1、抗菌藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展,解放軍總醫(yī)院呼吸科 劉 又 寧,1,國(guó)內(nèi)臨床各類抗菌藥物應(yīng)用比例,抗菌藥物 比例(%) -內(nèi)酰胺類 50.9 頭孢菌素類 31.9 青霉素類 19.0 喹諾酮類 19.6 氨基糖甙類 8.4 大環(huán)內(nèi)脂類 4.0 其他 17.1,2,青 霉 素 類,天然青霉素(如青霉素G) 耐酶青霉素(如甲氧苯青霉素) 廣譜青霉素(如氨芐青霉素),3,頭 孢 菌 素 類,第一代(如頭孢唑林) 第二代(如頭孢呋新) 第三代(如頭孢哌酮) 第四代(如頭孢匹羅),4,非典型-內(nèi)酰胺類,-內(nèi)酰胺酶抑制劑(如舒巴坦) 單環(huán)類(氨曲南) 頭霉素類(如頭孢美唑) 碳青霉烯類(如亞胺培南) 頭孢烯類(如

2、氟氧頭孢),5,-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)圖(1),青霉素主核6-氨基青霉烷酸的基本結(jié)構(gòu),（：-內(nèi)酰胺環(huán)）,6,-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)圖(2),頭孢菌素主核7-氨基頭孢烷酸的基本結(jié)構(gòu),（：-內(nèi)酰胺環(huán)）,7,-內(nèi)酰胺抗生素對(duì)抗-內(nèi)酰胺酶的水解作用的途徑,提高-內(nèi)酰胺抗生素對(duì)-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性，使其不被破壞。 比如伊米培能等碳青霉烯類抗生素對(duì)-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，一般不被-內(nèi) 酰胺酶水解，只有非常少見的金屬酶（見附表）才能水解掉碳青霉烯類抗 生素； 將一種-內(nèi)酰胺抗生素與其他藥物或-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成合劑，用另一 種藥物（大多為- 內(nèi)酰胺抗生素）或酶抑制劑來對(duì)抗、抑制-內(nèi)酰胺酶， 保護(hù)原來的藥物不被破壞，仍然發(fā)揮抗菌作

3、用。其中， -內(nèi)酰胺抗生素 與酶抑制劑組成的復(fù)合制劑在臨床上應(yīng)用更為普遍。,8,三種酶抑制劑對(duì)不同類型-內(nèi)酰胺酶抑制能力比較（2）,注：1. IC50為50%酶活性被抑制時(shí)的-內(nèi)酰胺酶抑制劑濃度 2. 數(shù)據(jù)摘自:Bush K,et al.Antimicrob.Agents.Chemother,1995,39(6):1211-1233,9,目前臨床應(yīng)用的各種-內(nèi)酰胺抗生素/酶抑制劑一覽,阿莫西林/克拉維酸 替卡西林/克拉維酸 氨卞西林/舒巴坦 美洛西林/舒巴坦 頭孢哌酮/舒巴坦 派拉西林/他唑巴坦,10,-內(nèi)酰胺抗生素與酶抑制劑的組合原則,應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)指出的是，不是任意一種-內(nèi)酰胺抗生素隨便與一種酶

4、抑 制劑就能組成新藥。兩藥組合應(yīng)符合以下原則: -1. 配伍用后毒性不增加但有良好的協(xié)同殺菌作用; -2. 兩藥的藥代動(dòng)力學(xué)特征應(yīng)非常相似，比如達(dá)峰時(shí)間、排泄途 徑以及在臟器中的濃度與分布等應(yīng)盡量接近。否則就失去了 二藥伍用制成合劑的價(jià)值。,11,超廣譜-內(nèi)酰胺酶,隨著第三代頭孢菌素在我國(guó)的廣泛應(yīng)用，產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）的 細(xì)菌越來越常見 大多數(shù)第三代頭孢菌素可被ESBLs水解失去活性。我國(guó)不同地區(qū)、不同醫(yī)院 細(xì)菌產(chǎn)生ESBLs的能力有所不同，以較常產(chǎn)ESBLs的大腸桿菌和肺炎克雷伯桿 菌為例，其產(chǎn)ESBLs的比例在1350%或更高 一般第三代頭孢菌素應(yīng)用得越早、越普遍的地區(qū)細(xì)菌產(chǎn)

5、生ESBLs的比例越高。 我國(guó)廣州、深圳等城市細(xì)菌產(chǎn)生ESBLs的現(xiàn)象比較嚴(yán)懲第三代頭孢菌素耐藥 情況也很顯著。有的學(xué)者建議，醫(yī)院內(nèi)細(xì)菌對(duì)第三代頭孢菌素的耐藥率一旦 超過30%，就應(yīng)當(dāng)暫停其使用而策略性更換藥物。,12,各類抗生素對(duì)產(chǎn)ESBLs細(xì)菌的體抗菌外活性(1),13,各類抗生素對(duì)產(chǎn)ESBLs細(xì)菌的體抗菌外活性(2),14,根據(jù)我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，一些晚近在我國(guó)臨床開始應(yīng)用的復(fù)合制劑如派拉西林/他 唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦等對(duì)產(chǎn)ESBLs的大腸桿菌和肺炎克雷伯桿菌的抗菌活 性（MIC）還比較滿意，而應(yīng)用時(shí)間較久的藥物存在著不同程度的耐藥情況 產(chǎn)ESBLs細(xì)菌之所以對(duì)酶抑制劑耐藥，其原因之一可

6、能與ESBLs產(chǎn)量大而酶抑制 劑劑量相對(duì)不足有關(guān)。在此種情況下如增大藥量仍可能是有效的。我們的MIC實(shí) 驗(yàn)結(jié)果也表明，其中相當(dāng)大的比例是“中敏”，提示增大酶抑制劑或復(fù)合制劑的 用量仍然可能有效。,15,治療產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的抗生素選擇,-內(nèi)酰胺抗生素/ -內(nèi)酰胺酶抑制劑 頭霉素類抗生素（如頭孢西丁、頭孢美唑等） 碳青霉烯類抗生素 頭孢菌素（包括第四代）不推薦使用 非-內(nèi)酰胺類抗生素（如氨基甙類、喹諾酮類）， 但也可能通過其他機(jī)制產(chǎn)生耐藥,16,AmpC -內(nèi)酰胺酶,17,AmpC -內(nèi)酰胺酶的分類,根據(jù)其編碼基因的存在位置可分為： 1. 質(zhì)粒型AmpC - 內(nèi)酰胺酶 2. 染色體型AmpC

7、 - 內(nèi)酰胺酶 根據(jù)其表達(dá)水平是否能被- 內(nèi)酰胺抗生素等誘導(dǎo)可分為： 1. 誘導(dǎo)性AmpC - 內(nèi)酰胺酶 2. 非誘導(dǎo)性AmpC - 內(nèi)酰胺酶,18,染色體型AmpC - 內(nèi)酰胺酶,誘導(dǎo)性AmpC - 內(nèi)酰胺酶：存在于陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸 桿菌、弗勞地枸櫞酸桿菌、摩氏摩根氏菌、粘質(zhì)沙雷氏 菌、普羅威登氏菌、耶爾森氏菌、變形桿菌、不動(dòng)桿菌 及銅綠假單包菌等菌中 非誘導(dǎo)性AmpC - 內(nèi)酰胺酶：存在于大腸桿菌、克雷伯 桿菌及志賀氏菌等菌中,19,質(zhì)粒型AmpC -內(nèi)酰胺酶,除DHA-1/2外，其他質(zhì)粒型AmpC - 內(nèi)酰胺酶的表達(dá)水平不受- 內(nèi)酰胺抗生素等因素的影響,20,-內(nèi)酰胺抗生素對(duì)高產(chǎn)Amp

8、C酶細(xì)菌的體外抗菌活性,高產(chǎn)AmpC酶的細(xì)菌對(duì)大多數(shù)-內(nèi)酰胺類 抗生素(包括青霉素類、頭霉素類、單環(huán) 類抗生素及絕大多數(shù)頭孢菌素類）均表 現(xiàn)為耐藥。 第四代頭孢菌素頭孢吡肟、頭孢匹羅以 及碳青霉烯類抗生素對(duì)高產(chǎn)AmpC酶的細(xì) 菌具有較好的抗菌活性。,Sanders CC and Sanders WEJr，J Infect Dis ，1986，154(5):792-800,-內(nèi)酰胺抗生素對(duì)高產(chǎn)AmpC酶細(xì)菌的體個(gè)抗菌活性,21,-內(nèi)酰胺抗生素對(duì)誘導(dǎo)性AmpC酶的誘導(dǎo)能力,22,產(chǎn)AmpC酶細(xì)菌感染的抗生素選擇,第四代頭孢菌素 碳青霉烯類抗生素 對(duì)其敏感的非-內(nèi)酰胺類抗生(如氨基甙類、喹 諾酮類)

9、，但也可能通過其他機(jī)制產(chǎn)生耐藥,23,喹諾酮類藥物,24,喹諾酮類藥物的長(zhǎng)處,如口服吸收好，臨床應(yīng)用方便，較少有過敏反應(yīng)發(fā)生，抗菌譜較廣，組織穿透力強(qiáng)，在肺組織濃度高，對(duì)軍團(tuán)菌等細(xì)胞內(nèi)臨床應(yīng)用的主要有：諾氟沙星、依諾沙星、氧氟沙星、培氧沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星、氟羅沙星、左氟沙星，其中絕大多數(shù)國(guó)內(nèi)已能生產(chǎn)。,25,應(yīng)用喹諾酮藥物應(yīng)注意的問題,喹諾酮類藥物雖有口服吸收好，臨床應(yīng)用方便，較少有過敏反應(yīng)，抗菌譜廣，組織細(xì)胞穿透力強(qiáng)等許多優(yōu)點(diǎn)，但也有以下不足。 （1）神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)如頭痛、頭暈、睡眠障礙、情緒變化等發(fā)生率較高，嚴(yán)懲時(shí)可出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作。 （2）因有潛在催畸作用及影響幼年動(dòng)物的骨關(guān)節(jié)發(fā)育

10、，孕婦及兒童不宜應(yīng)用。 （3）雖然MIC比較理想，但一般血藥濃度不很高，決定殺菌活性的Cmax/MIC并不十分理想。,26,應(yīng)用喹諾酮藥物應(yīng)注意的問題,（4）一些早期開發(fā)的藥物有較嚴(yán)懲的不良藥物相互作用，比如依諾沙星可升高血中茶堿濃度50-60%之多。 （5）在我國(guó)某些細(xì)菌對(duì)喹諾酮類藥物的耐藥發(fā)展很快。比如在我院大腸桿菌耐環(huán)丙沙星株1990年為3%，1993年迅速上升到34%， 而近年多個(gè)大醫(yī)院ICU報(bào)告大腸桿菌耐環(huán)丙沙星株高達(dá)70%以上。因細(xì)菌在喹諾酮藥物間有交叉耐藥性，此種現(xiàn)象如持續(xù)發(fā)展，后果不堪設(shè)想。耐藥菌株的迅速增多，也從側(cè)面說明我們一定程度的濫用現(xiàn)象。最近才開始在臨床應(yīng)用的曲伐沙星，

11、在亞洲地區(qū)就有21.6%大腸桿菌對(duì)其耐藥。,27,喹諾酮的傳統(tǒng)分類,28,喹諾酮的新分類方法,29,90年代以后開發(fā)的喹諾酮類藥物,30,新喹諾酮類藥物的特點(diǎn),在抗菌活性方面主要表現(xiàn)在對(duì)革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌、厭氧菌、支原體、衣原體、軍團(tuán)菌、立克次體、結(jié)核桿菌、非結(jié)核分枝桿菌的活性增強(qiáng)。比如環(huán)丙沙星等80年代以前開發(fā)的典型氟喹諾酮對(duì)肺炎鏈球菌活性與厭氧菌活性較低，不能作為社會(huì)獲得性肺炎與厭氧菌感染的經(jīng)驗(yàn)治療藥物，而表中列舉的藥物大多可首選作為社會(huì)獲得性肺炎的經(jīng)驗(yàn)治療，其中一部分也用作厭氧菌感染的治療。 一般說新喹諾酮藥物對(duì)革蘭氏陰性桿菌的活性沒有明顯增強(qiáng)，對(duì)銅綠假單胞菌的活性可能還不如環(huán)丙沙星。,31

12、,喹諾酮類抗菌藥物的耐藥問題,32,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,33,抗菌活性與藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)：,目前應(yīng)用的大環(huán)內(nèi)酯類藥物，其抗菌活性范圍主要在于G+球菌、G-球菌、G+桿菌及支原體、衣原體、軍團(tuán)菌等，除個(gè)別新的品種外，一般對(duì)G-桿菌無效。以紅霉素為代表的傳統(tǒng)藥物，因其消化道副作用較大，病人順應(yīng)性差，臨床應(yīng)用受到限制。但此類藥物組織穿透能力極強(qiáng)，組織中濃度往往是血中的數(shù)倍甚至十幾倍，彌補(bǔ)了血漿濃度不高的缺點(diǎn)；并且，細(xì)胞內(nèi)濃度大于細(xì)胞外濃度，有利于殺滅在細(xì)胞內(nèi)繁殖的病原體。,34,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的分類（1）,分 類 代表性藥物 外 文 名 紅霉素 rythromycin 甲基紅霉素 clarithromyc

13、in 14員大環(huán)內(nèi)酯 紅霉素類 羅紅霉素 roxithromycin 氟紅霉素 flurithromycyn 地紅霉素 dirithromycin 15員環(huán)大環(huán)內(nèi)酯 氮紅霉素類 阿奇霉素 azithromycin,35,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的分類,分 類 代表性藥物 外 文 名 白霉素類 吉他霉素 kitaxamycin 羅他霉素 rokitamycin 交沙霉素類 交沙霉素 jlsamycin 麥迪霉素類 麥迪霉素 midecamycin 16員環(huán)大環(huán)內(nèi)酯 醋酸麥迪霉素 miocamycin 螺旋霉素類 螺旋霉素 spiramycin 乙酰螺旋霉素 acetyspiramycin 薔薇霉素類 羅

14、沙米星 rosamycin,36,新大環(huán)內(nèi)酯類藥代動(dòng)力學(xué)與紅霉素的比較,37,幾種抗生素的吞噬細(xì)胞內(nèi)外濃度比,38,新大環(huán)內(nèi)酯類在呼吸系院外感染的特殊地位,新的大環(huán)內(nèi)酯類藥物的代動(dòng)力學(xué)得到改善，半衰期延長(zhǎng)，組織穿透力進(jìn)一步增加，口服吸收好，同時(shí)減少了副作用及不良藥物相互作用的發(fā)生，提高了病人的順應(yīng)性。某些品種，如阿齊霉素，對(duì)呼吸系感染的重要致病菌G-桿菌中的流感嗜血桿菌也有較好的抗菌活性。,39,院外呼吸道感染致病原組成（%）,40,其他應(yīng)用領(lǐng)域,近年來，大環(huán)內(nèi)酯類還用來治療免疫功能不全患者合并的隱孢子蟲、弓形體、分枝桿菌的感染。已發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類對(duì)細(xì)菌生物膜有抑制作用，可與其他抗生素合用治療產(chǎn)

15、生生物膜細(xì)菌所致的慢性感染。大環(huán)內(nèi)酯類具有免疫調(diào)節(jié)作用，此類藥物對(duì)彌漫性泛細(xì)支氣管炎（DPB）的特殊療效，被認(rèn)為是緣于其免疫調(diào)節(jié)作用。,41,抗菌藥物投藥間隔的新觀點(diǎn),42,時(shí)間依賴抗菌藥物,其抗菌效果主要求取決于血組織中的藥物濃度超過MIC的時(shí)間，而與血藥峰濃度關(guān)系不大。其投藥原則是縮短投藥間隔時(shí)間，而不必增大每次劑量，大多數(shù)-內(nèi)酰胺酶類屬時(shí)間依賴。,43,替卡西林藥物濃度與對(duì)銅綠假單孢菌抑菌作用的關(guān)系,時(shí)間（小時(shí)）,細(xì)菌數(shù)（Log10CFU/ML）,44,濃度依賴的抗菌藥物,抗菌效果主要取決于藥峰濃度，其投藥原則是延長(zhǎng)間隔時(shí)間增大每次劑量，氨基糖甙類藥物與喹諾酮類藥物屬濃度依賴，其他藥物如大環(huán)內(nèi)酯，糖肽類，林可霉素及-內(nèi)酰胺類的碳青霉素類介于時(shí)間與濃度依賴之間,45,環(huán)丙沙星藥物濃度與對(duì)銅綠假單孢菌抑菌作用的關(guān)系,時(shí)間（小時(shí)）,CONTROL 0.5MIC 1MIC 4MIC 16MIC 64MIC,細(xì)菌數(shù)(Log10CFU/ML),46