1、中國(guó)COPD現(xiàn)狀驚人需要予以充分注意！,COPD是中國(guó)主要致死性疾病(2005年),中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒2006.,中國(guó)中重度COPD患者占2/3,COPD總患病率8.2%,中度46.3%,輕度24.4%,重度20.7%,極重度4.9%,一項(xiàng)由25,627名40歲的中國(guó)受試者參加的大型患病率調(diào)查結(jié)果顯示，中國(guó)COPD患病率為8.2% (FEV1/FVC0.70)，其中中重度患者占了2/3。,Zhong et al. AJRCCM 2007;176:753-760,未分級(jí)3.7%,在中國(guó)，COPD被嚴(yán)重診斷不足,在調(diào)查中所有被診斷為COPD患者中，僅有35.1%的患者以往曾被確診為COPD，提示CO

2、PD被嚴(yán)重診斷不足。,Zhong et al. AJRCCM 2007;176:753-760,即使病情較輕的患者，癥狀也控制不佳,即使病情相對(duì)較輕的II期患者，也有64.7%至少具有一種呼吸癥狀， 提示COPD治療不足。,Zhong et al. AJRCCM 2007;176:753-760,呼吸癥狀：咳嗽、咳痰、喘息、呼吸困難。,總體 I期 II期 III期 IV期,至少存在一種 呼吸癥狀的 患者比例（%）,相當(dāng)比例的中度COPD患者存在明顯癥狀,中國(guó)COPD患病率調(diào)查中，具有至少一項(xiàng)癥狀的比例*,*癥狀包括：咳嗽、咳痰、哮鳴、呼吸困難,Nanshan Zhong et al. AJRC

3、CM 2007;176:753-60,Jones et al ERJ 2003;21:68-73,0,5,10,15,20,25,30,0,0-1,1-2,2-3,3-4,4-6,6-8,8,患者百分比,0,5,10,15,20,25,30,0,0-1,1-2,2-3,3-4,4-6,6-8,8,患者百分比,年急性加重率,即使FEV150%預(yù)計(jì)值的COPD患者 也存在急性加重,GOLD分期II FEV1 50% 預(yù)計(jì)值的 COPD患者,GOLD分期III-IV FEV1 50% 預(yù)計(jì)值的COPD患者,(急性加重：需抗生素 糖皮質(zhì)激素的癥狀惡化),年急性加重率,COPD急性加重發(fā)生越頻繁，患者生

4、活質(zhì)量越差,急性加重發(fā)生率分類,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,SGRQ slope (units/yr),惡化速度加快,Spencer et al. Eur Respir J 2004;23:1-5.,-10 -20 -30 -40 -50,50 30-49 30,基線FEVI%預(yù)計(jì)值,FEV1年降低 (ml/年),N=1935 N=2630 N=778,調(diào)整吸煙、性別、年齡、區(qū)域、BMI、既往急性加重、治療、時(shí)間及治療時(shí)間,TORCH: 即使對(duì)FEV150%預(yù)計(jì)值的COPD患者，疾病進(jìn)展也很快,Celli BR et al. AJRCCM2008;178:332-38,

5、P0.001,隨疾病進(jìn)展，輕中度COPD患者心血管疾病死亡率增加,Anthonisen et al,Am J Respir Crit Care Med 2002,FEV1 每降低10%,心血管疾病 死亡率增加 28%,非致死性冠脈事件 發(fā)生率增加 20%,輕中度COPD患者,COPD嚴(yán)重度評(píng)估除了肺功能分級(jí)外，還應(yīng)基于癥狀水平和是否存在并發(fā)癥,GOLD guidelines. ,GOLD2008 ,小 結(jié),中國(guó)COPD疾病的現(xiàn)狀 COPD成為中國(guó)主要致死性疾病 大多數(shù)中國(guó)COPD患者病情為中重度 COPD被嚴(yán)重診斷不足 對(duì)于病情相對(duì)較輕的COPD

6、患者來(lái)說(shuō)，已經(jīng)存在 急性加重 生活質(zhì)量下降 疾病進(jìn)展快 隨疾病進(jìn)展，心血管疾病死亡率增加 因此，應(yīng)在疾病早期積極有效治療，以 預(yù)防急性加重發(fā)生和生活質(zhì)量下降 預(yù)防疾病進(jìn)展和死亡率,如何解決這一問(wèn)題？需要發(fā)現(xiàn)主要矛盾,GOLD 2008：COPD定義,COPD是一種可以預(yù)防和可以治療的疾病，常伴有一些明顯的全身效應(yīng)，可對(duì)患病個(gè)體帶來(lái)嚴(yán)重后果。 氣道不完全可逆性氣流受限為其特征。 氣流受限通常呈進(jìn)行性加重，并與氣道對(duì)有害微?；驓怏w的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。,GOLD2008。,SRD-2010-SS-01-0771,ATS/ERS2004:COPD包括慢性支氣管炎和肺氣腫,ats

7、.org,SRD-2010-SS-01-0771,COPD：肺功能隨年齡加速下降是其特征之一,Fletcher 51:267,即使在COPD早期，就存在肺部炎癥，并隨病情嚴(yán)重程度增加而增加,Hogg et al. NEJM 2004;350:2645-2653.,肺部炎癥越嚴(yán)重，肺部組織破壞越嚴(yán)重,This graph, based on data obtained from smokers, illustrates the relationship between airway inflammation and number of alveolar attachments: the grea

8、ter the degree of inflammation, the fewer the number of intact alveolar attachments.,Acute Exacerbation, Alveolar Attachment,Saetta et al. Am Rev Respir Dis. 1985;132:894-900.,肺部炎癥越嚴(yán)重，氣流受限越嚴(yán)重,P = 0.01 r =-0.63,0,200,400,600,1000,0,50,60,70,80,90,110,外周氣道組織中 CD8+T細(xì)胞(細(xì)胞數(shù)/mm2),100,800,This slide illust

9、rates that the number of CD8+ T-lymphocytes is negatively correlated with FEV1; that is, the greater the CD8+ infiltration, the greater the airflow limitation.,CD8+, FEV1, Obstruction, Alveoli, Bronchiole, Bronchus, CD8+, Pulmonary Artery, Smoking, Submucosa,FEV1占預(yù)計(jì)值的百分比（%）,Saetta et al. AJRCCM. 199

10、8;157:822-826,肺部炎癥加重與發(fā)生急性加重相關(guān),Saetta et al. Am J Respir Crit Care Med 1994,*p 0.01,疾病穩(wěn)定期,300,0,氣道組織中性粒細(xì)胞數(shù)目/mm2,250,200,100,150,50,急性加重期,60%,疾病穩(wěn)定期,急性加重期,* p 0.0015,200,0,150,100,50,*,氣道組織嗜酸性粒細(xì)胞G2 (+) 數(shù)/mm2,Saetta et al. Am J Respir Crit Care Med 1994,肺部炎癥越嚴(yán)重，病情進(jìn)展越快, 30, 20,100,0,誘導(dǎo)痰中的中性粒細(xì)胞 (%),90,20

11、30,80,60,70,50,40,FEV1 下降速率 (mL/年),P 0.01,This slide reviews an important study by Stanescu et al. which highlights the role of neutrophils in COPD, by linking increased numbers of neutrophils (in sputum) with declining lung function.,FEV1, Neutrophil, Sputum,Stanescu et al. Thorax 1996; 51: 267- 27

12、1,肺部炎癥破壞肺部結(jié)構(gòu)導(dǎo)致 COPD臨床表現(xiàn),This slide provides a brief summary of the pathophysiologic events that may link airway inflammation to the symptoms of COPD exacerbations and respiratory failure.,Airway Narrowing, Cough, Dsypnoea, Gas Exchange, Hyperinflation, Mucus, Sputum,Tsoumakidou, Siafakas. Respir Res

13、. 2006;7:80.,氣道炎癥增加,粘液分泌增加，氣道壁增厚 氣道壁腫脹，支氣管收縮,氣道狹窄,通氣/灌注失衡,肺過(guò)度充氣,氣體交換惡化,呼吸做功增加,耗氧量增加 混合靜脈血氧降低,咳嗽，咳痰，呼吸困難， 呼吸衰竭,肺結(jié)構(gòu)破壞,肺過(guò)度充氣,COPD癥狀,COPD炎癥,COPD肺部炎癥與全身炎癥相關(guān),CRP：C反應(yīng)蛋白,Hogg et al. NEJM 2004;350:2645-2653 Sin/Man. Circulation 2003;107:1514-1519,*,*,*P0.05,肺功能下降 呼吸困難 急性加重 運(yùn)動(dòng)耐量下降,健康狀況惡化,死亡,氣流受限,全身效應(yīng),結(jié)構(gòu)改變,粘液纖

14、毛功能障礙,氣道炎癥,COPD: 以炎癥為核心，氣流受限不完全可逆為特征，呈進(jìn)行性加重的疾病,Agusti. Respir Med 2005;99:670-682. Agusti et al. ERJ 2003;21:347-360. Bernard et al. AJRCCM 1998;158:629-634.,小 結(jié),異常肺部炎癥是COPD根本發(fā)病機(jī)制，通過(guò)破壞肺部結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致 肺功能下降 急性加重發(fā)生 疾病進(jìn)展 “溢出”引起全身炎癥，產(chǎn)生全身效應(yīng)，最終使死亡率增加 炎癥在COPD早期存在，隨病情加重而增加，因此需要在疾病早期積極抗炎治療，以預(yù)防/延緩疾病進(jìn)展,糖皮質(zhì)激素治療作用如何？是否有

15、更好療法？,吸入糖皮質(zhì)激素治療COPD?,GOLD2008: COPD治療目標(biāo),緩解癥狀 預(yù)防疾病進(jìn)展 改善運(yùn)動(dòng)耐力 改善健康狀況 防治并發(fā)癥 防治急性加重 減少死亡率,GOLD2008. ,短期目標(biāo),中長(zhǎng)期目標(biāo),SRD-2010-SS-01-0771,歐洲吸入性糖皮質(zhì)激素治療阻塞性肺疾病的研究 ISOLDE: 輕中度 COPD, 氟替卡松 500 g bd,V2,BL,1.28,1.33,1.38,1.43,1.48,1.53,Pre,V1,V2,BL,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,試驗(yàn)前停用 糖皮質(zhì)激素,口服糖皮質(zhì)激素期 （2周）

16、,FEV1 (L),時(shí)間 (月) 治療期,0,丙酸氟替卡松 安慰劑 校正后安慰劑 校正后丙酸氟替卡松,M Burge et al: BMJ 2000;320:1297-1303,n=751 40-75 歲 FEV1 1.3 L,ISOLDE 研究 氟替卡松降低COPD急性加重頻率,M Burge et al: BMJ 2000;320:1297-1303,n=751 40-75 歲 FEV1 1.3 L,1.32,0.99,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,安慰劑,氟替卡松 1 mg,急性加重次數(shù)/患者/年 (平均),25 %,COPD:吸入糖皮質(zhì)激素的抗炎作用 輕中

17、度COPD, 氟替卡松 500 g bid, 為期3個(gè)月,Hattotuwa et al AJRCCM 2002,COPD:吸入糖皮質(zhì)激素的抗炎作用,每0.1mm2細(xì)胞數(shù),細(xì)胞數(shù),基線,基線,治療后,治療后,安慰劑(n=10),吸入性皮質(zhì)激素(n=14),Hattotuwa et al AJRCCM 2002,每0.1mm2細(xì)胞數(shù),基線,治療后,安慰劑(n=10),治療后,基線,吸入性皮質(zhì)激素(n=14),肥大細(xì)胞,Hattotuwa et al AJRCCM 2002,氟替卡松 (1000 g/天) 降低COPD氣道上皮嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn),0,Verhoeven et al. Thorax 200

18、2,EG2 (+)細(xì)胞比例/總區(qū)域,治療前,治療后,安慰劑,氟替卡松,0.20,0.15,0.10,0.05,治療: 1000 g/天 x 6個(gè)月 *P 0.001,*,吸入糖皮質(zhì)激素治療COPD,抑制中性粒細(xì)胞引起的炎癥? NO 抑制嗜酸粒細(xì)胞引起的炎癥? Yes 抑制肥大細(xì)胞和淋巴細(xì)胞相關(guān)的炎癥? Yes,糖皮質(zhì)激素對(duì)COPD治療具有作用， 但療效仍有限,吸入糖皮質(zhì)激素/長(zhǎng)效2受體激動(dòng)劑聯(lián)合治療COPD?,豎線段代表標(biāo)準(zhǔn)誤,1524 1533,1464 1487,1399 1426,1293 1339,存活人數(shù),0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,0,12,24,36,48,

19、60,72,84,96,108,120,132,144,156,到死亡的時(shí)間 (周數(shù)),死亡概率 (%),HR 0.825, p=0.052 危險(xiǎn)性降低幅度17.5%,2.6% 絕對(duì)降低幅度,Calverley et al. NEJM 2007,與安慰劑相比，舒利迭 50/500治療3年降低COPD患者所有原因死亡率(TORCH 2007),舒利迭 50/500更好延緩肺功能下降速率(TORCH),與安慰劑相比p 0.01 與安慰劑相比p 0.001,1. Celli et al (ATS Abstract May 07),FEV1 變化(ml/年),-60,-50,-40,-30,-20,-

20、10,0,安慰劑,沙美特羅,丙酸氟替卡松,舒利迭,*,*,*,*,*,從未吸煙,-39ml/yr,-42 ml/yr,-55 ml/yr,-42 ml/yr,舒利迭50/500顯著降低3年內(nèi)中重度急性加重次數(shù),*與安慰劑比較P 0.001; 與沙美特羅比較P = 0.002; 與氟替卡松比較P = 0.024,平均年急性加重次數(shù),1.13,0.97*,0.93*,0.85*,降低 25%,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,安慰劑,沙美特羅,氟替卡松,舒利迭,Calverley PMA et al, N Engl J Med 2007;356:775-89.,舒利迭在COPD治

21、療中的地位 :BIOPSY 研究,Am J Respir Crit Care Med. 2006; 173: 736-43,研究設(shè)計(jì),揭盲,= 誘導(dǎo)痰,=經(jīng)支氣管鏡肺活檢,納入,舒利迭 50/500g bd,隨機(jī)化,篩選,周:,安慰劑 bd,-4,0,4,8,12,13,-1,*,* 停止原先使用的吸入/口服激素4周,Am J Respir Crit Care Med. 2006; 173: 736-43,患者基線特征,Am J Respir Crit Care Med. 2006; 173: 736-43,舒利迭 50/500mg安慰劑 (%),CD8+ p=0.001,CD68+ p=0.

22、288,TNF-a+ p=0.007,肥大細(xì)胞 p=0.022,CD45+ p=0.001,CD4+ p=0.002,IFN-+ p=0.055,80,40,0,30,10,50,60,70,20,20,10,30,有利于SALM/FP的變化,有利于安慰劑的變化,患者的FEV1 為預(yù)計(jì)值的40-80%,Barnes NC et al. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173:736,舒利迭廣泛減少支氣管活檢標(biāo)本中 炎癥標(biāo)志物,舒利迭 50/500g對(duì)COPD氣道炎癥的 抗炎作用是以往單用ICS研究所未能證實(shí)的,舒利迭治療顯著減少CD45+ 白細(xì)胞計(jì)數(shù),-80,-

23、60,-40,-20,0,20,P = 0.002,安慰劑 (n = 68),舒利迭 (n = 54),與基線期相比的平均變化率 (%),Am J Respir Crit Care Med. 2006; 173: 736-43,舒利迭治療顯著降低痰中性粒細(xì)胞分化百分比,* 校正后多因素分析 (P=0.01 未校正),0,74,76,78,80,82,84,86,安慰劑 (n = 60),舒利迭 (n = 51),痰中性粒細(xì)胞分化百分比 (%),基線,第13周,第8周,基線,第13周,第8周,P = 0.04*,Am J Respir Crit Care Med. 2006; 173: 736-

24、43,舒利迭治療顯著降低痰嗜酸粒細(xì)胞總數(shù),安慰劑 (n = 59),舒利迭 (n = 51),0,0.01,0.02,0.03,0.04,痰平均嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù) (106/ml),基線,第13周,基線,第13周,Am J Respir Crit Care Med. 2006; 173: 736-43,糖皮質(zhì)激素對(duì)COPD的治療作用與劑量相關(guān)嗎？抗炎作用改善肺功能提高生存率,綠膿菌素刺激支氣管上皮細(xì)胞釋放IL-8 的作用 可被糖皮質(zhì)激素抑制,效應(yīng)呈濃度依賴性,Respiratory Medicine (2006) 100, 16141622,氟替卡松、布地奈德和倍氯米松抑制人類氣道平滑肌細(xì)胞趨化因子IL-8的產(chǎn)生， 效應(yīng)呈濃度依賴性,M. John et al. Pulm Pharma *P0.05; *P0.001,F+S,F+S,大劑量丙酸氟替卡松顯著降低全身炎癥標(biāo)志物CRP水平,Am J Respir Crit Care