1、慢乙肝特殊患者抗病毒治療,專家共識(shí)-2014年更新,宜昌市中心人民醫(yī)院感染性疾病科 周曉琳,背景,慢乙肝（CHB）的抗病毒治療不斷進(jìn)展，一般患者的治療逐漸趨于規(guī)范，而CBH特殊患者由于偱證醫(yī)學(xué)證據(jù)相對(duì)不足、相關(guān)指南無(wú)統(tǒng)一推薦意見(jiàn)等原因成為臨床治療的難點(diǎn)。,背景,近4年來(lái)，符合循證醫(yī)學(xué)原則的研究不斷增加，對(duì)CHB特殊患者抗病毒治療的認(rèn)識(shí)亦有提高；因此，編輯部再次組織專家進(jìn)行分析整理，形成慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識(shí)：2014年更新,本共識(shí)特殊人群包括：,HBV相關(guān)失代償期肝硬化患者,HBV相關(guān)肝衰竭患者,HBV相關(guān)肝移植患者,肝細(xì)胞癌患者,兒童患者,合并HCVHIV感染者,接受免疫抑制

2、劑或細(xì)胞毒藥物治療患者,老年慢乙肝患者,妊娠患者,合并腎臟疾病患者,ALT2倍正常值上限的患者,偱證醫(yī)學(xué)證據(jù)與推薦等級(jí),1.HBV相關(guān)失代償期肝硬化患者,HBV相關(guān)失代償期肝硬化患者是指Child-Pugh分級(jí)為B級(jí)或C級(jí)的HBV相關(guān)肝硬化患者。失代償期肝硬化患者只要HBV DNA載量高于檢測(cè)值下限就應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。療程往往較長(zhǎng)，大部分患者需終生治療(A1)。,1.HBV相關(guān)失代償期肝硬化患者,臨床上失代償期肝硬化患者經(jīng)干擾素治療可導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)肝炎發(fā)作或病情加重等不良反應(yīng)。處于治療安全性考慮，一般不建議此類患者采用IFN進(jìn)行抗病毒治療。,1.HBV相關(guān)失代償期肝硬化患者, 推薦意見(jiàn)1：

3、失代償期肝硬化患者應(yīng)優(yōu)先選擇強(qiáng)效低耐藥的ETV（B1）或TDF（C1）單藥治療。在條件不具備時(shí)，也可選擇LAM(B2)、ADV（C2）、LDT（C2）等藥物，但長(zhǎng)期應(yīng)用可出現(xiàn)耐藥進(jìn)而加重病情甚至危及患者生命。失代償期肝硬化患者應(yīng)用NAs初始聯(lián)合是否優(yōu)于單藥尚需進(jìn)一步研究。,1.HBV相關(guān)失代償期肝硬化患者, 推薦意見(jiàn)2： 在失代償期肝硬化患者開(kāi)始抗HBV治療前，應(yīng)與患者重復(fù)溝通，取得 患者知情同意，并在治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)HBV DAN載量、NAs耐藥、腎功能以及乳酸酸中毒等情況。,2.HBV相關(guān)肝衰竭患者,在中國(guó)，HBV感染是引起肝衰竭的主要病因之一。HBV相關(guān)肝衰竭可進(jìn)一步分為急性肝衰竭、亞急性

4、肝衰竭、慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭，NAs可安全應(yīng)用于HBV相關(guān)肝衰竭的治療，并可改善患者的預(yù)后。,2.HBV相關(guān)肝衰竭患者, 推薦意見(jiàn)3： HBV相關(guān)肝衰竭者應(yīng)優(yōu)先考慮應(yīng)用ETV與TDF等抑制病毒作用迅速的NAs（C1），治療過(guò)程中發(fā)生病毒變異導(dǎo)致慢加急性肝衰竭者應(yīng)盡早聯(lián)合與先前藥物無(wú)交叉耐藥的NAs進(jìn)行治療（C1）。,3.HBV相關(guān)肝移植患者,出現(xiàn)HBV相關(guān)終末期肝病或肝癌等待肝移植患者應(yīng)使用抑制HBV作用強(qiáng)且耐藥發(fā)生率低的NAs治療，或采用NAs聯(lián)合治療，以獲得盡可能低的病毒載量，防止移植肝再感染（B1）. LAM（或）ADV聯(lián)合乙肝免疫球蛋白（HBIG）可安全有效預(yù)防移植肝的再感染。這

5、一方案可將移植肝再感染率降至10%以下。,3.HBV相關(guān)肝移植患者, 推薦意見(jiàn)4： HBV相關(guān)終末期肝病或肝癌等待肝移植患者應(yīng)使用抑制HBV作用強(qiáng)且耐藥發(fā)生率低的NAs治療；ETV、TDF、LAM或ADV聯(lián)合HBIG可安全有效預(yù)防移植肝的再感染（B1）。,4.肝細(xì)胞癌患者,中國(guó)HCC患者發(fā)病多與HBV感染相關(guān)并且多存在肝硬化基礎(chǔ)，因此其抗病毒治療應(yīng)綜合患者ALT、HBV DNA、肝硬化代償情況以及腎功能等因素決定治療方案。,4.肝細(xì)胞癌患者,合并HBV感染的HCC患者，外科手術(shù)切除或者射頻消融治療可導(dǎo)致HBV復(fù)制活躍，加重肝功能損害，可視肝功能代償情況來(lái)選擇抗病毒治療。HBV相關(guān)性HCC患者應(yīng)

6、用NAs可降低患者病死率。,4.肝細(xì)胞癌患者,HCC并非應(yīng)用INF-a的禁忌癥，如患者病情需要且其他條件允許，亦可應(yīng)用INF-a抗病毒治療。 推薦意見(jiàn)5： HBV相關(guān)HCC患者應(yīng)在恰當(dāng)選擇HCC治療措施的基礎(chǔ)上積極進(jìn)行抗HBV治療，并且建議優(yōu)先選擇強(qiáng)效低耐藥的ETV或TDF（B1）,5.老年慢乙肝患者,參考世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)，老年CHB患者是指年齡60歲的CHB患者。年齡不應(yīng)作為CHB抗病毒治療的禁忌癥，但應(yīng)注意： 1.老年患者的治療應(yīng)綜合評(píng)估患者治療意愿、治療風(fēng)險(xiǎn)以及治療獲益情況。尤其是應(yīng)用IFN-a治療患者，應(yīng)綜合評(píng)估患者預(yù)期的生存情況、肝功能代償情況、對(duì)于可能的不良反應(yīng)耐受情況、合并高血壓

7、、糖尿病、冠心病等基礎(chǔ)疾病情況以及治療后可能出現(xiàn)的肝功能改善的情況（C1） 2.在治療過(guò)程中以及結(jié)束后應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者治療應(yīng)答情況、治療不良反應(yīng)，還應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者血糖、腎臟功能、HCC的發(fā)生（C1）,5.老年慢乙肝患者, 推薦意見(jiàn)6： 應(yīng)綜合評(píng)估老年患者治療意愿、治療風(fēng)險(xiǎn)以及治療獲益情況，優(yōu)先推薦ETV或TDF等強(qiáng)效低耐藥的NAs（C1）,6.兒童患者,兒童慢性HBV感染者多處于HBV感染的免疫耐受期，但須定期隨訪觀察。目前FDA批準(zhǔn)用于兒童智力 的藥物包括IFN-a（217歲）、LAM（217歲）與ADV（1217歲）. 臨床試驗(yàn)表明IFN-a治療兒童患者的療效與成人相當(dāng)。 LAM的治療兒童患

8、者的劑量為3mg/（kg.d），最大劑量為100mg/d ADV治療年齡為1217歲兒童患者的推薦劑量與用法與成年患者相同 NAs初治兒童患者按體重給藥ETV（0.015mg/kg，最大劑量0.5mg/kg）的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）與接受0.5mg/kg劑量的成人患者相似 TDF用于兒童HIV感染者具有良好的腎臟安全性，尚未發(fā)現(xiàn)對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育和骨骼健康產(chǎn)生影響，因此可在患者及家屬充分知情的基礎(chǔ)上使用TDF治療兒童CHB患者,6.兒童患者, 推薦意見(jiàn)7： 兒童患者治療指征與療程可參考成人患者，但由于兒童患者年齡小、治療可供選擇的藥物較少，因此應(yīng)嚴(yán)格治療適應(yīng)癥，對(duì)于211歲的兒童，在與家長(zhǎng)進(jìn)行充分溝通

9、并知情同意的情況下，可應(yīng)用INF-a、ETV、TDF或LAM進(jìn)行抗病毒治療（C1）。當(dāng)12歲以上患者應(yīng)用LAM發(fā)生耐藥變異時(shí)，可考慮聯(lián)合ADV進(jìn)行治療（C1）。,7.妊娠患者,HBV母嬰傳播是我國(guó)HBV感染的主要傳播途徑，妊娠患者抗病毒治療尤為重要，由于妊娠的特殊性，其抗病毒治療應(yīng)注意以下問(wèn)題： 1.應(yīng)盡可能在妊娠前完成抗病毒治療 處于孕期的CHB患者進(jìn)行抗病毒治療要考慮抗病毒藥物的妊娠安全性這一難題，因此，有生育要求的患者盡量在孕前進(jìn)行有效的抗病毒治療，以期在孕前6個(gè)月完成抗病毒治療（C2）。,7.妊娠患者,2.意外妊娠患者的抗病毒治療 IFN存在妊娠毒性，采用IFN抗病毒治療期間意外妊娠的

10、患者需終止妊娠。采用LAM，LDT和TDF抗病毒治療期間意外妊娠的患者，可在與患者充分溝通的情況下，繼續(xù)原方案抗病毒治療。采用ADV與ETV抗病毒治療的患者，可考慮換用LAM、LDT或TDF繼續(xù)抗病毒治療。,7.妊娠患者,3.妊娠期間肝炎發(fā)作患者的抗病毒治療 ALT輕度升高的妊娠患者可密切觀察或給予保肝對(duì)癥治療，待分娩后再進(jìn)行抗病毒治療。肝臟病變較重的妊娠期患者，在于患者充分協(xié)商并簽署知情同意后，可考慮抗病毒治療，可應(yīng)用LAM、LDT或TDF等妊娠安全性較高的藥物進(jìn)行抗病毒治療（C1）。,7.妊娠患者,4.HBV感染的母嬰傳播阻斷 在母嬰傳播阻斷失敗患兒中，約90%患兒的母親為HBeAg陽(yáng)性。

11、妊娠患者血清HBV DAN載量是母嬰傳播的關(guān)鍵因素之一，有效的抗病毒治療可顯著降低HBV母嬰傳播的發(fā)生率?？捎谠衅?834周開(kāi)始對(duì)高病毒載量（HBV DAN6log拷貝/ml）的孕婦采用LAM、LDT或TDF進(jìn)行母嬰傳播阻斷。 妊娠結(jié)束后如患者仍處于免疫耐受期，可于分娩6個(gè)月時(shí)停止NAs治療。,7.妊娠患者,5.男性抗病毒治療患者的生育問(wèn)題 應(yīng)用IFN抗病毒治療的男性患者，應(yīng)在停藥后6個(gè)月方可考慮妊娠。應(yīng)用NAs抗病毒治療的男性患者，目前尚無(wú)證據(jù)表明NAs治療對(duì)精子以及胎兒的不良影響，可在與患者充分溝通的前提下考慮生育。,7.妊娠患者, 推薦意見(jiàn)8： 對(duì)于育齡期婦女應(yīng)盡可能在妊娠前完成抗病毒治

12、療；采用IFN抗病毒治療期間意外妊娠的患者需終止妊娠。采用LAM，LDT和TDF抗病毒治療期間意外妊娠的患者，可在與患者充分溝通的情況下，繼續(xù)原方案抗病毒治療。采用ADV與ETV抗病毒治療的患者，可考慮換用LAM、LDT或TDF繼續(xù)抗病毒治療（B1）。,7.妊娠患者, 推薦意見(jiàn)9： 可于孕期2834周開(kāi)始對(duì)高病毒載量（HBV DAN6log拷貝/ml）的孕婦采用LAM、LDT或TDF進(jìn)行母嬰傳播阻斷（B1）。妊娠結(jié)束后如患者仍處于免疫耐受期，可于分娩6個(gè)月時(shí)停止NAs治療（B1）。,7.妊娠患者, 推薦意見(jiàn)10： 目前尚無(wú)證據(jù)表明NAs治療對(duì)精子以及胎兒的不良影響，對(duì)于正在應(yīng)用NAs抗病毒治療

13、的男性患者，可在與患者充分溝通的前提下考慮生育（C2）。,8.合并HCVHIV感染者,1.合并HCV感染者 約1020%CHB患者可合并HCV感染。HBV與HCV共感染可增加患者重癥肝病、肝硬化、肝功能失代償和HCC的發(fā)生率。共感染的兩種病毒之間存在相互作用，多表現(xiàn)為HCV感染對(duì)HBV感染的抑制作用。此類共同感染患者的治療，要綜合HBV DNA載量、HCV RNA載量以及ALT情況，采取不同的治療方案。 共同感染患者如果僅進(jìn)行抗HCV治療，在有效抑制HCV后，可解除對(duì)HBV感染的抑制作用，表現(xiàn)為HBV感染的活化或加重，在治療中應(yīng)監(jiān)測(cè)此類患者HBV DNA載量以及HBV病毒學(xué)標(biāo)志物水平。,8.合

14、并HCVHIV感染者,2.合并HIV感染者 約613%HIV感染者可合并HBV感染。HIV共感染可增加HBV DNA載量，降低自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，加重肝臟病變并增加患者肝臟疾病相關(guān)病死率。HBV/HIV共感染者抗HBV治療方案的確立需要結(jié)合患者高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（HAART）治療情況。 如患者需同時(shí)抗HBV與HIV治療，則可在其HAART治療中兼顧抗HBV藥物，可選擇TDF聯(lián)合LAM的方案或TDF聯(lián)合恩曲他濱（FTC）方案；如患者HAART治療方案中僅包含LAM這一種抗HBV藥物，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者HBV耐藥情況并及時(shí)調(diào)整治療方案。 如患者暫時(shí)不需HAART治療，則其抗HBV可選擇AD

15、V與聚乙二醇化干擾素Peg-IFN-a；由于LAM、TDF、ETV單藥治療有誘導(dǎo)HIV耐藥的風(fēng)險(xiǎn)，此類患者不建議采用LAM、TDF、ETV治療。,8.合并HCVHIV感染者, 推薦意見(jiàn)11： 合并HCV感染者應(yīng)先確定哪種病毒占優(yōu)勢(shì)，再?zèng)Q定如何治療。如患者HBV DAN10*4log拷貝/ml，而HCV RNA檢測(cè)不到，則應(yīng)先治療HBV感染（B1）。對(duì)HBV DAN水平高且可檢測(cè)到HCV RNA者，應(yīng)先用標(biāo)準(zhǔn)劑量Peg-IFN-a聯(lián)合利巴韋林治療3個(gè)月，如HBV DAN無(wú)應(yīng)答或升高，則加用NAs治療（B1）。,8.合并HCVHIV感染者, 推薦意見(jiàn)12： 合并HIV感染者如未進(jìn)行HAART治療或

16、近期不需要進(jìn)行HAART治療（CD4500ml），應(yīng)選用無(wú)抗HIV活性的藥物進(jìn)行抗HBV，例如Peg-IFN-a或ADV（B1）。正在接受HAART治療的患者，則可在其HAART治療中兼顧抗HBV藥物，可選擇TDF聯(lián)合LAM的方案或TDF聯(lián)（FTC）方案（C1）。,9.合并腎臟疾病患者,CHB合并腎臟疾病患者的抗病毒治療主要包括兩種情況：HBV相關(guān)腎臟損害，主要為HBV相關(guān)腎小球腎炎（HBV-AG）抗病毒治療問(wèn)題合并其他腎病，主要為慢性腎功能不全患者的抗病毒治療問(wèn)題,9.合并腎臟疾病患者, 推薦意見(jiàn)13： HBV-AG患者如檢出HBV DNA，用考慮應(yīng)用NAs抗病毒治療（C1）；但對(duì)于藥物選擇

17、、療程及停藥指征目前尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)。合并腎功能不全者的抗HBV治療，用根據(jù)患者肌酐清除率及透析情況調(diào)整給藥間隔和（或）劑量。,10.接受免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物治療患者,HBsAg陽(yáng)性患者應(yīng)用免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物治療，如糖皮質(zhì)激素、抗-CD20、抗-TNF抗體等藥物治療期或治療后，約2050%可發(fā)生不同程度的HBV DNA載量升高。部分患者可發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高或黃疸等，重者可發(fā)生暴發(fā)性肝功能衰竭甚至死亡?，F(xiàn)有研究結(jié)果表明NAs預(yù)防性治療可減少HBV再激活。,10.接受免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物治療患者,無(wú)論HBsAg攜帶者HBV DNA載量如何，在應(yīng)用免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物治療前24周均應(yīng)用NAs預(yù)防治

18、療。如患者基線HBV DAN5log拷貝/ml，可考慮于免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物治療結(jié)束后6個(gè)月停用預(yù)防治療。如患者HBV DAN5log拷貝/ml，則應(yīng)繼續(xù)治療直至達(dá)到一般抗病毒治療停藥標(biāo)準(zhǔn)，方可考慮停藥。預(yù)防用藥應(yīng)選擇抑制HBV DNA作用迅速的藥物，如ETV或TDF。,10.接受免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物治療患者, 推薦意見(jiàn)14： HBsAg陽(yáng)性患者應(yīng)用免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物治療時(shí)，即使HBV DNA低于檢測(cè)下限且ALT正常，也應(yīng)在治療前24周均應(yīng)用NAs預(yù)防性治療，預(yù)防用藥選擇抑制HBV DNA作用迅速的藥物，如ETV或TDF（B1）。,10.接受免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物治療患者, 推薦意見(jiàn)1

19、5： 對(duì)于HBsAg陰性、抗-HBC陽(yáng)性患者，如需應(yīng)用免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物（如抗-CD20、抗-TNF或大劑量糖皮質(zhì)激素），建議給予NAs預(yù)防治療；否則可密切監(jiān)測(cè)患者HBV DNA和HBsAg，若出現(xiàn)陽(yáng)性則應(yīng)及時(shí)加用抗病毒治療（C1）。 推薦意見(jiàn)16： 在化療或免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)根據(jù)病情決定患者NAs停藥時(shí)間（B1）。,11.ALT2倍正常值上限的患者,1.ALT正常且年齡30歲的患者 患者ALT水平作為間接反映肝臟損傷的指標(biāo)，不一定能反映真實(shí)的肝組織炎癥、壞死和纖維化程度。對(duì)于ALT正常、年齡30歲患者，尤其是HBV DNA載量較高者（5log拷貝/ml），應(yīng)積極建議其進(jìn)行肝組織活檢（B1）；如果有中度以上的炎癥、壞死和（或）纖維化（G2/S2）就需進(jìn)行抗病毒治療（A1）；如果肝臟炎癥、壞死及纖維化程度均很輕微（G2/S2）則暫時(shí)不進(jìn)行抗病毒治療，但發(fā)生肝硬化或肝癌的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此，每36個(gè)月復(fù)查肝功能（包括ALT水平），同時(shí)要做AFP、彩超等檢查。如果確認(rèn)ALT水平達(dá)到治療指征或肝組織炎癥、壞死及纖維化達(dá)到中度以上亦需抗病毒治療，可選用Peg-IFN-a（確認(rèn)無(wú)IFN-a禁忌癥者）和NAs（A1）。,11.ALT2倍正常值上限的患者,2.高HBV DNA載量且ALT（12）*ULN患者 多項(xiàng)研究表明高HBV DNA載量且ALT（12）*UL