1、病 例 對 照 研 究Case-control study,陸 家 海,（年輕女性陰道腺癌與母親妊娠期服用乙烯雌酚的關(guān)系） 研究背景 研究步驟 研究結(jié)果,實 例,研 究 背 景,美國波士頓Vincent紀(jì)念醫(yī)院婦產(chǎn)科醫(yī)生Herbst在發(fā)現(xiàn)，19661969年收治7例陰道腺癌患者，均為15歲22歲女青年。 通常陰道癌占女性生殖系統(tǒng)癌的2%，陰道腺癌僅占陰道癌的5%10%，非常罕見，而這7例全是腺癌；過去年齡均大于25歲，而這7例全在15歲22歲之間。,Herbst對陰道腺癌危險因素進(jìn)行探索 7例病人加上另一個醫(yī)院的例陰道腺癌患者作為病例組 每個病人配4個對照，共32個對照 調(diào)查員用標(biāo)準(zhǔn)調(diào)查表對病

2、例、對照與她們的母親進(jìn)行了調(diào)查，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理后的主要結(jié)果見表1,研 究 步 驟,表1 陰道腺癌病例與對照的母親主要暴露因素的比較,研究結(jié)果,研 究 結(jié) 果,在比較的因素中，只有三個因素有顯著差別 母親懷孕期間使用過己烯雌酚激素治療 (P0.00001) 母親以前流產(chǎn)史(P0.01) 此次懷孕陰道出血史(P0.05) 因有后兩個因素存在才使用己烯雌酚治療 做出結(jié)論：母親在妊娠早期服用己烯雌酚使她們在子宮中的女兒以后發(fā)生陰道腺癌的危險性增加,第一節(jié) 概述 第二節(jié) 病例對照研究的類型 第三節(jié) 病例對照研究的實施 第四節(jié) 數(shù)據(jù)資料的整理與分析 第五節(jié) 偏倚及其控制 第六節(jié) 優(yōu)缺點(diǎn) 第七節(jié) 新的研究類型

3、 第八節(jié) 小結(jié),o u t l i n e,第一節(jié) 概 述,基本概念 選擇患有特定疾病的人群作為病例組，和未患 這種疾病的人群作為對照組，調(diào)查兩組人群過去 暴露于某種（些）可能危險因素的比例，判斷暴 露危險因素是否與疾病有關(guān)聯(lián)及其關(guān)聯(lián)程度大小 的一種觀察性研究。,病例對照研究原理示意圖,病例對照研究資料整理表,OR（比值比）：(a/c)/(b/d)=ad/bc,暴露（Exposure） 指研究對象曾經(jīng)接觸過某些因素，或具備某些 特征，或處于某種狀態(tài)，也稱研究變量。 （如：年齡、性別、 BMI、血型、特殊職業(yè)暴露、環(huán)境污染、疾病家族史、某種基因型等。） 暴露可以是有益的，也可以是有害的。 危險因

4、素（risk factor）：能影響人群發(fā)病率變動的內(nèi)外環(huán)境因素。,病例對照研究特點(diǎn),屬于觀察研究方法 即研究者不給研究對象以任何干預(yù)，只是客觀地收集對象的暴露情況 觀察方向由“果”及“因” 即已知對象患病或未患病，再追溯其可能有關(guān)的原因 設(shè)立對照 難以證實因果關(guān)系,（一）病例與對照不匹配 （二）病例與對照匹配,第二節(jié) 病例對照研究的類型,（一）病例與對照不匹配,又稱成組比較法，按與病例組可比的原則，根據(jù)樣本的大小，選擇一定數(shù)量的對照，數(shù)量不需成嚴(yán)格的比例關(guān)系，但對照的數(shù)量應(yīng)等于或多于病例。,（二）病例與對照匹配,匹配 或稱配比(matching)，即要求對照在某些因素或特征上與病例保持一致，

5、目的是對兩組進(jìn)行比較時排除匹配因素的干擾 分類 頻數(shù)匹配 個體匹配,分類 頻數(shù)匹配（frequency matching） 又稱成組匹配，匹配因素所占的比例在對照組與病例組一致 個體匹配 （individual matching） 給每一個病例選擇一個或幾個對照，配成對（pair）或配成伍，使對照在某些因素或特征（如年齡、性別等）方面與其相配的病例相同或基本相同,匹 配 法（matching）,匹配法注意事項： 慎重選擇匹配因素 可疑病因決不能作為匹配因素 比例一般為1:1，一般不超過1:4 其中，1:1匹配又稱配對（pair matching） 匹配的因素不宜過多，避免發(fā)生“匹配過頭（ove

6、r-matching）” ，增加工作的難度,一般步驟： 一、提出假設(shè) 二、選擇適宜的對照形式 三、病例與對照的來源與選擇 四、樣本含量的估計 五、資料的來源與收集,第三節(jié) 病例對照研究的實施,根據(jù)以往疾病分布研究或現(xiàn)況調(diào)查 結(jié)果并結(jié)合文獻(xiàn)，提出病因假設(shè)。,一 提 出 假 設(shè),原則 廣泛探索病因，采用不匹配或頻數(shù)匹配 罕見病采用個體匹配 1:R的匹配法，R值不宜超過4 形式 成組比較法 匹配法,二 明確研究目的，選擇適宜的對照形式,三 病例與對照的選擇,基本原則： 代表性 病例能代表總體的病例 對照能代表產(chǎn)生病例的總體人群或源人群 可比性 兩組主要特征方面無明顯差異,病 例 的 選 擇,1.要求

7、 診斷可靠，盡量使用金標(biāo)準(zhǔn) 選擇確診的新病例 2.來源 總體人群中的全部病例或者隨機(jī)樣本人群中的全部病例 醫(yī)院住院或門診的病例,對 照 的 選 擇,1.要求 候選對象必須來自產(chǎn)生病例的總體 對照一旦發(fā)生所研究的疾病便成為病例 組的研究對象 2.來源 研究的總體人群或抽樣人群中具有代表性的 非病例 醫(yī)院中患有其他疾病的病人 親屬、鄰居、同事、同學(xué)等,（一）有關(guān)參數(shù) （二）估計方法 （三）具體舉例,四 樣 本 含 量 的 估 計,病例組的暴露率（P1 ）和對照組暴露（P0 ） 優(yōu)勢比（odds ratio, OR）或 相對危險度（relative risk, RR ） 值（第類錯誤的概率） 把握度

8、1- （：第類錯誤的概率）,（一）影響樣本含量的有關(guān)參數(shù),（二）樣本含量估計方法： 查表法 公式法： 近似公式：,（三）舉例 為研究西安市肺癌與吸煙的關(guān)系，欲進(jìn)行一次病例對照研究。已知西安市普通人群中吸煙率 P0為30%，OR為5.0，為0.05，把握度（1-）為0.90，代入公式計算： 、值查表，Z為1.64， Z為1.28,代入公式得： 病例組與對照組，各需28人 代入近似公式計算，所得結(jié)果與原公式接近,（一）資料來源 （二）調(diào)查的含義及實施時遵循的原則 （三）調(diào)查表,五 資 料 來 源 與 收 集,（一）資料來源 醫(yī)院病案記錄，疾病登記報告等摘錄 檢測病人的標(biāo)本或病人的環(huán)境獲得 對病例或

9、對照的詢問調(diào)查中取得,（二）調(diào)查的含義及實施時遵循的原則 含義 是信息傳達(dá)、接受和反映的過程，是屬于行為科學(xué)的范疇 ，被調(diào)查者要通過感受、回憶、思維、聯(lián)想和反映等過程來回答問題 原則 調(diào)查表的設(shè)計需要各專家參加討論 調(diào)查員要經(jīng)過嚴(yán)格的培訓(xùn) 調(diào)查員手冊 監(jiān)督與審查,（三）調(diào)查表 定義 也稱“調(diào)查問卷”，通過把擬收集的數(shù)據(jù)項目用 恰當(dāng)?shù)拇朐~構(gòu)成一系列問題的答卷，是資料收集的最主要工具 內(nèi)容 調(diào)查表的名稱、編號 一般項目:姓名、性別、民族等 研究項目：研究變量，疾病史、吸煙史等 結(jié)尾部分：調(diào)查員簽名、調(diào)查日期等,均衡性檢驗 計算OR值 分層分析與多因素分析 推論因素與疾病關(guān)聯(lián),第四節(jié) 數(shù)據(jù)資料的整理

10、與分析,一 均衡性檢驗 比較病例組與對照組在研究因素以外的其他主要特征方面有否可比性，兩組非研究因素均衡，其暴露率的差異與發(fā)病有關(guān),OR 又稱優(yōu)勢比，比值比，交叉乘積比指病例組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值除以對照組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值 公式 OR：(a/c)/(b/d)=ad/bc,二 計算OR值,OR特點(diǎn) 與RR一樣，優(yōu)勢比反映暴露者患某種疾病的危險性較無暴露者高的程度 如果能滿足2個條件 所研究疾病的發(fā)病率（死亡率）很低 病例對照研究中所選擇的研究對象代表性好 ORRR,OR 的 意 義,OR=1：無關(guān)聯(lián)， OR1：正關(guān)聯(lián)，危險因素 OR1：負(fù)關(guān)聯(lián)，保護(hù)因素 OR在0.91.1，暴

11、露與疾病無聯(lián)系 OR在0.60.8或1.21.6，有弱聯(lián)系 OR在0.40.5或1.72.5，有中度聯(lián)系 OR在0 0.3或2.6，有強(qiáng)聯(lián)系,OR 可 信 區(qū) 間,由于OR值是通過一組樣本調(diào)查所得的點(diǎn)估計值，存在抽樣誤差。因此，應(yīng)該估計其可信區(qū)間。 如果OR的95%可信區(qū)間包含1，則表明聯(lián)系無統(tǒng)計學(xué)意義。若OR1.0，則因素為疾病的保護(hù)因素。,RR (relative risk) 相對危險度,表示暴露組與非暴露組發(fā)病率之比，分析疾病 與暴露之間聯(lián)系強(qiáng)度，是一種概率。病例對照研 究中不能計算概率，只能用OR代替RR。 RR = 暴露組的發(fā)生率/非暴露組的發(fā)生率。 OR的含義與RR均同。疾病率小于

12、5%時，OR是 RR的極好近似值。,整理成四格表形式 2 檢驗 傳統(tǒng)的四格表的專用公式 Mantel-Haenszel (M-H)方法 OR計算與可信限的估計及其意義,OR 95%CI=,成組比較法病例對照研究資料整理表,（一）不匹配不分層資料的分析,例 ：食管癌發(fā)病因素的研究,1. 2 檢驗四格表的專用公式,M-H法公式,其中E() 為a的期望值；V()為a的方差,兩種方法計算結(jié)果一致，P0.05，表明吸煙與食管癌有聯(lián)系，但聯(lián)系強(qiáng)度如何，要計算OR。,2.OR計算與可信限的估計及其意義 Miettinen法的OR可信限： 結(jié)果表明吸煙者患食管癌的危險性是不吸煙者 的2.87倍，95%的可信范

13、圍是在2.183.78之間,（二）1:1配對資料的分析,匹配資料是由病例與對照結(jié)合成對子，列成如下的格式，表內(nèi)的數(shù)字a、b、c、d 是病例與對照配成對的對子數(shù) 公式,1：1配對研究中疾病與暴露的關(guān)系,OR 95%C.I.=,例：食管癌發(fā)病因素的男性研究資料 93對男性食管癌與對照的吸煙史,95%的可信范圍是在1.8410.08之間,表明男性吸煙者患食管癌的危險性是不吸煙者的4.3倍,95%的可信范圍是在1.8410.08之間。,（三 ）混雜因素作用的估計與分層分析,分層分析的方法識別混雜因素 進(jìn)行齊性檢驗 計算合并OR與2值,例：在資料中886例食管癌病人與對照中有586例飲酒 2 =31.9

14、, OR=2.29 因此飲酒與食管癌有聯(lián)系，而生活中飲酒與吸煙關(guān)系密切，所以飲酒可能是混雜因素 分層分析統(tǒng)計學(xué)估計其作用大小,1.按飲酒與否進(jìn)行分層,按飲酒與否分層分析食管癌與吸煙的關(guān)系,飲酒者中吸煙的OR (2.98)稍高于不分層時OR(2.87) 不飲酒者中吸煙的OR(1.67)較低 表明飲酒是混雜因素，加強(qiáng)吸煙的作用,.方差齊性檢驗 消除飲酒與否的影響，就要計算這兩組人群合并的與OR值，而在此之前必須先作齊性檢驗 齊性檢驗可參照有關(guān)書籍 兩組人群OR值沒有明顯差別，用統(tǒng)計學(xué)方法消除混雜作用影響，求合并OR值，有顯著差異，不宜再計算合并OR值 本例齊性檢驗的結(jié)果無顯著差異,3.計算合并OR

15、與2值 合并 合并,食管癌與吸煙關(guān)系的病例對照整理表,合并,合并,提示 合并2與合并OR較未調(diào)整的2(55.5)與OR(2.87)為低，但吸煙與食管癌之間仍有統(tǒng)計學(xué)意義 飲酒是吸煙與食管癌之間的混雜因素，能加強(qiáng)吸煙的作用,第五節(jié) 偏倚及其控制,1.選擇偏倚 2.信息偏倚 3.混雜偏倚,由于選入的研究對象與未選入的研究對象某些特征上存在差異而引起的誤差。 種類 入院率偏倚 現(xiàn)患病例-新發(fā)病例偏倚 檢出征侯偏倚 時間效應(yīng)偏倚,1.選 擇 偏 倚,定義 也叫Berkson偏倚，當(dāng)利用醫(yī)院病人作為病例和對照時，對照是醫(yī)院的某一部分病人不是全體目標(biāo)人群的一個隨機(jī)樣本，病例只是該醫(yī)院或某些醫(yī)院的特定病例不

16、是全體病人的隨機(jī)樣本，所以難免產(chǎn)生偏倚，特別是因為各種疾病的入院率不同導(dǎo)致病例組與對照組某些特征上的系統(tǒng)差異 控制 合理地選擇病例與對照 從總體人群中選擇所有或絕大多數(shù)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的病例 從各醫(yī)院中選取病例，從多病種中選擇對照,入 院 率 偏 倚,定義 又稱奈曼偏倚，如果調(diào)查對象選自現(xiàn)患病例，即存活病例，可能得到更多的信息，但是其中很多信息可能只與存活有關(guān)，而未必與該病的發(fā)病有關(guān)，從而高估了某些暴露因素的病因作用；另一種情況是，某病的幸存者改變了生活習(xí)慣，從而降低了某個危險因素的水平，或當(dāng)他們被調(diào)查時夸大或縮小了病前生活習(xí)慣上的某些特征，導(dǎo)致某一因素與疾病的關(guān)聯(lián)誤差 控制 調(diào)查時明確規(guī)定納入標(biāo)

17、準(zhǔn)為新發(fā)病例,現(xiàn)患病例-新發(fā)病例偏倚,定義 也稱暴露偏倚，病人常因某些與致病無關(guān)的癥狀而就醫(yī)，從而提高了早期病例的檢出率，致使過高地估計了暴露程度而產(chǎn)生的系統(tǒng)誤差 舉例 1975年Ziel所做的婦女服用復(fù)方雌激素與子宮內(nèi)膜癌關(guān)系的病例對照研究：服用復(fù)方雌激素的婦女因?qū)е玛幍莱鲅歪t(yī)，故被發(fā)現(xiàn)有早期子宮內(nèi)膜癌的機(jī)會增多，從而得出復(fù)方雌激素與子宮內(nèi)膜癌有關(guān)聯(lián)的錯誤結(jié)論 控制 延長收集病例的時間，超過由早期向中、晚期發(fā)生的時間,檢出征侯偏倚,定義 對于腫瘤、冠心病等慢性疾病，從開始暴露于危險因素到出現(xiàn)病變往往經(jīng)歷一個較長的時間過程，因此那些暴露后即將發(fā)生病變的人、已發(fā)生早期病變而不能檢出的人、或在

18、調(diào)查中已有病變但因缺乏早期檢測手段而被錯誤地認(rèn)為是非病例的人，都可能被選入對照組，由此而產(chǎn)生了結(jié)論的誤差 控制 盡量采用敏感的疾病早期檢查技術(shù) 開展觀察期充分長的縱向調(diào)查,時間效應(yīng)偏倚,在收集整理信息過程中由于測量 暴露與結(jié)局的方法有缺陷造成的系統(tǒng) 誤差。 種類 回憶偏倚 調(diào)查偏倚,2.信 息 偏 倚,定義 病例對照研究主要是調(diào)查研究對象既往的暴露情況，由于被調(diào)查者記憶失真或不完整造成結(jié)論的系統(tǒng)誤差 原因 與調(diào)查時間和事件發(fā)生的時間間隔、事件的重要性、被調(diào)查者的構(gòu)成以及詢問技術(shù)有關(guān) 控制 選擇不易為人們所忘記的重要指標(biāo)做調(diào)查 重視問卷的提問方式和調(diào)查技術(shù),回 憶 偏 倚,來源 調(diào)查對象 調(diào)查者

19、 原因 病例與對照的調(diào)查環(huán)境與條件不同調(diào)查技術(shù)、調(diào)查質(zhì)量不高或差錯以及儀器設(shè)備的問題 控制 采用客觀指征 認(rèn)真做好調(diào)查技術(shù)培訓(xùn) 采取復(fù)查等方法做好質(zhì)量控制 檢查條件盡量一致 使用的檢查儀器應(yīng)精良,調(diào) 查 偏 倚,研究某個因素與某種疾病的關(guān)聯(lián)時，由于某個既與疾 病有制約關(guān)系，又與所研究的暴露因素有聯(lián)系的外來因素 的影響，掩蓋或夸大了所研究的暴露因素與疾病的聯(lián)系。 特點(diǎn) 不易識別，不易確定，需認(rèn)真細(xì)致地去解決 控制的方法 匹配法 分層分析法 多因素分析,3.混 雜 偏 倚,第六節(jié) 優(yōu)缺點(diǎn),優(yōu) 點(diǎn),樣本量小，病例易獲取，工作量不大，所需人力、物力較少，易于進(jìn)行，出結(jié)果快 可同時對一種疾病的多種病因進(jìn)

20、行研究 適合于對病因復(fù)雜、發(fā)病率低、潛伏期長的疾病 可以對治療措施的療效與副作用做出初步評價,易受回憶偏倚的影響 選擇合理的對照較困難 結(jié)果的可靠性不如隊列研究 不能計算暴露與無暴露人群的發(fā)病率,缺 點(diǎn),第七節(jié) 新 的 研 究 類 型,巢式病例對照研究 病例-隊列研究,按隊列研究的方式進(jìn)行，收集每個隊列成員的暴露信息及有關(guān)混雜因素，確定隨訪期內(nèi)發(fā)生的病例作為病例組，對照來自同一隊列，然后進(jìn)行病例對照研究,巢式病例對照研究（nested case control study）,又稱病例參比式研究（case-base reference study） 原理 研究開始時在隊列中隨機(jī)選取一組樣本作為對照，觀察結(jié)束時，隊列中出現(xiàn)被研究疾病的所有病例作為病例組 特點(diǎn) 可以同時研究幾種疾病，不同的疾病有不同的病例組，對照組是同一組隨機(jī)樣本,病例-隊列研究（case-cohort study）,兩者的比較： 相同 對隊列中的每個成員進(jìn)行觀察與分析 不同 對照是隨機(jī)選取，不與病例進(jìn)行匹配 對照如發(fā)生被研究疾病，既為對照又為病例 1個隨機(jī)對照組可同時和幾個病例組比較,兩者的優(yōu)點(diǎn)： 按隊列研究設(shè)計進(jìn)行，資料收集在發(fā)病前，故因果關(guān)系清楚，資料可靠，論證強(qiáng)度高 資料處理與分析按病例對照研究的方式，省時省力省錢 兼有病例對照研究與隊列研究兩者之優(yōu)點(diǎn),巢