1、酶抑制劑復合制劑治療院內感染的思考,青霉素類、頭孢菌素類、內酰胺酶抑制劑復合制劑、碳青霉烯類、喹諾酮類、氨基糖苷類、大環(huán)內酯類等眾多抗菌藥物可用于治療院內感染 隨著細菌流行病學的變遷，酶抑制劑復合制劑是否仍能滿足當前治療所需？,青霉素G開創(chuàng)抗菌藥物治療新紀元,20世紀之前，感染性疾病嚴重威脅著人類的健康和生命 十四世紀，鼠疫傳播至歐洲，造成歐洲中世紀的黑死病，許多城市因為腺鼠疫流行而荒蕪 十八世紀，霍亂大流行，在短短十五年時間內，霍亂環(huán)游世界一周 1929年，Alexander Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素； 1940年，F(xiàn)lorey 8(1):7193,內酰胺酶,-內酰胺酶使-內酰胺類藥物-內酰

2、胺環(huán)的酰胺鍵斷裂而失去抗菌活性,臨床中發(fā)現(xiàn)的內酰胺酶已有數(shù)百種，Bush、Jacoby 和 Medeiros基于酶的功能特點及分子特點將內酰胺酶分為11類,內酰胺類藥物,-內酰胺酶抑制劑的出現(xiàn)很大程度上解決了當時-內酰胺類藥物的耐藥問題,-內酰胺酶抑制劑于1969年開始研制，這些酶抑制劑與對酶不穩(wěn)定的某些-內酰胺藥物合用時可保護后者免受 -內酰胺的水解，從而保持其抗菌活性,6,克拉維酸,舒巴坦,他唑巴坦,1.Prez-Llarena FJ et al. Current Medicinal Chemistry, 2009;16:3740-3765. 2.Miller LA et al. Curr

3、ent Opinion in Pharmacology 2001;1:451-458.,But Now?,V:不確定,臨床常用-內酰胺酶抑制劑復合制劑,臨床常用-內酰胺酶抑制劑復合制劑,7,未通過美國FDA的批準,常用-內酰胺酶抑制劑復合制劑的臨床適應癥,+:美國FDA批準的適應癥；+:文獻支持的適應癥,Lee N et al. Drugs 2003; 63 (14): 1511-1524,致病菌對-內酰胺酶抑制劑的耐藥率發(fā)生改變 MYSTIC細菌耐藥監(jiān)測 ,8,1999-2008年MYSTIC細菌耐藥監(jiān)測結果顯示：大腸埃希菌和銅綠假單胞菌對哌拉西林/舒巴坦的耐藥率呈上升趨勢,耐藥率(%),P

4、aul R. Rhomberga, et al. 6Diagnostic Microbiology and Infectious Disease,2009,(65): 414426,致病菌對-內酰胺酶抑制劑的耐藥率發(fā)生改變 Mohnarin細菌耐藥監(jiān)測 ,2006-2010年Mohnarin細菌耐藥監(jiān)測結果顯示：肺炎克雷伯菌對酶抑制劑復合制劑的耐藥率呈上升趨勢,9,耐藥率(%),1.肖永紅等.中華醫(yī)院感染學雜志.2008;18(8):1051-1056. 2.肖永紅等.中華醫(yī)院感染學雜志.2010;20(16):2377-2383 3.呂媛等.中國臨床藥理學雜志.2011;27(5):340-

5、347. 4.肖永紅等.中華醫(yī)院感染學雜志.2011;21(23):4896-4902.,致病菌對-內酰胺酶抑制劑的耐藥率發(fā)生改變 CHINET細菌耐藥監(jiān)測 ,2004-2010年CHINET細菌耐藥監(jiān)測結果顯示：近年來，鮑曼不動桿菌對酶抑制劑復合制劑的耐藥率呈上升趨勢,10,耐藥率(%),1.汪復 等. 中國感染與化療雜志. 2006;6(5):289-295. 2.汪復 等. 中國感染與化療雜志. 2008;8(1):1-9. 3.汪復 等. 中國感染與化療雜志. 2008;8(5):325-333. 4.汪復 等. 中國感染與化療雜志. 2009;9(5):321-329. 5.汪復 等

6、. 中國感染與化療雜志. 2010;10(5):325-334. 6.朱德妹 等.中國感染與化療雜志. 2011;11(5):321-329.,隨著抗菌藥物的廣泛應用，致病菌對-內酰胺酶抑制劑的耐藥率發(fā)生改變：耐藥監(jiān)測結果顯示，腸桿菌及非發(fā)酵菌對酶抑制劑復合制劑的耐藥率呈上升趨勢 而另一方面，耐藥菌已成為當前主要致病菌,11,當前致病菌流行病學特點：腸桿菌是導致院內感染的常見G-菌,12,2005-2010年CHINET耐藥監(jiān)測結果顯示：G-菌是導致院內感染的主要致病菌，其檢出率呈上升趨勢，其中以腸桿菌最為常見,檢出率(%),1.汪復 等. 中國感染與化療雜志. 2006;6(5):289-2

7、95. 2.汪復 等. 中國感染與化療雜志. 2008;8(1):1-9. 3.汪復 等. 中國感染與化療雜志. 2008;8(5):325-333. 4.汪復 等. 中國感染與化療雜志. 2009;9(5):321-329. 5.汪復 等. 中國感染與化療雜志. 2010;10(5):325-334. 6.朱德妹 等.中國感染與化療雜志. 2011;11(5):321-329.,當前致病菌流行病學特點： 產ESBLs腸桿菌是最為常見的耐藥菌株,2010年CHINET耐藥監(jiān)測：腸桿菌是檢出率最高的致病菌，產ESBLs菌株的檢出率高,13,檢出率(%),產ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌屬,不動

8、桿菌屬,銅綠假單胞菌,MRSA,朱德妹等.中國感染與化療雜志.2011;11(5):321-329,當前致病菌流行病學特點：產 ESBLs腸桿菌的檢出率呈上升趨勢,2005年-2010年CHINET細菌耐藥監(jiān)測結果：產ESBLs大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌屬的檢出率呈上升趨勢,14,1.汪復 等. 中國感染與化療雜志. 2006;6(5):289-295. 2.汪復 等. 中國感染與化療雜志. 2008;8(1):1-9. 3.汪復 等. 中國感染與化療雜志. 2008;8(5):325-333. 4.汪復 等. 中國感染與化療雜志. 2009;9(5):321-329. 5.汪復 等. 中國感染

9、與化療雜志. 2010;10(5):325-334. 6.朱德妹 等.中國感染與化療雜志. 2011;11(5):321-329.,檢出率(%),產生-內酰胺酶是細菌對-內酰胺類藥物耐藥的主要原因 隨著-內酰胺酶的出現(xiàn)，對酶穩(wěn)定性更強的-內酰胺類藥物相繼上市 -內酰胺酶抑制劑的出現(xiàn)很大程度上解決了當時-內酰胺類藥物的耐藥問題,15,過去,現(xiàn)在,-內酰胺酶由普通酶進展為超廣譜酶 產ESBLs腸桿菌是院內感染最為常見的耐藥菌株，且檢出率呈上升趨勢 致病菌對復合制劑的耐藥率發(fā)生改變,面對當前細菌流行病學特點，現(xiàn)有酶抑制劑復合制劑是否仍能滿足臨床治療所需？,影響產ESBLs菌株感染抗菌治療的因素,16

10、,許多ESBLs的酶基因發(fā)生第一次突變時可能對藥物僅具低度水解作用，但若繼續(xù)采用該藥物治療，可能導致菌株發(fā)生第二次突變，導致耐藥,ESBLs可使細菌對包括所有青霉素類、頭孢菌素和氨曲南在內的大多數(shù)-內酰胺類抗菌藥物及氨基糖苷類、喹諾酮類耐藥,ESBLs對底物的水解作用受到接種菌量的顯著影響,因素一： 多重耐藥,因素四： 與其他-內酰胺酶并存,因素二： 接種物效應,因素三： 受抗菌藥物的誘導,許多G-菌可產生多種-內酰胺酶，如同時產生ESBLs和AmpC酶,汪復等.實用抗感染治療學.人民衛(wèi)生出版社.2005年.,ESBLs,產ESBLs腸桿菌對多數(shù)抗菌藥物的敏感率低,產ESBLs大腸埃希菌和肺炎

11、克雷伯菌對大多數(shù)抗菌藥物的敏感率80%,17,呂媛等.中國臨床藥理學雜志.2011;27(5):340-347,數(shù)據(jù)來自Mohnarin 2009 年度報告：腸桿菌科細菌耐藥監(jiān)測結果，致病菌來自全國114 家醫(yī)院臨床非重復致病菌,敏感率(%),亞胺培南,美羅培南,阿米卡星,哌拉西林/他唑巴坦,頭孢哌酮/舒巴坦,頭孢他啶,頭孢吡肟,慶大霉素,氨曲南,左氧氟沙星,環(huán)丙沙星,因素一,上海：大腸埃希菌對酶抑制劑復合制劑的敏感率,2004-2009年上海地區(qū)細菌耐藥性監(jiān)測結果顯示：大腸埃希菌對酶抑制劑復合制劑的敏感率多80%,18,因素一,敏感率(%),1.朱德妹等.中華感染與化療雜志. 2005;5(

12、4):195-200 2.朱德妹等.中華感染與化療雜志. 2006;6(6):371-376 3.朱德妹等.中華感染與化療雜志. 2007;7(6):393-399 4.朱德妹等.中華感染與化療雜志. 2008;8(6):401-410 5.朱德妹等.中華感染與化療雜志. 2009;9(6):401-411 6.朱德妹等.中華感染與化療雜志.2010;10(6):403-413,上海：肺炎克雷伯菌對酶抑制劑復合制劑的敏感率,2004-2009年上海地區(qū)細菌耐藥性監(jiān)測結果顯示：肺炎克雷伯菌屬對酶抑制劑復合制劑的敏感率多70%,19,因素一,敏感率(%),1.朱德妹等.中華感染與化療雜志. 200

13、5;5(4):195-200 2.朱德妹等.中華感染與化療雜志. 2006;6(6):371-376 3.朱德妹等.中華感染與化療雜志. 2007;7(6):393-399 4.朱德妹等.中華感染與化療雜志. 2008;8(6):401-410 5.朱德妹等.中華感染與化療雜志. 2009;9(6):401-411 6.朱德妹等.中華感染與化療雜志.2010;10(6):403-413,北京：腸桿菌對酶抑制劑復合制劑的敏感率,Mohnarin 2010 年北京地區(qū)細菌耐藥監(jiān)測結果,20,因素一,敏感率(%),馬序竹等.中國臨床藥理學雜志.27(12):919-924,ESBLs對底物的水解作用

14、受到接種菌量的影響,ESBLs對頭孢菌素類底物的水解作用受到接種菌量的顯著影響，當菌液濃度高于標準接種菌量(5105cfu/ml)時，藥物的MIC值明顯增加 說明即使產酶菌株的體外敏感性結果在敏感范圍內，但臨床上如果感染部位菌量增多時可能成為耐藥 心內膜炎、化膿性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎以及膿腫等深部組織感染，病原體接種量常高達109-1010CFU/mL，遠遠超過實驗室操作的標準接種菌量,21,因素二,臨床上，將這種在高接種菌量時，抗菌藥物對細菌的MIC值比標準接種菌量時明顯升高(一般定義為MIC值升高8倍)的現(xiàn)象稱之為接種物效應,1.汪復等.實用抗感染治療學.人民衛(wèi)生出版社.2005年. 2.吳娜

15、等.中國感染與化療雜志.2011;11(1):31-35,酶抑制劑復合制劑存在接種物效應,22,酶抑制劑復合制劑對13.6%的產ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌顯示接種效應,吳娜等.中國感染與化療雜志.2011;11(1):31-35,內酰胺類/內酰胺酶抑制劑,三代頭孢,四代頭孢,碳青霉烯,測定不同抗菌藥物對22株產ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌在標準接種菌量(5*105CFU/ml)及高接種菌量(5*107CFU/ml) 的MIC值，評估其接種效應 碳青霉烯類：美羅培南；三代頭孢：頭孢他啶；四代頭孢：頭孢吡肟； 內酰胺類/內酰胺酶抑制劑：哌拉西林/他唑巴坦,顯示接種效應的菌株比例,因素二,

16、接種物效應導致酶抑制劑復合制劑的MIC值顯著增加,內酰胺類/內酰胺酶抑制劑存在接種物效應的菌株，其在高接種菌量時的MIC值是標準接種菌量的32-64倍,23,碳青霉烯類：美羅培南；三代頭孢：頭孢他啶；四代頭孢：頭孢吡肟；單環(huán)內酰胺類：氨曲南； 內酰胺類/內酰胺酶抑制劑：哌拉西林/他唑巴坦 接種效應的定義：在高接種菌量時(5*107CFU/ml) MIC值比標準接種菌量時(5*105CFU/ml)升高8倍,THOMSON KS et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2001;45(12): 35483554,因素二,在抗菌藥物的選擇性壓力下，

17、ESBLs可發(fā)生多次突變導致細菌耐藥,許多ESBLs的酶基因發(fā)生第一次突變時可能對藥物僅具低度水解作用，此時抗菌藥物的MIC值可能仍在敏感范圍內 但若繼續(xù)采用該藥物治療，可能導致菌株發(fā)生第二次突變，導致MIC值明顯增高而成為耐藥菌株,24,因素三,汪復等.實用抗感染治療學.人民衛(wèi)生出版社.2005年,酶抑制劑復合制劑中含有的青霉素及頭孢菌素顯著增加ESBLs感染風險,既往接受頭孢菌素和青霉素治療是產ESBLs腸桿菌感染的高危因素,25,因素三,Kang CI et al. Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-21.,ESBLs可與其他-內酰胺酶(AmpC酶)并存,誘

18、導ESBLs的頭孢菌素可同時誘導AmpC的表達：頭孢西丁可誘導大腸埃希菌含AmpRAmpC質粒轉化體的產生,26,因素四,大腸埃希菌轉化體(U/mg),1.Bonnet R et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2002;46(10):33163319 2. Thomson K. JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, 2010; 48(4):10191025,菌株同時產生ESBLs和AmpC的情況常見,產AmpC腸桿菌對酶抑制劑復合制劑的敏感率低，進一步增加治療困難,產AmpC腸桿菌對酶抑制劑復合制劑的敏感率低,

19、27,敏感率(%),亞胺培南,頭孢吡肟,頭孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,頭孢他啶,菌株來自安徽省細菌耐藥監(jiān)測網中23所醫(yī)院2005年檢出的35株產AmpC腸桿菌,1.WANG Ying ying et al. Chin J Nosocomiol.2007;17(5):502-504 2. Miller LA et al. Current Opinion in Pharmacology 2001, 1:451458,-內酰胺酶耐藥譜,因素四,28,酶抑制劑復合制劑中含有的青霉素及頭孢菌素顯著增加ESBLs感染風險,產ESBLs腸桿菌對多數(shù)抗菌藥物的敏感率低 腸桿菌對酶抑制劑復合制劑的耐藥率

20、呈上升趨勢,酶抑制劑復合制劑存在接種物效應，導致MIC值顯著增加,因素一： 多重耐藥,因素四： 與其他-內酰胺酶并存,因素二： 接種物效應,因素三： 受抗菌藥物的誘導,產AmpC腸桿菌對酶抑制劑復合制劑的敏感率低，進一步增加治療困難,ESBLs,產ESBLs 已成為當前G-菌對-內酰胺類藥物耐藥的主要原因，但現(xiàn)有酶抑制劑復合制劑不能有效應對產ESBLs菌株感染,酶抑制劑復合制劑治療產ESBLs菌株感染的死亡率高,起始充分治療的產ESBL腸桿菌血流感染患者，采用酶抑制劑復合制劑治療其死亡率較高,29,Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94.,OR=1.48 P = 0.40,OR=0.55 P = 0.24,OR=0.14 P = 0.01,OR=4.05 P 0.001,亞胺培南/美羅培南(n=28),-內酰胺/-內酰胺酶抑制劑 (n=33),氨基糖苷類 (n=20),環(huán)丙沙星 (n=16),百分比(%),對意大利某醫(yī)院1999年1月-20