMDD變異慢性乙肝患者停用拉米夫定，使用代丁10mg/日，治療68-116周，中位數(shù)72周，對(duì)阿德福韋酯（代丁）的療效和耐藥發(fā)生率進(jìn)行分析 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)： 檢測(cè)項(xiàng)目：定量HBV DNA，ALT，HBV血清學(xué)標(biāo)志物 檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)：基線、24周、48周、96周、116周 檢測(cè)方法：LAM與ADV耐藥采用PCR直接測(cè)序,療效評(píng)價(jià)參數(shù),病毒學(xué)

7、應(yīng)答：log10（HBV DNA)下降 生化學(xué)應(yīng)答：ALT變化 血清學(xué)應(yīng)答：HBeAg，HBsAg血清學(xué)變化 基因型耐藥： LAM與ADV耐藥采用PCR直接測(cè)序,阿德福韋酯（代?。┯盟?年多患者療效及耐藥觀察,1. HBV-DNA平均值隨時(shí)間的變化,阿德福韋酯（代?。┲委熀?，拉米夫定耐藥患者HBV DNA迅速下降3Log10拷貝/ml以上，并長(zhǎng)期穩(wěn)定。這與Peters等研究結(jié)果相近。 Peters MG,et al.Gastroenterology. 2004 Jan;126(1):91,2. ALT平均值隨時(shí)間的變化,ALT多數(shù)時(shí)間在40IU/ml以下，并持續(xù)穩(wěn)定在較低水平。這與Peters

8、等研究結(jié)果相近。 Peters MG,et al.Gastroenterology. 2004 Jan;126(1):91,3. HBeAg和HBsAg血清學(xué)變化,阿德福韋酯（代?。┲委?8周和96周后(N=10)，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為10%(1/10)和20%(2/10)。48周時(shí)1例出現(xiàn)HBsAb陽(yáng)性。 拉米夫定改為阿德福韋酯治療組(N=13)代丁治療48周時(shí)有3人(23.1%) 發(fā)生HBeAg轉(zhuǎn)換。 這和Peters等研究結(jié)果非常接近（該研究阿德福韋酯48周HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為11%）。,Peters MG,et al.Gastroenterology. 2004 Jan;12

9、6(1):91,其血清學(xué)應(yīng)答和同類制劑研究結(jié)果相當(dāng),國(guó)外報(bào)道同類制劑研究結(jié)果,4.阿德福韋耐藥情況,代丁治療48周和96周累積耐藥人數(shù)分別為1例和2例。2例患者變異類型分別為rtA181V變異和rtA181S+N236T聯(lián)合變異。阿德福韋單藥治療1年的耐藥率為4.3%；2年為10.5 （生存分析法）。,同類制劑國(guó)外研究其第1年和第2年的耐藥累積發(fā)生率分別為6.4%和25.4%。 Yeon ,et al. Gut. 2006 Oct;55(10):1488-95.,其耐藥發(fā)生率和同類制劑國(guó)外研究結(jié)果相比略低,結(jié)論,阿德福韋酯（代?。﹩嗡幹委熇追蚨退幝砸腋位颊?年： 1. 阿德福韋酯（代?。?/p>

10、可持續(xù)改善其病毒學(xué)、生化學(xué)以及血清學(xué)指標(biāo)。其療效與同類制劑國(guó)外研究結(jié)果相近。 2. 阿德福韋酯（代?。?2年的耐藥率約10.5。其耐藥發(fā)生率和同類制劑研究結(jié)果相比略低。,謝謝 ！,阿德福韋酯（代?。?duì)HBeAg陽(yáng)性和陰性以及不同基因型慢性乙肝患者的HBV抑制作用觀察,南京市第二人民醫(yī)院 趙偉 教授,研究對(duì)象,例數(shù)：105例 性別比例：男98例，女7例 年齡：2156歲 診斷： 慢性乙肝：82例 代償期肝硬化：23例 主要入組條件： ALT 2ULN， 10ULN，且兩次檢測(cè)間隔不超過(guò)1周 HBV DNA 105拷貝/毫升 既往治療： 曾用過(guò)干擾素、賀普丁1年半以上：26例，部分YMDD變異 未

11、用過(guò)任何抗病毒藥物的初治患者：79例,研究方法,服藥方法：阿德福韋酯（代丁） 10mg/天，療程：1年 用藥前、后檢查： ALT, AST （雅培AEROSET全自動(dòng)生化儀) HBV DNA (Roche Lightcycle PCR) HBeAg ( 雅培AXSYM ) 用藥前用美國(guó)PRO Sequence 96MA檢測(cè)： 血清乙肝病毒基因分型， YMDD變異， 前CCP區(qū)變異 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：t檢驗(yàn)及方差分析（SPSS 1.0）,阿德福韋酯（代?。┲委熞荒甑慕Y(jié)果,HBeAg陽(yáng)性初治患者HBV DNA、HBeAg變化,P 0.05,P 0.01,HBeAg陽(yáng)性復(fù)治患者的HBV DNA、HBeAg變化（既往用過(guò)干擾素或拉米夫定）,P 0.05,P 0.01,HBeAg 陰性患者的HBV DNA 變化,P0.01 N= 21,HBV DNA下降達(dá)3log10拷貝/ml，并持續(xù)穩(wěn)定,治療前基因分型,不同基因型的HBV DNA變化情況,N20,N10,P0.01,P0.01,治療后組間比較P0.05,不同基因型的HBeAg 陽(yáng)性患者的HBeAg 變化,P0.05,N12,P0.05,N5,結(jié)論,1.阿德福韋酯（代?。?duì)HBeAg陽(yáng)性初治和復(fù)治（既往使用干擾素或拉米夫定）乙肝、HBeAg陰性乙肝，均可有效降低其HBV DNA。 2.阿德福韋酯（代?。?duì)基因B型和C型乙肝均可有效 降低H