1、第十五章 縮合反應（1）,復習：烯醇負離子及其部分反應,烯醇負離子,醛、酮,酯,復習：幾類烯醇負離子的反應,氕氘交換,-鹵代,醇醛縮合,親核試劑,本章將介紹的幾類烯醇負離子的反應,烷基化,?；?共軛加成 (Michael加成),醛、酮或酯,酯的酰基化酯縮合反應,Claisen （酯）縮合（兩個相同酯之間的縮合）,b-羰基酯 （1,3-二羰基類化合物）,其它常用堿 NaH, NaNH2, LDA, Ph3CNa, t-BuOK （弱親核性強堿）,堿 用 量對反應的影響 催 化 量： 反應可逆 大于化學計量： 反應完全 為什么？,請注意所用堿的結(jié)構(gòu),Claisen 縮合舉例：,乙酰乙酸乙酯,Cl

2、aisen 縮合機理,穩(wěn)定的烯醇負離子,b-羰基酯的分解機理（逆Claisen縮合機理）,消除一個穩(wěn)定的烯醇負離子,交叉酯縮合（兩個不同酯之間的縮合）,產(chǎn)物單一 有合成意義,合成上意義不大,（1）甲酸酯,醛基,*1. 甲酸酯中含有醛基、催化劑堿性不能太強，產(chǎn)率不高. *2. 是在分子中引入甲酰基的好方法. *3. 如果用一個環(huán)酯和甲酸酯縮合，不能用RO-做催化劑， 否則會發(fā)生酯 交換而開環(huán).,討 論,*1. 一個酯羰基的誘導效應，增加了另一個酯羰基的活性， 反應順利，產(chǎn)率好。 *2. 羰基活性好，所以催化劑的堿性不用太強。 *3. 在合成上用來制備 丙二酸酯或-取代的丙二酸酯。 -羰基酸。,（

3、2）草酸酯,丙二酸酯,-羰基酸,*1. 羰基活性差，應選用強一些的堿作催化劑。 *2. 在合成上用來制備丙二酸酯或-取代的丙二酸酯。,(3) 碳酸酯,*1. 羰基活性差，選用強堿作催化劑。 *2. 在合成上，主要用于在-C上引入苯甲酰基。,(4) 苯甲酸酯,混合酯縮合舉例：,無a氫,有a氫,eg 1. 選用合適原料制備,eg 2. 選用合適的原料制備,合成二：,HCOOEt + C6H5CH2COOEt,EtONa,70%,合成一：,EtOOC-COOEt + C6H5CH2COOEt,EtONa,-CO,175oC,+ C6H5CH2COOEt,EtONa,合成：,eg 3. 選用合適的原料

4、合成,逆合成分析,-CO2,EtO-,H+,H+,OH-,eg 4. 選用合適的原料合成,逆合成剖析：,具體合成：,Dieckmann 縮合（分子內(nèi)酯縮合）,對稱二羧酸酯的 Dieckmann 縮合,堿為催化量時反應可逆,不對稱二羧酸酯的 Dieckmann 縮合,主要產(chǎn)物,兩產(chǎn)物在堿作用下可相互轉(zhuǎn)變，請寫出該轉(zhuǎn)變的機理（下頁）,反應可逆,過量的堿,其它可能產(chǎn)物難生成，為什么？,機理,分析,逆Dieckmann 縮合,Dieckmann 縮合,合成,例：Dieckmann 縮合的可逆性在合成上的應用,直接反應得不到目標產(chǎn)物,雙活化位,問題： 兩步反應中分別采用了不同的堿，若兩種堿相互交換會有什

5、么問題？,酯與酰氯或酸酐的縮合,機理,問題：用酯代替酰氯或酸酐好不好？,反應分兩步進行,化學計量,產(chǎn)物有何特點？,酮的?；?酯（?；噭?酮,2, 4 -戊二酮（乙酰丙酮）,（引入酯基）,碳酸二乙酯,1,3-二羰基類化合物,b-羰基酯類,酮的酰基化機理,酮與酯的a - 氫酸性比較：,優(yōu)先,不對稱酮的?；?實例 2,實例 3,發(fā)生分子內(nèi)酮酯縮合時, 總是傾向于形成五元環(huán)、六元環(huán)。,實例 1,練習：擬定合理的反應機理,- EtO-,解答 ：,思考題：,（1）酮與酯的縮合是否也有可逆性？ （2）若存在可逆，還可能有什么產(chǎn)物生成？寫出機理解釋。 （3）如果反應有可逆性，如何使反應完全？,b -

6、 二羰基化合物的互變異構(gòu)現(xiàn)象,互變異構(gòu),烯醇式的特征：IR: 有OH吸收峰，1H NMR: 有OH和烯質(zhì)子信號， 化學試驗：與FeCl3顯色,分子內(nèi)氫鍵,-二酮,-羰基酯,-二酯,很少,酮或酯的?；磻诤铣缮系膽?制備 b- 二羰基型化合物（ 1, 3-二羰基化合物）,b-二酮,b-羰基酯,1, 3-二羰基型化合物的反合成分析,酯酮,酯酯,酮酯,例 1（反合成分析）,原料不易得 有兩處可反應,原料易得 合成方便,例 2 （反合成分析）,原料易得 合成方便,例 3（反合成分析）：,b-氨基酮類,二烯酮不穩(wěn)定,Mannich反應,胺的共軛加成,逆向Dieckmann縮合,例3的合成路線,a,

7、 b-不飽和酯的共軛加成 （類似a, b-不飽和酮的反應）,例 4：反合成分析,不可行,不可行,可行,可行,酮和酯類化合物 a 位的烷基化反應,普通酮、酯的烷基化反應,反應不可逆,醛、酮,酯,烯醇負離子作為親核試劑,例1：,第一步若不采用強堿和低溫，酮將不能完全烯醇負離子化，會發(fā)生醇醛縮合等副反應。,應予以考慮的問題： 反應的活性問題（一般酮和酯類化合物 氫的酸性不夠強， 須強堿作用，反應條件較為苛刻） 。 反應的區(qū)位選擇性問題（不對稱酮有兩種反應位置）。 酮或酯的自身縮合問題（醇醛縮合和Claisen縮合）,例2：,例3：,不對稱酮,熱力學控制,動力學控制,1, 3 - 二羰基化合物的烷基化

8、反應,雙活化位置，反應優(yōu)先發(fā)生,其它活化基團如：CN， NO2, Ar,雙活化例子,例：,本次課小結(jié)： 酯的?；?。反應的幾個類型（ Claisen縮合，Dieckmann 縮合，交叉酯縮合），各反應的機理（重要） 酮的?；?酮和酯的?；磻诤铣芍械膽?羰基a位的烷基化,第十五章 縮合反應（2）,主要內(nèi)容 乙酰乙酸乙酯合成法在合成中的應用 丙二酸酯合成法在合成中的應用 羰基a位酯基的作用活化、定位、引導斷鍵 1, 3-二羰基化合物 g 位的反應,復習：羰基 a 位的反應 酰基化（Claisen縮合， 交叉酯縮合，Dieckmann縮合）和烷基化,本次課重點：羰基a位的?；屯榛诤?/p>

9、成上的應用,醛、酮、酯,1, 3-二羰基型化合物,（ b-二羰基化合物）,?；?烷基化,堿,乙酰乙酸乙酯合成法,比較以下兩合成,實驗條件較苛刻，產(chǎn)率不好.,取代丙酮 （甲基酮）,乙酰乙酸乙酯,丙酮,乙酰乙酸乙酯,丙酮,合成等價物,實驗條件較溫和，產(chǎn)率較好.,應用 1：制備取代丙酮（甲基酮）類化合物,單取代丙酮,二取代丙酮,擴展：制備環(huán)烷基甲基酮,乙酰乙酸乙酯 : 二鹵代烴1 : 1（注意有時環(huán)酮產(chǎn)率低）,環(huán)烷基甲基酮,應用2：制備甲基二酮類化合物,乙酰乙酸乙酯 : 二鹵代烴2 : 1,甲基二酮類化合物,擴展：制備2, 5-己二酮,思考題：寫出下列反應的產(chǎn)物,應用3：通過?；苽?b -二酮

10、類化合物,b -二酮類化合物,酮式水解和酸式水解,合成上可用于制備取代乙酸,酮式水解,酸式水解,取代乙酸,取代丙酮,酸式水解機理,此過程類似于哪個反應的機理？,思考題：以下幾種類型化合物在用濃堿水解（酸式水解） 時分別生成何種類型產(chǎn)物？,丙二酸二酯合成法,取代乙酸,比較以下兩合成,丙二酸二酯,乙酸酯,合成等價物,丙二酸二乙酯,乙酸酯,實驗條件較苛刻，產(chǎn)率不好.,實驗條件較溫和，產(chǎn)率較好.,應用1： 制備取代乙酸,單取代乙酸,二取代乙酸,丙二酸二乙酯 : 二鹵代烴1 : 1,擴展：制備環(huán)烷基乙酸,應用2：制備二元羧酸,丙二酸二乙酯 : 二鹵代烴2 : 1,二元羧酸,非對稱二酸,思考題,By us

11、ing two molar equivalents of malonate anion and a dihalide, the dicarboxylic acid is obtained,例1：,乙酰乙酸乙酯和丙二酸酯合成法舉例,二取代乙酸：用丙二酸酯合成法,合成路線：,例2：,合成路線,a, b-不飽和酮,甲基二酮：用乙酰乙酸乙酯合成法,例2 的其它方法分析方法,請完成合成步驟,取代丙酮：用乙酰乙酸乙酯合成法,小結(jié),合成等價物,作用： 活化反應：使反應易進行，產(chǎn)率高。 定位作用：使反應有較好的區(qū)位選擇性。,關鍵：引入酯基,Eg 1: 以乙酸乙酯為原料合成4-苯基-2-丁酮,CH3COOC2H

12、5,RONa (1mol),C6H5CH2Cl,1 稀OH -,2 H+,-CO2,四 -二羰基化合物在合成中的應用實例,Eg 2: 選用不超過4個碳的合適原料制備,2 CH3COOC2H5,C2H5ONa,C2H5ONa,Br(CH2)4Br,分子內(nèi)的親核取代,稀-OH,H+,-CO2,吡喃衍生物 （主要產(chǎn)物）,Eg 3: 乙酰乙酸乙酯與BrCH2CH2CH2Br在醇鈉作用下反應， 主要得到 而不是 。請解釋原因。,有張力,無張力,Eg 4: 制備,H+,NaOEt,EtOH,NaOEt,EtOH,CH3I,CH3CH2CH2Br,OH-（濃）,+ CH3COOH,酸式分解,Eg 5: 選用

13、合適的原料制備下列結(jié)構(gòu)的化合物。,Eg 6: 如何實現(xiàn)下列轉(zhuǎn)換,(CH3)3SiCl,蒸餾分離,C2H5ONa,HCOOC2H5, -烷基化,Eg 7: 如何實現(xiàn)下列轉(zhuǎn)換,合成一：,合成二：,+,對甲苯磺酸,LDA,THF -70oC,*1. 引入醛基的目的是為了使反應能定向進行。 *2. 若-二羰基化合物中的一個羰基是醛基，則在稀堿 存在下，也能發(fā)生酮式分解。,合成三：,CO2 + H2,CH2(CO2Et)2,2EtO-,EtOH,BrCH2(CH2)nCH2Br,OH-,H+,-CO2,SOCl2,CH2(CO2Et)2,2EtO-,Eg 8：合成螺環(huán)化合物,還原,I2在 eg 9中的作

14、用,2 CH2(CO2Et)2,2 EtO-,BrCH2CH2CH2Br,2 EtO-,H+,I2,OH-,Eg 9： 用簡單的有機原料合成,CH3CHO + 3CH2O,2 CH2(COOEt)2 +,(螺環(huán)二元羧酸),(HOCH2)3C-CHO,-CO2,EtO-,HO-,H+,HO-,HO-,HBr,Eg 10 用簡單的有機原料合成,濃,Eg 11 用簡單的有機原料合成,CH2(CO2Et)2,EtO-,分子內(nèi)酯交換,EtO-,分子內(nèi)酯交換,五. 羰基a位酯基的作用活化、定位、引導斷鍵,比較以下兩條合成路線，你認為哪種較好，為什么？,CO2Et 起活化和定位作用,a,b,例 1：分析并寫

15、出合成路線,分析 1 ：,合成路線,存在問題： 反應條件不溫和，有副產(chǎn)物生成,分析 2 ： 引入酯基,酯基的引入衍生兩條新的合成路線（引導斷鍵）,例1合成路線 a,發(fā)生什么反應？,原料如何合成?,例1 合成路線 b,第一步烷基化條件嚴格，產(chǎn)率可能不好,為什么酯基不加在另一邊？,逆向Dieckmann縮合,胺的共軛加成,例2：分析并寫出合成路線,胺的共軛加成,Mannich反應 or,添加酯基,合成路線參考前次課課件,例3：分析并寫出合成路線,原料不易獲得，反應不易進行,添加酯基,例3 合成路線,六. 1, 3-二羰基化合物 g 位的反應,問題：如何在1, 3-二羰基化合物的 g 位烷基化？,？

16、,1, 3-二羰基化合物的雙負離子化及其烷基化,親核性較弱,親核性較強,雙負離子,如：,例,g-烷基化,g-?；?例,例: 選擇性烷基化,思考題：寫出最后一步去CHO 的機理？,or 用RLi，惰性溶劑,NaNH2,NH3(液),乙酰乙酸乙酯的-烷基化、-酰基化（小結(jié)）,Some Biological Carbonyl Condensation Reactions,Malonyl ACP is decarboxylated and enolate is formed Enolate is added to the carbonyl group of another acyl group th

17、rough a thioester linkage to a synthase Tetrahedral intermediate gives acetoacetyl ACP,本次課小結(jié)： 乙酰乙酸乙酯合成法（制備多種類型的取代丙酮） 丙二酸酯合成法（制備多種類型的取代乙酸） 羰基a位引入酯基在合成上的作用活化、定位和引導 斷鍵 1, 3-二羰基化合物 g 位的反應（雙負離子化及烷基化）,主要內(nèi)容： Michael 加成及在合成中應用 Robinson關環(huán) 合成、機理舉例 Knoevenagel反應、 Perkin反應和Darzen 反應,第十五章 縮合反應（3）,Michael 加成,Mich

18、ael 加成烯醇負離子與a, b-不飽和羰基化合物的共軛加成,Michael acceptor,Michael donor,注意產(chǎn)物的結(jié)構(gòu),機理,Michael加成,1, 5-二羰基化合物,Michael 加成舉例,Michael acceptors,Michael donors,Michael acceptors,Michael donors,叁 鍵,雙鍵,Aldol縮合,Claisen 縮合Dieckmann縮合 酮的?；?Michael加成,a位烷基化,一些羰基化合物a位的縮合反應歸納,羰基化合物縮合反應在合成上的應用,例1：5, 5-二甲基-1 ,3-環(huán)己二酮的合成,1, 3-二羰基

19、,1, 5-二羰基,用Michael加成法合成,添加酯基,（接上頁）1, 5-二羰基中間體合成的進一步分析,合成路線 1（對應于那個反合成分析？ ）,乙酸乙酯的合成等價物,Michael加成,合成路線 2（用Reformatsky反應制備a, b-不飽和酯）,Reformatsky 試劑,例 2： 3-異丙基-2 -環(huán)己烯酮的合成,1, 5-二羰基,a, b-不飽和酮,下一張：進一步分析,合成的主要問題：i. 酮的反應活性 ii. 反應的部位,合成的主要問題： 不飽和酮的制備 丙酮的反應活性,進一步分析：,添加酯基,合成路線 1（對應于反合成分析a ）,什么反應？為什么不加在另一邊？,Mich

20、ael 加成,醇醛縮合,六元環(huán)狀烯酮,主要產(chǎn)物,水解 脫羧,還可能縮合成什么產(chǎn)物？,Robinson 關環(huán),Robinson 關環(huán) (Robinson Annulation),醛、酮 + a, b-不飽和酮,1. Michael 加成,2. 分子內(nèi)醇醛縮合,六員環(huán)狀烯酮,Robinson關環(huán)舉例,(1),(2),例：,合成路線：,5 元環(huán)狀烯酮和1, 4二羰基化合物的合成,另一產(chǎn)物是什么？,5 元環(huán)狀烯酮,1, 4-二羰基,主要產(chǎn)物 （熱力學控制）,一些特殊結(jié)構(gòu)羰基化合物的合成方法小結(jié),Claisen 縮合Dieckmann縮合 酮的?；?1, 3-二羰基,Michael加成,1, 5-二羰

21、基,1, 4-二羰基,羰基化合物與 a鹵代羰基化 合物反應,(1) Michael加成 (2) Dieckmann縮合 或 分子內(nèi)酮酯縮合,Robinson關環(huán) (1) Michael加成 (2) Aldol縮合,6元環(huán)狀1, 3-二羰基,6元環(huán)狀烯酮,思考題：完成下列化合物的合成,（1）,（2）,Wieland-Miesher 酮,思考題：反合成分析參考,1, 5-二羰基,(1),醇醛縮合,Michael 加成,醇醛縮合,Robinson關環(huán),請完成正向合成,（2）Wieland-Miesher 酮反合成分析,Wieland-Miesher 酮的合成路線,(i) 中間體 的合成（方法 a ）

22、,(ii) 第二個環(huán)的形成Robinson關環(huán),方法 b 的合成路線請自己完成,機理舉例,例 1：寫出下列轉(zhuǎn)變的機理：,解答,接下頁,接上頁機理,思考題：寫出下列轉(zhuǎn)變的機理,（1）,（2）,思考題參考答案：,(1),(2),幾個人名反應,（1）Knoevenagel反應,特點： 類似Aldol縮合 雙活化基團的羰基化合物為烯醇負離子供體 弱堿催化（一般為胺類化合物或吡啶）,例：,Knoevenagel反應舉例：,（2）Perkin反應（類似Aldol縮合）,最簡單的 Perkin 反應,芳香醛與酸酐在相應羧酸鹽作用下生成不飽和酸,Perkin 反應的一般形式,肉桂酸,Perkin反應機理,經(jīng)過

23、六元環(huán)中間體,Perkin反應的應用,寫出機理并解釋雙鍵的立體化學,問題：如果先環(huán)化，后氫化是否可行？為什么？,（3）Darzen 反應,機理,（4）Stobbe縮合,在堿存在下，酮與丁二酸酯的反應，叫做Stobbe縮合。該縮合反應的反應物更多的是采用酮，而不是醛。常用的催化劑為t-C4H9OK、RONa、NaH等。,Stobbe縮合定義,Stobbe縮合機理,Stobbe縮合是利用丁二酸酯中的活潑亞甲基在堿催化下形成碳負離子，并繼之與酮、醛的羰基發(fā)生親核加成。其反應機理表示如下：,Stobbe縮合的應用,例如：,本次課主要內(nèi)容 Michael 加成（機理，合成中應用制備1, 5-二羰基化合物

24、） Robinson關環(huán)及其在合成中應用 合成及機理舉例 Knoevenagel反應、 Perkin反應、Darzen 反應和Stobbe縮合,第十五章 縮合反應（4）,主要內(nèi)容 烯胺的性質(zhì)和在合成中的應用 Wittig反應和Wittig-Horner 反應及其應用 安息香縮合及二苯乙二酮重排,一. 烯胺及其在合成上的應用,烯胺和烯胺的制備,烯胺 enamine,醛、酮,幾個合成上常用的烯胺,如何制備？,（1）不對稱酮形成烯胺時，雙鍵總是在取代基較少的地方形成。,（2）能形成共軛體系時，雙鍵在共軛處形成。,五原子重疊，空阻大。,穩(wěn)定的烯胺是含-H的酮與二級胺在酸催化下反應來制備的。,烯胺制備舉

25、例：,每步均為可逆反應，烯胺與水會迅速水解生成醛酮 烯胺的反應必須在無水條件下進行,烯胺生成的反應機理,烯胺 烯醇負離子的氮類似物,烯 胺的性質(zhì),烯醇負離子的性質(zhì),對比:,預測一下： 烯胺可能能與哪些試劑反應？,烯胺的基本反應,反應結(jié)果與相應的烯醇負離子的反應類似,1, 5-二羰基化合物,1, 3-二羰基化合物,烷基化,?；?Michael 加成,經(jīng)兩步反應，胺基被水解,烯胺具有雙位反應性能,討論：,?；磻话阍谔忌习l(fā)生,使用活潑鹵代烷如碘甲烷、烯丙型鹵化物、苯甲型鹵代物等主要生成碳烴基化產(chǎn)物。,烯胺的反應舉例,(1),(2),請回答： 如果通過烯醇負離子進行反應，將得到什么產(chǎn)物？,(3

26、),Robinson關環(huán),對比,烯胺的反應機理,水解,烷基化,(i) 例(1)中烷基化機理,下頁：另一種可能的機理,亞胺正離子,以下步驟同前，請完成,亞胺正離子,烯 胺,水解,烷基化,例(1)機理的另一種寫法,亞胺正離子,（可能的中間體）,問題：i. 有沒有可能在氮原子上發(fā)生烷基化反應？ ii. 如果在氮原子上發(fā)生反應對產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)有無影響？,(ii) 例(3) Michael加成機理,烯胺的水解,酸催化Aldol縮合,請補充后兩步反應的機理,解釋：烯胺反應的區(qū)域選擇性,位阻較大,對比：,溶劑不同，產(chǎn)物不同，在非質(zhì)子溶劑中得一取代產(chǎn)物，在質(zhì)子溶劑中得二取代產(chǎn)物。,烯胺與,-不飽和酸、酯、腈等發(fā)生

27、Michael加成反應的溶劑效應：,C2H5OH,+,H+,CH2=CH-COOCH3,H3O+,2CH2=CH-COOCH3,H3O+,二氧六環(huán),合成上應用舉例,Stork合成天然生物堿Aspidospermime（白堅木堿）時設計的中間體,一次醇醛縮合 兩次Michael加成,反合成分析,六元環(huán)狀烯酮 (Robinson關環(huán)),1, 5-二羰基,1, 5-二羰基,合成路線1,可能存在的問題： 一般條件下有醛的自身醇醛縮合 需要強堿、低溫，產(chǎn)率可能不好,此合成路線有無問題？,合成路線2: 通過兩次烯胺的Michael 加成,如：由環(huán)戊酮合成辛酸,烯胺在合成中用于制備脂肪酸,制備長鏈脂肪酸,如

28、：由環(huán)己酮合成二十二（碳）二酸,制備長鏈二元羧酸,Gilbert Stork, developed enamine chemistry and also did a total synthesis of Quinine C & E News, 26 Feb, 2007,烯胺反應特點小結(jié) 烯胺可方便制備、分離和純化 通過烯胺的反應避免了羰基化合物的自身縮合等副反應 烯胺的反應與烯醇負離子的類似反應在選擇性上有所不同,思考題：寫出下列轉(zhuǎn)變的機理,思考題參考答案,(1),(2),思考題參考答案,Wittig 及 Wittig-Horner 反應在合成上的應用,磷 Ylide Wittig試劑,Ylide,Ylene,鄰位兩性離子，有親核性,Wittig試劑,不同類型的磷Ylide,較不易生成，