1、2020/9/17,一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,1,I期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與實(shí)施,李 金 恒 國(guó)家藥品臨床研究基地 南京軍區(qū)南京總醫(yī)院臨床藥理科,2020/9/17,一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,2,藥品注冊(cè)管理辦法(2002.12.1起施行) 中藥、天然藥物注冊(cè)分類 化學(xué)藥品注冊(cè)分類 生物制品注冊(cè)分類,化學(xué)藥品注冊(cè)分類 1. 未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品 2. 改變給以藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品 3. 已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品 4. 改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基(或者金屬元素)，但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑 5. 改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑 6. 已

2、有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑 注冊(cè)分類15的品種為新藥 注冊(cè)分類6的品種為已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品,2020/9/17,一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,3,藥物臨床研究分類 臨床試驗(yàn) 生物等效性試驗(yàn),藥物臨床研究要求 注冊(cè)分類1、2的新藥：臨床試驗(yàn) 注冊(cè)分類3、4的新藥：人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 + 隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（至少100對(duì)） 注冊(cè)分類5的新藥： 口服固體制劑：生物等效性(BE)試驗(yàn)(1824例) 其他非口服固體制劑：臨床試驗(yàn)（至少100對(duì)） 速釋、緩釋、控釋制劑：?jiǎn)未巍⒍啻谓o藥的藥代動(dòng)力學(xué)+ 臨床試驗(yàn)（至少100對(duì)） 注冊(cè)分類6的藥品： 口服固體制劑：生物等效性(BE)試驗(yàn)(1824例) 其他非口服固體制

3、劑：可免臨床研究,2020/9/17,一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,4,臨床試驗(yàn)分期,I期：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)階段 耐受性程度、藥代動(dòng)力學(xué) II期：治療作用初步評(píng)價(jià)階段 隨機(jī)盲法對(duì)照，評(píng)價(jià)安全性、有效性 III期：治療作用確證階段 在較大范圍內(nèi)考察療效、安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系 IV期： 新藥上市后申請(qǐng)人自主應(yīng)用研究階段 廣泛條件下考察療效、ADR，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，改進(jìn)給藥劑量等,2020/9/17,一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,5,I期臨床試驗(yàn),初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)階段，新藥人體試驗(yàn)的起始期 研究?jī)?nèi)容：(1)耐受性試驗(yàn) 是安全性，不是有效性! (2)藥代動(dòng)力學(xué)研究 研究目的：

4、(1)人體對(duì)藥物的耐受程度 (2)藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、消除的規(guī)律，為制定II期給藥方案提供依據(jù)。,2020/9/17,一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,6,臨床試驗(yàn)前的研究資料,臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證明安全性、有效性 報(bào)請(qǐng)省、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)，經(jīng)批準(zhǔn)后方可進(jìn)行臨床試驗(yàn) I、II、III期臨床試驗(yàn)的批準(zhǔn)件常一同下達(dá)，但不可同時(shí)開始，應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行I期在先的原則,2020/9/17,一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,7,一、耐受性試驗(yàn),2020/9/17,一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,8,試 驗(yàn) 程 序,國(guó)家SFDA批件 臨床研究方案設(shè)計(jì)，記錄表編制，SOP制定 倫理委員會(huì)審定臨床研究方案、知情同意書 研究人員培

5、訓(xùn)，I期病房的準(zhǔn)備 體檢初選自愿受試者，合格者入選 合格入選者：知情同意、志愿受試，簽署知情同意書 單次耐受性試驗(yàn) 累積性耐受性試驗(yàn) 數(shù)據(jù)錄入與統(tǒng)計(jì)分析 總結(jié)報(bào)告,2020/9/17,一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,9,入 選 標(biāo) 準(zhǔn),健康志愿者（必要時(shí)為輕型患者如抗腫瘤藥物，尤為細(xì)胞毒藥物） 年齡在 1850歲，男女各半（男科和婦科用藥除外） 體重：標(biāo)準(zhǔn)體重的10%范圍內(nèi)，或體重指數(shù)為2427； 同一批試驗(yàn)受試者體重應(yīng)相近 標(biāo)準(zhǔn)體重(kg) = 0.7 (身高cm - 80 ) 例：身高180cm者，標(biāo)準(zhǔn)體重為70.0kg，入選范圍為63.077.0kg 體重指數(shù)(BMI) = 體重kg/(身高m)2

6、 血液生化檢驗(yàn)，肝腎功能，血、尿常規(guī)，心電圖等檢查指標(biāo)：均在正常范圍,2020/9/17,一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,10,排 除 標(biāo) 準(zhǔn),妊娠期、哺乳期婦女（月經(jīng)期視具體藥物情況而定） 有重要的原發(fā)性疾病 精神或軀體上的殘疾患者 懷疑或確有酒精、藥物濫用病史 具有較低入組可能性情況（如體弱等） 過敏體質(zhì)(兩種以上藥物、食物、花粉) 患有可使依從性降低的疾?。ㄈ鏓D患者參加西地那非類藥物試驗(yàn)） 研究者認(rèn)為不能入組的其他受試者,2020/9/17,一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,11,退 出 標(biāo) 準(zhǔn),受試者依從性差，不能按時(shí)按量用藥 使用其他影響耐受性判斷的藥物或食物 受試者不愿意繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，主動(dòng)提出退出

7、者 失訪,2020/9/17,一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,12,剔 除 標(biāo) 準(zhǔn),不符合入選標(biāo)準(zhǔn)者 符合排除標(biāo)準(zhǔn)者 未藥用者 無任何記錄者,2020/9/17,一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,13,單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì),總數(shù) 20-40 人，每人只用1個(gè)劑量 預(yù)先確定起始劑量、最大耐受量(MTD) 在起始劑量 最大耐受量范圍內(nèi)，預(yù)設(shè)68個(gè)劑量組 每個(gè)劑量組人數(shù) 低劑量：23人/組；接近治療量：68人/組 給藥途徑：推薦用于臨床的給藥途徑 起始劑量應(yīng)用后如無ADRs，可逐步遞增劑量(低劑量高劑量)，以找出MTD 第一個(gè)劑量組試驗(yàn)完畢后，方可進(jìn)行下一個(gè)劑量組試驗(yàn),2020/9/17,一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,14,確

8、定最大耐受量試驗(yàn)終止,在某劑量組試驗(yàn)中出現(xiàn)了不良反應(yīng)，此前的較低劑量為最大耐受量 試驗(yàn)終止 出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（影響正常工作，學(xué)習(xí)，生活等） 半數(shù)受試者（如3/6，4/8 ）出現(xiàn)輕度不良反應(yīng) 抗癌藥半數(shù)（如3/6，4/8）出現(xiàn)較重的不良反應(yīng) 達(dá)到預(yù)先設(shè)定的最大耐受量仍無毒副反應(yīng)時(shí)，不再增加劑量 試驗(yàn)終止,2020/9/17,一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,15,單次給藥試驗(yàn)起始劑量的估計(jì),有同樣藥臨床耐受性試驗(yàn)參考（國(guó)外文獻(xiàn)）：取其起始劑量的1/2 有同類藥臨床耐受性試驗(yàn)參考：取其起始劑量的1/4 同類藥臨床有效量：取該劑量的1/10，作為起始劑量 無參考時(shí)：根據(jù)臨床前動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果，推算起始劑量,2020

9、/9/17,一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,16,由臨床前資料估算單次給藥起始劑量,Blachwell法 敏感動(dòng)物 LD50的1/600 或最低有毒量的 1/60 改良Blachwell法 (考慮安全性) 兩種動(dòng)物急毒試驗(yàn) LD50的1/600 及兩種動(dòng)物長(zhǎng)毒的有毒量的 1/60 以其中最低者為起始劑量 Dollry法(考慮有效性) 最敏感動(dòng)物最小有效量的 1/50-1/100 改良Fibonacci法(起始量較大，用于抗癌藥) 小鼠急毒 LD10的1/100 或大動(dòng)物最低毒性劑量的 1/40-1/30,2020/9/17,一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,17,起始劑量估算,例：某藥口服臨床前藥效及毒性試驗(yàn)結(jié)果

10、小鼠 急毒 LD503000 mg/kg LD101900 mg/kg 最小有效量MED200 mg/kg 大鼠 急毒LD501000mg/kg 最小有效量MED100 mg/kg 長(zhǎng)毒最低有毒量360 mg/kg 家犬 長(zhǎng)毒最低有毒量180 mg/kg 長(zhǎng)毒最大耐受量 60 mg/kg 同類藥物，人體治療量10mg/kg 600 mg,2020/9/17,一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,18,起始劑量估算（mg/kg）mg/kg Blachwell Dollery Fibonacci LD50 長(zhǎng)毒有毒量 最小有效量 最低有毒量小鼠 3000/600=5.0 200/100=2.0 1900/100=

11、19大鼠 1000/600=1.7 360/60=6.0 100/100=1.0家犬 180/60=3.0 180/40=4.5 人體 10/10=1.0取最小值 1.7 1.0-2.0 4.5-19 起始劑量以Blachwell法定為 1.7 mg/kg (96-102 mg/人，取100mg/人) 注意：安全范圍很大的藥物可取最大值,2020/9/17,一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,19,單次給藥最大劑量的估計(jì),同樣藥、同類藥，或結(jié)構(gòu)相近的藥物：?jiǎn)未巫畲髣┝?動(dòng)物長(zhǎng)毒試驗(yàn)：引起中毒癥狀，或臟器出現(xiàn)可逆性變化劑量的 1/10 動(dòng)物長(zhǎng)毒試驗(yàn)：最大耐受量的 1/51/2 最大劑量范圍內(nèi)應(yīng)包括預(yù)期的有效劑

12、量 注意可操作性,2020/9/17,一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,20,最大劑量估算(mg/kg) mg/kg 長(zhǎng)毒最低中毒量 長(zhǎng)毒最大耐受量 臨床有效量 1/10 1/51/2家 犬 180/1018 60/512人 體 10取最大值 18 12 10 最大劑量定為18 mg/kg(1000 mg/人) 比起始量1.7mg/kg大10倍，故遞增6-7次即可,2020/9/17,一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,21,單次給藥劑量遞增方案(爬坡試驗(yàn)）(1) 費(fèi)氏遞增法(改良 Fibonacci 法): 開始遞增快，以后按+1/3遞增： +100%，+67%，+50%，+30%+35%(以后均按 +1/3 遞增)

13、(2)定比遞增法： +1/1危險(xiǎn)，+1/3太慢，+1/2也少用,I 期臨床試驗(yàn)的劑量遞增方案試驗(yàn)次數(shù) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 費(fèi)氏遞增 1 2 3.3 5 6.7 9 12 16 21 28 38 50+1/1 遞增 1 2 4 8 16 32 64 128+1/2 遞增 1 1.5 2.2 3.4 5 7.6 11 17 26 38 58 87+1/3 遞增 1 1.3 1.8 2.4 3.2 4 5.6 7.5 10 13 18 24,2020/9/17,一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,22,試驗(yàn)安排(爬坡試驗(yàn)),起始量 第1次 第2次 第3次 第4次 第5次 第6次

14、第7次 100 mg 100 200 330 500 670 900 1200遞增返回法 2人 2人 2人 2人 2人 2人 / 第一輪 (輕1人) 第二輪 / / 4人 4人 4人 1人 (輕1人 重1人) 固定例數(shù)法 2 4 6 6 6 6 *遞增返回法：第一輪 900 mg有一人重度反應(yīng)，故不做1200 mg； 用該量重復(fù)一人出現(xiàn)輕度反應(yīng)，故第二輪用 330、500、 670 mg 組，各加做 4 人；本次試驗(yàn)共 25人。 *固定例數(shù)法：人數(shù)稍多，但進(jìn)行速度快，常用,2020/9/17,一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,23,本例單次用藥各組遞增劑量示意圖,2020/9/17,一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,

15、24,本例單次用藥各組遞增比例示意圖,2020/9/17,一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,25,2020/9/17,一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,26,多次給藥試驗(yàn)設(shè)計(jì),預(yù)做2個(gè)劑量組，12-16人，每組6-8人，男女各半 按單次給藥耐受性試驗(yàn)未出現(xiàn)不良反應(yīng)的次大耐受量進(jìn)行 如試驗(yàn)中出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，則下降一個(gè)劑量進(jìn)行另一組試驗(yàn) 如試驗(yàn)中未見明顯的不良反應(yīng)，則上升一個(gè)劑量進(jìn)行另一組試驗(yàn) 每天單次，體積過大可多次用藥 用藥時(shí)間：原則同預(yù)期療程；健康志愿者5-10天，4-6周,2020/9/17,一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,27,續(xù)前例：多次用藥劑量(根據(jù)爬坡試驗(yàn)確定),組別 第1組 第2組(備選) 第2組(備選) 劑

16、量/日 500 mg 670 mg 330 mg 劑量說明 選次大耐受量 最大耐受量 治療量范圍 人 數(shù) 6-8人 6-8人 6-8人 用藥次數(shù) 每日1次 每日1次 每日1次 用藥時(shí)間7天 7天 7天 備 注 第1組無ADR 第1組有ADR 時(shí)選用 時(shí)選用,2020/9/17,一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,28,耐受性試驗(yàn)急性試驗(yàn)：常用；單次給藥后觀察2448h(有不良反應(yīng)觀察至消失) 亞急性試驗(yàn)：根據(jù)需要觀察多日,觀 察 指 標(biāo) 主觀指標(biāo)：受試者描述用藥前后的癥狀 客觀指標(biāo)：試驗(yàn)前后的體征、檢驗(yàn)檢查 重要生命體征：不同時(shí)間的心率、心律、呼吸、血壓、體溫，EKG等 三大常規(guī)，肝腎功能，出凝血試驗(yàn)，乙肝

17、全項(xiàng)、胸透、B超(肝、膽、脾、胰),2020/9/17,一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,29,耐受反應(yīng)觀察表,不適主訴 無 有 用藥局部反應(yīng) 無 有 皮疹 無 有 瘙癢 無 有 鞏膜黃染 無 有 皮下出血 無 有 鼻衄 無 有 鼻塞 無 有 牙齦出血 無 有 頭暈 無 有 心悸 無 有 胸悶 無 有 失眠 無 有 . （如填寫“有”，則需要再記錄至不良事件表）,2020/9/17,一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,30,嚴(yán)重不良事件記錄,臨床研究批準(zhǔn)號(hào) 醫(yī)療機(jī)構(gòu)及專業(yè)名稱 報(bào)告單位名稱 報(bào)告時(shí)間 藥物名稱、類別、劑型 臨床研究類別 病人姓名、性別、年齡、民族、疾病診斷 SAE情況：導(dǎo)致住院 延長(zhǎng)住院時(shí)間 傷殘 功能

18、障礙 導(dǎo)致先天畸形 危及生命或死亡 其它 發(fā)生時(shí)間： 年 月 日 嚴(yán)重程度：輕度 中度 重度 試驗(yàn)藥物：繼續(xù)用藥 減小劑量 藥物暫停后又恢復(fù) 停用藥物 SAE轉(zhuǎn)歸 ： 癥狀消失(后遺癥 有 無) 癥狀持續(xù) 死亡(死亡時(shí)間： 年 月 日) 與試驗(yàn)藥物關(guān)系：肯定有關(guān) 可能有關(guān) 可能無關(guān) 無關(guān) 無法判定 破盲情況：未破盲 已破盲（破盲時(shí)間： 年 月 日） SAE報(bào)道情況：國(guó)內(nèi)：有 無 不詳 國(guó)外：有 無 不詳 發(fā)生及處理的詳細(xì)情況：,2020/9/17,一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,31,癥狀定量：評(píng)價(jià)受試者的自我感覺、副作用 1. 問卷(questionnaire)：所用工具為量表(scales) - 根

19、據(jù)測(cè)驗(yàn)的性質(zhì)、用途而編制，經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理(信度、效度及項(xiàng)目分析) - 量表結(jié)構(gòu)明確，包括很多具體問題由受試者作答，并換算為數(shù)量值。 自陳量表(self-report inventory) 是非式：對(duì)問題回答“是”或“否” 二擇一式：對(duì)兩個(gè)內(nèi)容相反的問題，讓受試者選擇其一 等級(jí)式：對(duì)某一問題分為不同等級(jí)作答,2020/9/17,一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,32,癥狀定量： 2. 目視模擬標(biāo)尺(visual analogue scale, VAS)：視覺模擬評(píng)分法 - 試驗(yàn)前向受試者說明填表目的、方法等 - 事先將某種主觀感覺分出等級(jí)(如03級(jí)，共4級(jí))，由受試者自己選擇 - 由受試者于用藥前、

20、后的不同時(shí)間，在事先給定的帶有刻度的標(biāo)尺上劃一記號(hào)來表達(dá)某種感覺的程度,2020/9/17,一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,33,疼 痛 指 標(biāo) 疼 痛 分 級(jí) 無 輕 中 重 跳痛 0 1 2 3 刺痛 0 1 2 3 感 刀割樣痛 0 1 2 3 銳痛 0 1 2 3 痙攣牽扯痛 0 1 2 3 覺 絞痛 0 1 2 3 熱灼痛 0 1 2 3 持續(xù)性固痛 0 1 2 3 性 脹痛 0 1 2 3 觸痛 0 1 2 3 撕裂痛 0 1 2 3 情 軟弱無力 0 1 2 3 緒 麻煩 0 1 2 3 性 害怕 0 1 2 3 受罪、懲罰感 0 1 2 3 感覺評(píng)分： 情緒評(píng)分： 總 分：,2020/9

21、/17,一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,34,無痛 劇痛 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 mm 時(shí)間(h) 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 圖 目視模擬標(biāo)尺及疼痛程度記錄,2020/9/17,一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,35,統(tǒng)計(jì)分析 * 兩種方法均可使疼痛的程度量化 * 可計(jì)算相應(yīng)的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差 * 計(jì)量資料的統(tǒng)計(jì)分析 - 對(duì)于疼痛，兩種方法可單用或合并使用 - 可反映疼痛性質(zhì)、程度及其與時(shí)間的關(guān)系，還可觀察心理因素的影響等，有一定的使用價(jià)值。 - 若要觀察其它指標(biāo)，可以此為參考重新設(shè)計(jì)項(xiàng)目，但應(yīng)注意客觀指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)化。

22、,2020/9/17,一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,36,質(zhì)量控制（各種SOP）,I期病房?jī)?nèi)搶救設(shè)備齊全，無故障 搶救藥品齊全 人員資格：醫(yī)師、護(hù)師、檢驗(yàn)師、藥師培訓(xùn) 標(biāo)準(zhǔn)餐，飲水 血壓測(cè)定：臥位 活動(dòng)限定：輕微運(yùn)動(dòng)，不出汗為宜 實(shí)驗(yàn)室：質(zhì)控 藥品管理：保存、發(fā)放與服用時(shí)間、試驗(yàn)后處理 數(shù)據(jù)記錄與管理：不宜作回憶性記錄,2020/9/17,一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,37,統(tǒng)計(jì)與分析,體重入組的隨機(jī)號(hào) 統(tǒng)計(jì)受試者入選數(shù)量，脫落和剔除病例情況，人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和其他基線特征及安全性分析 描述性統(tǒng)計(jì)分析：頻數(shù)表，構(gòu)成比，標(biāo)準(zhǔn)差，或最大值、最小值、中位數(shù)，正/異列表 推斷性統(tǒng)計(jì)分析：僅供臨床專家考慮 設(shè)計(jì)與定量計(jì)算涉及

23、：量效關(guān)系，LD10, ED50, PD-PK 統(tǒng)計(jì)表達(dá)（圖、表），統(tǒng)計(jì)軟件 完成統(tǒng)計(jì)后提交統(tǒng)計(jì)報(bào)告書,2020/9/17,一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,38,不良反應(yīng)逐一分析詳表,名稱 劑 量嚴(yán)重 處理 出現(xiàn) 消失 最后 與藥物 備注 程度 時(shí)間 時(shí)間 結(jié)果 相關(guān) 頭暈 670mg 輕未處理 03-5-6 03-5-6 恢復(fù) 可能有關(guān) 血壓 670mg 輕未處理 03-5-6未恢復(fù) 可能無關(guān) 正常波 下降 動(dòng)范圍 ,2020/9/17,一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,39,試 驗(yàn) 總 結(jié),期臨床試驗(yàn)的安全劑量 推薦期臨床研究的劑量和理由 未發(fā)生不良反應(yīng)的劑量 發(fā)生不良反應(yīng)的劑量 發(fā)生中度不良反應(yīng)的劑量 不良反

24、應(yīng)分析：列出詳表，逐一分析。受試人數(shù)較少，個(gè)例的結(jié)果應(yīng)結(jié)合專業(yè)分析,2020/9/17,一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,40,注意事項(xiàng),注意設(shè)計(jì)合理性、可操作性 不宜從假想的II期試驗(yàn)反推I期用藥量 設(shè)置安慰劑組的價(jià)值有限 僅是耐受性探索，II期單次用藥量的參考 中藥注射液過敏反應(yīng)在極低劑量即可出現(xiàn) 1/3至2/3的毒性反應(yīng)不能從動(dòng)物試驗(yàn)中反應(yīng)，動(dòng)物試驗(yàn)安全時(shí)人體試驗(yàn)仍應(yīng)小心 安全第一，一旦受試者致死，將會(huì)對(duì)整個(gè)試驗(yàn)研究過程徹底調(diào)查,2020/9/17,一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,41,二、藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn),2020/9/17,一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,42,一、研究目的與要求,了解藥物在人體內(nèi)的吸收、分布與消除的

25、規(guī)律，為制定合理的給藥方案提供依據(jù) 按臨床給藥途徑，選擇推薦臨床治療用的劑量、測(cè)定用藥后1272小時(shí)內(nèi)（視具體藥物而定）的血藥濃度，并計(jì)算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù) 一般要求作單劑給藥的藥物動(dòng)力學(xué)；有條件時(shí)可研究多次給藥后的藥物動(dòng)力學(xué),2020/9/17,一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,43,二、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其意義,人體藥物動(dòng)力學(xué)研究，一般要求提供以下藥動(dòng)學(xué)參數(shù)： Cmax：給藥后達(dá)到的最高血藥濃度 Tmax：給藥后達(dá)到最高血藥濃度的時(shí)間 t1/2：半衰期 Vd：表觀分布容積，表示藥物在體內(nèi)分布的廣窄程度，其數(shù)值并不代表真正的生理空間或身體容積 ke：消除速率常數(shù)，表示單位時(shí)間內(nèi)藥物從體內(nèi)消除的分?jǐn)?shù) Cl：清除

26、率，表示單位時(shí)間內(nèi)清除的藥量容積，其值與ke 及Vd有關(guān)(Cl= ke Vd) AUC：藥物-時(shí)間曲線下面積，反映藥物的吸收總量,2020/9/17,一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,44,三、藥代動(dòng)力學(xué)基本知識(shí),動(dòng)力學(xué)模型 藥物的體內(nèi)過程是隨時(shí)間不斷變化的動(dòng)態(tài)過程。為了定量地分析這些動(dòng)力學(xué)過程，必須采用適當(dāng)?shù)哪Ｐ鸵院?jiǎn)化復(fù)雜的生物系統(tǒng)，進(jìn)而用數(shù)學(xué)公式對(duì)其模型進(jìn)行描述。 動(dòng)力學(xué)模型的建立是把身體看作一個(gè)系統(tǒng)，內(nèi)部又分若干房室。房室的劃分與解剖或生理功能無關(guān)，只要體內(nèi)某些部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同，均可歸為一個(gè)房室。在多數(shù)藥物動(dòng)力學(xué)模型中，藥物可進(jìn)入該房室，又可從該房室流出，稱為開放系統(tǒng)(open systems)。

27、,2020/9/17,一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,45,(1) 開放性一室模型：最簡(jiǎn)單的模型 給藥后藥物可立即均勻地分布在整個(gè)房室，并以一定速率從該室消除。 若將屬于該室模型的藥物單次靜注，用血藥濃度的對(duì)數(shù)對(duì)時(shí)間作圖可得一條直線，即藥-時(shí)曲線呈單指數(shù)衰減。 其藥-時(shí)曲線的計(jì)算式為： C = C0e-ke t,Vd = D/C0 ke = 斜率(-2.303) t1/2 = 0.693 / ke Cl = Vdke,2020/9/17,一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,46,開放性一室（a）和二室（b）模型 B:中央室 T:周邊室 lgC:血藥濃度的對(duì)數(shù) t:時(shí)間 K10：藥物由中央室轉(zhuǎn)運(yùn)到周邊室的一級(jí)速率常數(shù) K12：藥物由周邊室轉(zhuǎn)運(yùn)到中央室的一級(jí)速率常數(shù) K21 或Ke：藥物由中央室消除的一級(jí)速率常數(shù),2020/9/17,一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,47,(2) 開放性二室模型：假定給藥后藥物不是立即均勻分布，它在體內(nèi)可有不同速率的分布過程，把機(jī)體視為由中央室和周邊室兩個(gè)房室組成。二室模型比一室模型更符合大多數(shù)藥物的體內(nèi)情況。 將屬于二室模型的藥物單次快速靜脈注射，用血漿藥物濃度的對(duì)數(shù)對(duì)時(shí)間作圖可得雙指數(shù)衰減曲線： 初期血藥濃度迅速下降，