1、第六章 細(xì)胞因子,細(xì)胞因子（cytokine）是由多種細(xì)胞，特別是免疫細(xì)胞所產(chǎn)生、具有廣泛生物學(xué)活性的小分子蛋白（分子量約880kD）。其在免疫細(xì)胞分化發(fā)育、免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)、造血功能中均發(fā)揮重要作用，并參與人體多種生理和病理過程的發(fā)生和發(fā)展。目前，已發(fā)現(xiàn)200余種人類細(xì)胞因子，隨著人類基因組計(jì)劃的完成，新的細(xì)胞因子家族及其成員還在不斷被發(fā)現(xiàn)。,第一節(jié) 細(xì)胞因子及其受體概述,一、細(xì)胞因子的來源和分布 體內(nèi)多種免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞等）和非免疫細(xì)胞（如血管內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等）均可產(chǎn)生細(xì)胞因子。此外，某些腫瘤細(xì)胞也可產(chǎn)生某些種類的細(xì)胞因子。,一般情況下

2、，免疫細(xì)胞是細(xì)胞因子的主要來源，尤其是激活的淋巴細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子。據(jù)此，可根據(jù)細(xì)胞因子的來源將其分為淋巴因子(lymphokine)和單核因子（monokine）。前者包括IL-2、IL-4、IL-5、IFN等；后者包括腫瘤壞死因子- （TNF-）、IL-1、IL-6、IL-8等。 多數(shù)細(xì)胞因子是以可溶性蛋白的形式分布于組織間質(zhì)和體液中，但某些細(xì)胞因子（如TNF等）可以跨膜分子形式表達(dá)于產(chǎn)生細(xì)胞的表面。,二、細(xì)胞因子的分類和命名,細(xì)胞因子的種類繁多，功能各異。其分類可按照細(xì)胞因子來源（見前）、作用的靶細(xì)胞不同或按其主要生物學(xué)功能給予命名并進(jìn)行歸類。本文介紹后一種常見的分類

3、。,（一）白細(xì)胞介素（interleukin，IL） 自上世紀(jì)80年代起，鑒于陸續(xù)發(fā)現(xiàn)的多數(shù)細(xì)胞因子均來源于白細(xì)胞，并參與白細(xì)胞間的信息交通，故將它們統(tǒng)稱為白細(xì)胞（間）介素。目前已證實(shí)，白細(xì)胞以外的其他某些細(xì)胞也可產(chǎn)生IL，但仍沿用此命名。迄今已發(fā)現(xiàn)35種，參與免疫調(diào)節(jié)、造血、炎癥反應(yīng)等過程。,（二）干擾素（interferon，IFN） IFN具有干擾病毒復(fù)制的作用，故得名。現(xiàn)已證實(shí)，干擾素具有十分廣泛的生物學(xué)活性，在免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，也是主要的促炎細(xì)胞因子之一。 根據(jù)干擾素的來源、生物學(xué)性質(zhì)及活性，可將其分為IFN-、IFN-和IFN-。,其中，IFN-主要由單核/巨噬細(xì)胞

4、（及B細(xì)胞、成纖維細(xì)胞）產(chǎn)生，至少有15個成員；IFN-主要由成纖維細(xì)胞產(chǎn)生。二者又稱I型干擾素，主要的生物學(xué)活性是抑制病毒復(fù)制、抑制多種細(xì)胞增殖、參與免疫調(diào)節(jié)及抗腫瘤等。,IFN-又稱型干擾素，主要由活化的T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生，其生物學(xué)活性為：抗病毒、抑制細(xì)胞增殖、激活巨噬細(xì)胞、促進(jìn)多種細(xì)胞表達(dá)MHC抗原、促進(jìn)Th1細(xì)胞分化、參與炎癥反應(yīng)等。,（三）腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF） 此因子由于其在體內(nèi)外均可直接殺傷腫瘤細(xì)胞而得名。其家族成員約有30個。 其中TNF-主要由單核/巨噬細(xì)胞及其他多種細(xì)胞產(chǎn)生，具有極為廣泛的生物學(xué)活性，例如：參與免疫應(yīng)答、抗腫瘤、

5、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、參與內(nèi)毒素休克、引起惡液質(zhì)等。 TNF-又稱為淋巴毒素（limphotoxin，LT），主要由淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞等產(chǎn)生，其生物學(xué)活性與TNF-類似。,（四）集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF） CSF是一組在體內(nèi)外均可選擇性刺激造血祖細(xì)胞增殖、分化并形成某一譜系細(xì)胞集落的細(xì)胞因子，包括巨噬細(xì)胞CSF（M-CSF）、粒細(xì)胞CSF（G-CSF）和巨噬細(xì)胞/粒細(xì)胞CSF（GM-CSF）等。此外，IL-3可刺激多譜系細(xì)胞集落形成，又稱為multi-CSF；干細(xì)胞因子（SCF）可刺激干細(xì)胞分化為不同譜系血細(xì)胞；紅細(xì)胞生成素（EPO）可促進(jìn)紅細(xì)胞增生、分

6、化和成熟。上述因子也可視為CSF家族成員。,（五）生長因子（growth factor，GF） GF乃一類可介導(dǎo)不同類型細(xì)胞生長和分化的細(xì)胞因子，根據(jù)其功能和作用的靶細(xì)胞不同，分別命名為轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-）、神經(jīng)生長因子（NGF）、表皮生長因子（EGF）、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）、血小板源生長因子（PDGF）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）等。,（六）趨化因子（chemokine） 趨化因子又稱趨化性細(xì)胞因子，是一類對不同靶細(xì)胞具有趨化效應(yīng)的細(xì)胞因子家族。趨化因子可由白細(xì)胞和某些組織細(xì)胞分泌，已發(fā)現(xiàn)60余個成員，分子量多為810KDa。該家族成員依據(jù)其分子N端半胱氨酸的數(shù)目及其間隔，

7、可分為亞家族（N端含CXC，X為任一氨基酸）、亞家族（N端含CC）、亞家族（N端含C）、CX3C四個亞家族。,三、細(xì)胞因子受體,細(xì)胞因子的重要生物學(xué)特征之一是其須與相應(yīng)受體結(jié)合才能發(fā)揮生物學(xué)作用。換言之，只有表達(dá)特定細(xì)胞因子受體的細(xì)胞才能對相應(yīng)的細(xì)胞因子產(chǎn)生應(yīng)答。 細(xì)胞因子受體主要表達(dá)于細(xì)胞表面。某些情況下（尤其受強(qiáng)免疫原性物質(zhì)刺激），許多種類的細(xì)胞因子受體可從膜表面脫落，成為可溶性分子。這些游離形式的可溶性細(xì)胞因子受體（soluble cytokine receptor）可與膜型受體競爭，從而負(fù)向調(diào)節(jié)相應(yīng)細(xì)胞因子的生物學(xué)作用。,（一）細(xì)胞因子受體的分類 細(xì)胞因子受體主要根據(jù)其胞外結(jié)構(gòu)及氨基酸

8、序列的相似性被分為5個家族。,型細(xì)胞因子受體,（二）細(xì)胞因子受體的公有亞基（圖6-2） I型和型細(xì)胞因子受體家族的多數(shù)成員由2個或2個以上亞單位組成，其中一個為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)亞單位，另一個為細(xì)胞因子特異性亞單位。 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)亞單位常為若干種細(xì)胞因子的公有鏈(common chain)，參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。,例如：IL-2受體的鏈為IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15受體的公有鏈；IL-3受體的鏈為IL-5、GM-CSF受體的公有鏈；IL-6受體的gp130為IL-11、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子（CNTF）、白血病抑制因子（LIF）、抑瘤素M（OSM）受體的公有鏈。公有鏈則使細(xì)胞因子的效應(yīng)具有重疊性，如

9、IL-2與IL-4、IL-7、IL-9等受體共有鏈，均可促進(jìn)T細(xì)胞增殖，從而彼此間可顯示代償作用。,細(xì)胞因子特異性結(jié)合亞單位，也稱私有鏈(private chain)，其保證每一種細(xì)胞因子生物學(xué)效應(yīng)的特異性，例如：IL-6與LIF受體均有g(shù)p130，但胚胎干細(xì)胞僅表達(dá)LIF特異性受體亞單位，故只有LIF才能維持胚胎干細(xì)胞處于不分化狀態(tài)。,第二節(jié) 細(xì)胞因子作用的共同特點(diǎn),細(xì)胞因子種類繁多，生物學(xué)效應(yīng)各異，但其作用具有某些共同的特點(diǎn)。 （一）作用的多樣性 一種細(xì)胞因子可作用于多種細(xì)胞，取決于細(xì)胞因子濃度、所作用靶細(xì)胞的類型、微環(huán)境中其它細(xì)胞因子等條件，可產(chǎn)生多種生物學(xué)作用。,如上所述，細(xì)胞因子的生

10、物學(xué)作用極為多樣，包括：參與細(xì)胞增殖和分化、生長抑制、凋亡、趨化和隨意運(yùn)動；抵御病毒感染；介導(dǎo)細(xì)胞毒和促吞噬效應(yīng)；調(diào)節(jié)細(xì)胞間或細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間黏附；調(diào)節(jié)細(xì)胞膜蛋白（如MHC、黏附分子、共刺激分子等）表達(dá)；促進(jìn)或調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、急性期反應(yīng)蛋白、一氧化氮合成酶、磷脂代謝酶、蛋白分解酶等的產(chǎn)生。,（二）作用的高效性 細(xì)胞因子與其受體高親和力結(jié)合，使細(xì)胞因子的生物學(xué)作用具有高效性。在體內(nèi)，pmol（甚至fmol）水平的細(xì)胞因子即可顯示明顯的生物學(xué)效應(yīng)。例如，1pg干擾素即能保護(hù)100萬個細(xì)胞抵御1000萬病毒顆粒的感染。,（三）作用的局部性 細(xì)胞因子常以自分泌（autocrine）和旁分泌(parac

11、rine)形式發(fā)揮效應(yīng)（圖6-3），即主要作用于產(chǎn)生細(xì)胞本身或產(chǎn)生細(xì)胞的旁鄰細(xì)胞。多種細(xì)胞因子在組織局部形成細(xì)胞外信息網(wǎng)絡(luò)，成為免疫細(xì)胞間或免疫細(xì)胞與其他細(xì)胞間相互作用的主要信息分子之一。 此外，某些細(xì)胞因子也可以內(nèi)分泌（endocrine）形式作用于全身。,（四）作用的短暫性 通常情況下，細(xì)胞因子并非儲存在細(xì)胞內(nèi)，而是接受特定刺激后，激活細(xì)胞因子基因，通過轉(zhuǎn)錄、翻譯而合成蛋白產(chǎn)物并即刻分泌至胞外。細(xì)胞因子的半壽期十分短暫，其合成過程也受到嚴(yán)密調(diào)控。因此，臨床上應(yīng)用細(xì)胞因子治療疾病，須持續(xù)大劑量給藥，從而易產(chǎn)生毒副作用。,（五）作用的復(fù)雜性 細(xì)胞因子在體內(nèi)的生物學(xué)作用極為復(fù)雜，除上述的多樣性之

12、外，還表現(xiàn)為： 1重疊性（或交叉性） 不同的細(xì)胞因子受體可具有公有鏈，故不同細(xì)胞因子可能作用于同一種細(xì)胞，顯示相同或相似的生物學(xué)作用。,2雙向性 特定的細(xì)胞因子，在不同微環(huán)境中或作用的靶細(xì)胞不同，可能顯示完全相反的生物學(xué)效應(yīng)。,3網(wǎng)絡(luò)性 已證實(shí)：在生理或病理性因素作用下，機(jī)體并非僅產(chǎn)生單一類型細(xì)胞因子，且特定生物學(xué)功能也并非由單一類型細(xì)胞因子所執(zhí)行。通常情況下，一種細(xì)胞因子的產(chǎn)生可影響其他細(xì)胞因子的合成、釋放和功能。 簡言之，各種細(xì)胞因子在體內(nèi)形成極為復(fù)雜的相互影響、相互制約關(guān)系，并以網(wǎng)絡(luò)的形式發(fā)揮作用。,細(xì)胞因子的網(wǎng)絡(luò)性具體表現(xiàn)為： 1）一種細(xì)胞可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子；同一種細(xì)胞因子可由多種細(xì)胞

13、產(chǎn)生； 2）不同細(xì)胞因子對同一細(xì)胞的作用可表現(xiàn)為相互協(xié)同或拮抗； 3）某些細(xì)胞因子可誘導(dǎo)或抑制其他細(xì)胞因子的產(chǎn)生； 4）細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)本身及其他細(xì)胞因子受體表達(dá)；膜結(jié)合型細(xì)胞因子可轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谛图?xì)胞因子；細(xì)胞因子的生物學(xué)活性可受其他細(xì)胞因子或某些細(xì)胞因子拮抗物的調(diào)節(jié)。,4細(xì)胞因子的抑制性調(diào)節(jié) 目前已發(fā)現(xiàn)體內(nèi)存在如下4類細(xì)胞因子拮抗物（圖6-4）： （1）天然細(xì)胞因子受體拮抗物：此類分子存在于正常人體內(nèi)，其與細(xì)胞因子受體結(jié)合，但并不啟動胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，故可競爭性抑制細(xì)胞因子與靶細(xì)胞受體結(jié)合。例如：IL-1受體拮抗劑（IL-1Ra）可與IL-1R結(jié)合，但無信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而阻斷IL-1、IL-1與IL-1

14、R結(jié)合。,（2）可溶性細(xì)胞因子受體： 此類受體可與細(xì)胞因子結(jié)合，從而競爭性抑制細(xì)胞因子與靶細(xì)胞的膜受體結(jié)合。例如：IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IFN、TNF、TNF、LIF等受體的胞外段可被酶解為可溶性受體，后者與分泌型細(xì)胞因子結(jié)合，從而抑制這些細(xì)胞因子的效應(yīng)。,（3）具有負(fù)向調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子： IL-4、IL-10、IL-11、TGF-等均為可下調(diào)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)的重要細(xì)胞因子。,（4）假受體： 某些細(xì)胞膜表面可表達(dá)細(xì)胞因子結(jié)合分子（假受體，deceptor），其與細(xì)胞因子結(jié)合后并不啟動胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，即不引發(fā)細(xì)胞應(yīng)答。,第三節(jié) 細(xì)胞因子的生物學(xué)作用及其機(jī)制,一、細(xì)胞因子的生物學(xué)

15、作用 （一）參與免疫細(xì)胞的分化和發(fā)育 1. 免疫細(xì)胞的起源與分化（圖6-5） 骨髓造血干細(xì)胞分化為不同譜系的血細(xì)胞（免疫細(xì)胞）受各類細(xì)胞因子的嚴(yán)格調(diào)控。,2T細(xì)胞和B細(xì)胞的分化與成熟 T、B細(xì)胞分別在胸腺和骨髓分化、發(fā)育、成熟。此過程中，中樞免疫器官局部微環(huán)境是影響淋巴細(xì)胞分化、發(fā)育的關(guān)鍵因素。其中，各類細(xì)胞因子是構(gòu)成局部微環(huán)境的重要組份。 3免疫細(xì)胞在外周組織中的分化 某些進(jìn)入外周血的免疫細(xì)胞，其進(jìn)一步分化發(fā)育也有賴于細(xì)胞因子的參與。例如：外周血單核細(xì)胞分化為樹突狀細(xì)胞或不同組織的巨噬細(xì)胞，均需局部細(xì)胞因子參與。,（二）參與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié) 在免疫應(yīng)答的全過程，不同種類細(xì)胞因子在不同環(huán)節(jié)分

16、別發(fā)揮重要作用。 例如：IFN等可誘導(dǎo)抗原遞呈細(xì)胞表達(dá)MHC分子，從而促進(jìn)抗原遞呈作用；IL-2、IL-4、IL-5、IL-6等可促進(jìn)T/B細(xì)胞激活、增殖和分化；趨化因子可誘導(dǎo)不同免疫細(xì)胞的定向運(yùn)動，并參與其激活；TNF等參與免疫效應(yīng)階段的胞毒作用；等等。 此外，細(xì)胞因子還發(fā)揮重要的免疫調(diào)節(jié)作用。一般情況下，多數(shù)細(xì)胞因子具有正向調(diào)節(jié)作用；但TGF-、IL-10等則具有重要的負(fù)向調(diào)節(jié)作用。,Cytokines of innate and adaptive immunity,（三）介導(dǎo)固有免疫和炎癥反應(yīng) 多種細(xì)胞因子參與天然免疫和炎癥反應(yīng)的啟動及其效應(yīng)。其中，IL-6、IL-1、IFN、TNF和趨

17、化因子家族是啟動抗菌性炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因子，又被稱為促炎細(xì)胞因子（pro-inflammatory cytokine）。 細(xì)胞因子可介導(dǎo)不同炎癥效應(yīng)，例如：多種促炎細(xì)胞因子可促進(jìn)炎癥細(xì)胞表達(dá)黏附分子，從而增強(qiáng)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附作用，促進(jìn)白細(xì)胞的炎性滲出；IL-1、IL-6、TNF、趨化因子等可促進(jìn)炎癥細(xì)胞激活，增強(qiáng)它們的吞噬和殺傷作用；趨化因子可介導(dǎo)炎癥細(xì)胞的趨化運(yùn)動，促進(jìn)它們向炎癥灶集聚；,在炎癥反應(yīng)早期，IL-1、IL-6、TNF可促進(jìn)肝臟產(chǎn)生急性期蛋白（acute phage protein），增強(qiáng)機(jī)體抵御致病微生物的侵襲（圖6-6）；IL-1、IL-6、TNF還是內(nèi)源性致熱原，可

18、作用于體溫調(diào)節(jié)中樞，引起發(fā)熱；某些細(xì)胞因子具有致痛作用；等等。 此外，細(xì)胞因子在機(jī)體抗感染的天然免疫機(jī)制中發(fā)揮重要作用。例如：干擾素可抑制病毒在體內(nèi)復(fù)制并抗病毒感染；IL-15、IL-12等可分別促進(jìn)NK細(xì)胞增殖及其胞毒作用；IFN-、TNF等可激活巨噬細(xì)胞，并促進(jìn)其吞噬和殺傷作用；等等。,（四）決定免疫應(yīng)答類型 近年發(fā)現(xiàn)，同一類（或同一亞類）免疫細(xì)胞可按其分泌的細(xì)胞因子譜而分為若干亞群。此現(xiàn)象的生物學(xué)意義在于：機(jī)體免疫應(yīng)答的類型在相當(dāng)程度上取決于免疫細(xì)胞所產(chǎn)生的細(xì)胞因子譜。例如，人CD4+Th細(xì)胞可依據(jù)所分泌的細(xì)胞因子譜分為兩類：Th1細(xì)胞產(chǎn)生IL-2、IFN-、TNF-等細(xì)胞因子，主要參與細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)；Th2細(xì)胞主要產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-13等細(xì)胞因子，主要介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答和I型超敏反應(yīng)。,（五）其他 除上述免疫學(xué)作用外，細(xì)胞因子還具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，例如：CSF家族成員刺激造血功能；細(xì)胞因子參與調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)的