1、文件系統(tǒng)、質量管理系統(tǒng)的自檢,主要內容,第一單元：文件系統(tǒng)的自檢 -規(guī)范對文件的要求 -如何實施文件管理 -如何進行文件系統(tǒng)的自檢 -案例分析 第二單元：質量管理系統(tǒng)的自檢 -規(guī)范對質量管理的要求 -如何實施質量管理 -如何進行自檢 -案例分析,第一單元：文件系統(tǒng)自檢,規(guī)范對文件的要求 為什么要建立文件系統(tǒng) 文件的作用,第一部分 規(guī)范對文件的要求,EUGMP關于文件的條款 FDAGMP關于文件的條款 WHOGMP關于文件的條款 SFDAGMP關于文件的條款,EU GMP關于文件Chapter4,4.1 確定產品、物料標準，這是對質量的基本評價。 制備處方、工藝過程及包裝規(guī)程-描述所有起始物料及

2、工藝及包裝操作。 程序-指導進行某個操作，如 清潔，更衣，環(huán)境控制，取樣，檢驗，設備操作 記錄-提供每批產品的歷史記錄，包括發(fā)放、最終產品質量相關信息。 4.2. 文件應精心設計，準備，評價和發(fā)放，并符合生產和市場相關規(guī)定。 4.3. 文件應得到授權人的批準，并簽名和日期。,EU GMP 關于文件Chapter 4,4.4. 文件內容明確：題目、種類及目的描述清楚，按順序排列，檢查起來容易，復制的文件應清晰、易讀。 4.5. 文件應定期復查，保持最新版本。文件一旦修改，系統(tǒng)應能防止新版文件未被使用的情況。 4.6. 文件不能是手寫的。填寫數(shù)據(jù)或記錄信息應清晰，易讀，不易除掉。應有足夠的空間。,

3、EU GMP 關于文件Chapter 4,4.7 填寫內容的任何更改都應簽名和日期，并可以讀出原來的信息，如空間允許，可以注明更改原因。 4.8 每次操作時，及時記錄，便于對生產相關的重要操作追蹤，至少在有效期后一年。 4.9 數(shù)據(jù)可以用電子記錄系統(tǒng)，照相或其他可靠的方法，但應有與系統(tǒng)相關的詳細程序，應檢查記錄的準確性。用電子數(shù)據(jù)處理的文件只能由授權人輸入數(shù)據(jù)或更改，計算機應能記錄這些操作,都應嚴格使用passwords或其他方法登錄，重要數(shù)據(jù)的輸入應能被獨立的檢查。批記錄的電子儲存應備份。,EU GMP 關于文件Chapter 4,質量標準 4.10 原料、包材、成品的質量標準應予批準并有日

4、期，若可能，應制定中間體或半成品的質量標準。 原輔料、包裝材料的質量標準 4.11原輔料、內包材、印字包材的質量標準應包括： a).材料描述，包括：指定的名稱、內部編碼：依據(jù)，藥典專論; 批準的供應商，若有可能，材料原廠家：印字包材的樣張； b).取樣及檢驗描述，或參考的程序； c).按可接受限度要求定性定量； d).貯存條件與注意事項； e).最大貯存期限，復檢,FDA關于文件,每一個藥品生產商都應建立并維護用來控制所有必要的文件的程序。這些程序應提供以下內容： 文件批準、發(fā)放 文件變更,cGMP 211.100成文的規(guī)程 偏差,編寫為包裝藥品的均一性、含量或獲效價、質量及純度而設計的生產和

5、加工控制程序，這些程序包括本部內容全部要求。這些成文程序（包括任何變化）須經有關部門起草、復查和批準，然后再經質量控制部門復查和批準。 在實施各種生產和加工控制功能中，遵循已制定的生產和加工控制程序。并在執(zhí)行時以文件加以證明。程序中出現(xiàn)的任何偏差，應作記錄，并提出證據(jù)。,WHO GMP 關于文件,良好的文件是質量保證體系必不可少的基本部分，應涉及GMP的各個方面，其目的是確定所有物料的規(guī)格標準、生產及檢驗方法： 保證所有從事生產人員知道應該做什么、什么時候去做，確保具備藥品釋放所必須的全部資料；提供審查線索，以便對懷疑為不合格產品的歷史進行調查。,SFDA GMP 關于文件,藥品生產企業(yè)應建立

6、文件的起草、修訂、審查、批準、撤銷、印制及保管的管理制度。分發(fā)、使用的文件應為批準的現(xiàn)行文本。已撤銷或已過時的文件除留檔備查外，不得在工作現(xiàn)場出現(xiàn)。 制定生產管理文件和質量管理文件的要求： -文件的標題應能清楚地說明文件的性質 -各類文件應有便于識別其文本、類別的系統(tǒng)編碼和日期 -文件使用的語言應確切、易懂 -填寫數(shù)據(jù)時應有足夠的空格 -文件制定、審查和批準的責任應明確，并有責任人簽名,GMP (98)對“文件”的檢查條款要求,文件管理的基本要求：,實施GMP必須有良好的文件系統(tǒng) 文件系統(tǒng)能夠避免信息由口頭交流所可能引起的差錯，并保證批生產和質量控制全過程的記錄具有可追溯性。 企業(yè)必須有質量標

7、準、生產方法、指令、標準操作規(guī)程以及各種記錄。,為什么要進行“文件管理”,良好的文件管理系統(tǒng)是質量保證體系的重要組成部分。 GMP的基本要求：生產活動中涉及產品質量的每一行為都應有文件加以規(guī)定;每一行為的結果都有文件加以記錄。 質量保證體系的有效與否，是通過指令和記錄來反映的。 若沒有良好的文件管理系統(tǒng)對指令和記錄進行規(guī)范，是很難進行質量保證的。 批的歷史應具有可追溯性,GMP的基本精神,一切行為有標準 一切行為以書面作業(yè)為準則 有防范未來任何可能造成污染或失誤的措施 證明如此做法是有效與正確的 定時檢討或有任何異?，F(xiàn)象時會有追蹤原因行為,GMP的實施的基礎,GMP的中心任務是： 建立并實施文

8、件化的生產質量保證體系,文件管理的目的,GMP,有章可循,照章辦事,有據(jù)可查,文件的作用,規(guī)定、指導生產活動的依據(jù)； 記錄、證實生產活動的依據(jù)； 評價管理效能的依據(jù)； 保證質量改進的依據(jù)； 員工工作培訓的依據(jù)；,文件是,文件是一個產品 每天工作的一部分 “if it is not documented, it is not done!” 是法規(guī)的要求，是安全措施,文件是質量保證活動的基石,第二部分：如何實施文件管理,文件與生產質量管理活動的關系 文件管理系統(tǒng)的重點工作 GMP文件部分檢查中發(fā)現(xiàn)的問題,GMP各要素關系,文件與生產管理活動的關系,物料,生產加工活動,輸出,輸入,產品,文件是整個生

9、產質量管理活動的準繩,文件,GMP概念中的文件是指一切涉及藥品生產、管理全過程中使用的書面標準和實施過程中產生的結果的記錄。,如何實施文件管理,按滿足文件編制要求的原則，建立良好的文件系統(tǒng)，并以此作為生產質量活動的準繩，實施生產質量管理活動。,文件管理系統(tǒng)的重點工作（1）,建立完善文件管理系統(tǒng)，保證文件的權威性、系統(tǒng)性 -有一套完善的文件體系、規(guī)范、指導、證實生產、質量管理活動； -文件目錄是否完整、文件分類便于識別； -所制的文件種類、文件名稱、文件內容應覆蓋、符合GMP條款要求，包括: -廠房設施、設備管理制度 -物料管理制度 -衛(wèi)生管理制度 -驗證管理制度 -文件管理制度 -生產管理制度

10、（生產工藝規(guī)程、SOP、批生產記錄） -質量管理制度（產品審核、質量標準、檢驗操作規(guī)程、產品穩(wěn)定 性考察、批檢驗記錄等） -其他管理制度（職責、培訓等）,文件管理系統(tǒng)的重點工作（2）,建立有效文件的管理流程，維護文件的有效性 -制定相應的文件管理程序 -文件實施前由授權人審批適用性： -防止使用失效或作廢的文件，防止誤用： -工作需要的場所應能得到相應的文件的有效版本： -保留已作廢、過時的文件，應進行適當?shù)臉俗R： -文件的更改要對更改的內容的審批、更改防方法、更改的標識要進行控制。,文件控制流程,文件管理系統(tǒng)的重點工作（3）,文件編制要保證文件內容的適宜性、一致性 -文件的制定要結合實際的需

11、要 -文件中的標題、類型、目的、職責、適用范圍、原則應有清楚的陳述： -文件內容準確，不得模棱兩可，可操作性強； -文件編寫要求條理清楚，容易理解，使用者能夠及時、準確地執(zhí)行書面文件； -文件審核要注重文件的法規(guī)的符合性、實際的適宜性、文件間的一致性。,文件管理系統(tǒng)的重點工作(4),設計相關配套的記錄文件，保證文件的執(zhí)行“有據(jù)可查” -指導生產管理、質量管理活動的有效執(zhí)行； -證實生產管理、質量管理活動過程和結果； -便于追溯和總結分析，制定預防和糾正措施。 -記錄文件的內容要與相對應的文件保持一致性 -記錄文件的內容對關鍵的活動控制要求、活動過程以及控制結果要有記載、能夠進行證實和追溯。,G

12、MP現(xiàn)場檢查文件部分缺陷,缺陷分析,6501 文件的制定是否符合規(guī)定（缺陷出現(xiàn)79.4%） 文件的質量反映一個企業(yè)的管理水平，目前國內企業(yè)的GMP水平尚在一個初級階段，因此文件方面的缺陷較多。從檢查員的缺陷項目記錄表所反映的事例分析，目前企業(yè)存在的主要問題如下： -文件可操作性較差 -流程描述與實際不符 -缺乏異常情況下處理流程 -文件制定前沒有事先充分征求管理人員和使用者意見 -文件發(fā)放控制體系不嚴密，隨意變更。 -未定期進行文件復審,案例1-不合格品管理程序,鏈接 不合格品處理管理規(guī)程1 不合格品處理程序2,案例分析不合格品管理程序,法規(guī) 要求,第四十二條 待驗、合格、不合格物料要嚴格管理

13、。不合格的物料要專區(qū)存放，有易 于識別的明顯標志，并按有關規(guī)定及時處理 第七十五條 質量管理部門的主要職責；.審核不合格品處理程序：,4201 待驗、合格、不合格物料是否嚴格管理,案例分析-不合格管理及處理,案例分析不合格品管理及處理,自查： 不合格品處理程序評審意見 ？ ,案例分析不合格品管理及處理,某產品為非無菌制劑的液體制劑其批號為20060605的中間產品（液體制劑），現(xiàn)場QA人員發(fā)現(xiàn)其中一件內包裝破損，請依據(jù)不合格品處理規(guī)程要求進行處理。,Who提出處理申請？ 現(xiàn)場管理？ 處理審核批準？ Where存放區(qū)域？ Why怎樣管理？色標？ 狀態(tài)標識？ 處理方式如何？ 財務如何核銷？ Whe

14、n什么時候應完成處理決定和實施處理？ What為什么在嚴格處理？ How處理過程和結果如何？,案例文件1,案例文件2,不明確 質量部門審核,存放不合格品區(qū),色標、狀態(tài)標志不明 處理方式不完善，隨機確定？財務無憑證,不明確,不合格物料禁止流入生產，不合格中間體禁止流入下工序，不合格成品禁止出廠,由QA監(jiān)督,生技部人員 質量部門審核,存放不合格品區(qū),色標、狀態(tài)標志明確，可以考慮返工或銷毀，返工要評估質量風險。財務有核銷憑證。,原則上應5天內做出決定，決定后一周內進行曲實施,過程應記錄，由QA監(jiān)督,思考,文件制定的符合性程度不同，對質量管理帶來的可能后果 假設法列舉 1、 2、 .,缺陷分析,對記錄

15、及時性和保留時間的規(guī)定不全面 （1）WHO15.8條款和歐盟4.8條款都規(guī)定“做的每一件事都應在執(zhí)行時完成記錄，通過這種方式所有與藥品生產相關的有意義的活動都是可以追蹤的。這些記錄應當至少保留到藥品有效期后一年” （2）我國沒有對記錄的及時性作出規(guī)定，在記錄保留的時間上僅對批生產記錄和銷售記錄提出類似的規(guī)定，實際上還應當包含物料采購和儲存記錄、檢驗記錄、環(huán)境監(jiān)測記錄等，這些資料都應當保留以便在出現(xiàn)問題時可以追溯原因。,缺陷分析,對記錄及時性和保留時間的規(guī)定不全面 （3） 我國藥品生產企業(yè)可能存在偽造記錄的情況，從驗證記錄，批生產記錄，檢驗報告到銷售記錄，甚至偽造全部的操作記錄；更有一些原料生產

16、企業(yè)在編制原料藥出口的技術資料時，也有偽造數(shù)據(jù)和資料的情況。 為杜絕以上行為，應強調記錄的及時性，同時加大對造假的懲治力度，并制訂一些標準管理程序，例如受權人制度和誠信制度等，以改變這種局面。,缺陷分析,檢驗的原始記錄問題 檢驗記錄中缺重要的實驗儀器、環(huán)境、相關試劑等條件 缺儀器的名稱和編號、儀器的主要參數(shù) 對照品的批號、含量和來源 滴定液的名稱和濃度及校正值 實驗的時間、溫濕度等 缺重要的原始圖譜和儀器打印的原始數(shù)據(jù) 記錄不規(guī)范，數(shù)據(jù)不原始 缺應有的恒重數(shù)據(jù)、空白數(shù)據(jù) 關鍵數(shù)據(jù)的涂改未蓋校正章 記錄照抄標準 實驗操作和實驗的現(xiàn)象未進行記錄描述,缺陷分析,6801是否建立批記錄，批記錄是否及時

17、填寫、字跡清晰、內容真實、數(shù)據(jù)完整，并由操作人及復核人簽名（缺陷出現(xiàn)41.7%） 記錄的設計不夠合理，（無物料凈重、毛重、去向） 記錄人員的培訓不到位 記錄不完整、不具有及時性、原始性 有效數(shù)據(jù)與計量衡器的精度不符合 修改不符合規(guī)定 缺乏可追溯性 關鍵過程無物料平衡計算,批生產記錄是最重要的記錄文件。好的批生產記錄 意味著好的生產管理水平和良好的可追溯性。,第三部分： 如何進行文件管理系統(tǒng)的自檢？,文件管理自檢,按GMP相關規(guī)定，企業(yè)是否制訂有相關程序文件（Y/N） 制訂的文件是否符合要求（Y/N） 是否進行了培訓（Y/N） 是否有效執(zhí)行（Y/N） 是否有執(zhí)行結果的記錄（Y/N） 存在的差異是

18、否有相關的處理記錄（Y/N）,文件管理自檢的步驟,第一步：查文件系統(tǒng)的系統(tǒng)性及符合性 第二步：查文件控制管理 第三步：查文件的適宜性、有效性和追溯性,第一步： 查文件系統(tǒng)的系統(tǒng)性及符合性,目的：查文件系統(tǒng)的文件種類和內容是否符合GMP條款要求 檢查信息來源： 文件目錄、現(xiàn)行的文件、組織機構圖、產品清單 方法： 總目錄法 要素法 職能法 點線法,文件系統(tǒng)自查的方法,總目錄掃描法：從文件目錄看文件分類系統(tǒng)和初步的文件覆蓋程度 要素法：以GMP各要素分類，以檢查條款為線索分別檢查各要素文件的符合性，最后將相關聯(lián)文件對照，核實其系統(tǒng)性。 職能法：以職能部門確定的職責為線索，追溯該部門與GMP相關的管理

19、要求是否都建立了相關的符合性文件。 點線法：以某一關注點為切入口，進行順推和逆推，將該點涉及的相關聯(lián)文件進行檢查，最后對文件制定的整個層面進行判斷。,文件系統(tǒng)自查的方法（1）,總目錄掃描法 優(yōu)點 快速 有效 缺點 粗放：只能觀察出整個文件設計構架，不能對個體文件的符合性進行判斷。,案例1,通過快速掃描文件總目錄發(fā)現(xiàn) 企業(yè)存在接受委托加工生產的情況，但文件目錄中未發(fā)現(xiàn)其相關的管理規(guī)程。 生產現(xiàn)場事實 生產現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)接受委托生產的物料，其物料管理混亂。 詢問相關操作人員 只知道本公司產品用物料的規(guī)定，對接受委托生產的物料和生產過程有關管理情況，不知該誰負責；也未看見或接受過相關培訓。 判斷：對受托加

20、工生產的管理未建立相關管理程序。文件制定的漏項。,文件系統(tǒng)自查的方法（2）,要素法 優(yōu)點 系統(tǒng)性較強，不容易發(fā)生檢查的漏項情況。 文件檢查即有廣度，也有個體文件的深度。 缺點 工作量較大 存在對同一職能部門重復檢查的情況,GMP檢查員慣用法,文件系統(tǒng)自查的方法（3）,點線法 優(yōu)點 對檢查文件的系統(tǒng)性、可追溯性效果特別好。 缺點 容易發(fā)生檢查的漏項情況。 對檢查員經驗要求較高，需要找準問題的切入點，才能有效“順藤摸瓜”,文件系統(tǒng)自查的方法（4）,職能法 優(yōu)點 不存在對同一職能部門重復檢查的情況。 缺點 不易把握，對“規(guī)范一職能部門責任”分解要求相當熟悉。 容易對檢查要求漏項。,案例2,組織機構圖

21、未納入文件體系 職責文件與機構/崗位設置不匹配 職責文件內容存在重疊或職責不清現(xiàn)象 重疊 技術總監(jiān)、質保部：制定原物料、半成品、成品檢驗標準？ 總經理秘書：管理公司技術檔案，質量檔案、基建檔案及設備檔案。 質保部：質量檔案管理。 設備部的職責/崗位未涵蓋設備管理內容。 培訓教育程序：未對培訓的組織管理作出規(guī)定。,企業(yè)文件系統(tǒng)自查情況,重疊,職責不清,交叉,漏項,案例2,文件總目錄未涵蓋：驗證方案、記錄、職責文件 文件編碼體系缺乏擴展性,企業(yè)文件系統(tǒng)自查情況,案例3,企業(yè)文件系統(tǒng)自查情況,原GMP文件體系分類,文件,申報注冊文件CP,技術標準JB,工作標準YS,驗證類,通用 一,生產 二,設備

22、四,質量 三,物料 五,驗證管理,驗證計劃、驗證方案、驗證報告,操作 標準 管理 標準,案例3,編號系統(tǒng)復雜 例如：驗證類文件編號（預確認？）,企業(yè)文件系統(tǒng)自查情況,第二步：查文件的控制,目的：查文件的管理是否依照文件控制程序執(zhí)行， 文件的起草、審核、批準，發(fā)放是否依照控制程序執(zhí)行 檢查過期文件、作廢文件的保存方法是否符合要求 檢查文件更改控制是否符合要求 檢查現(xiàn)場使用文件是否為有效版本 檢查信息來源： 文件目錄、現(xiàn)行的文件、組織機構圖、企業(yè)人員名冊 文件管理相關記錄，如文件發(fā)放控制單、文件匯稿單、文件變更單等 方法： 記錄查閱（隨機抽取3-5份文件，其中包括1 份有變更的文件） 現(xiàn)場核實 依

23、據(jù)抽查到的文件進行從起草、審核、發(fā)放、使用、文件變更、舊版本保存及銷毀的全過程追蹤檢查,案例（4）,文件管理部門職責不明確，或文件分由不同部門管理； 文件在生效前未進行培訓或培訓效果不好，造成執(zhí)行上的差異； 鎖入鐵柜或無固定的保管場所，使用人員不能隨時進行查閱； 現(xiàn)場不能及時得到已更新的版本，或舊版本未撤走或標識； 文件在正式批準前未充分征求意見； 缺乏文件內容的有效培訓 文件發(fā)放控制系統(tǒng)不嚴密； 文件隨意變更 為定期對現(xiàn)行文件進行復核修訂； 將文件付諸高閣，文件使用人不知文件內容或不知道有文件存在； 文件管理未納入自檢主要內容之一；,第三步：查文件的適宜性、有效性和追溯性,目的：查文件的內容

24、是否完整、適宜、有效、一致 文件規(guī)定的職責、范圍、目的等內容是否準確、完整； 涉及法規(guī)方面的文件內容是否與法規(guī)要求相一致； 文件流程是否完整； 文件的相關活動、參數(shù)、標準是否與驗證文件、注冊資料、中國藥典等相一致； 有關聯(lián)活動的文件是否規(guī)定內容是否相一致； 文件與相對應的記錄文件的名稱、填寫內容、參數(shù)、標準相一致； 檢查信息來源： 文件目錄、現(xiàn)行的文件、 注冊資料、中國藥典、驗證報告 方法 對照法（依據(jù)、標準與文件進行一一對照） 隨機抽查 工藝規(guī)程、批記錄（每個產品） 質量標準（抽查3-5份） 特殊物料的管理文件（每種物料） 水系統(tǒng)、凈化系統(tǒng)的相關文件 其他程序文件（應從質量、生產管理、物料管

25、理、設施、設備管理等種類的文件各抽限一份）,文件的5要素5W1H,HOW做的怎么樣,WHO誰,WHEN在什么時候,WHAT做什么事情,WHERE在什么地方,WHY什么原因,好的文件,對照法,質量標準與注冊資料、中國藥典對照 原輔料質量標準 中間體、半成品、成品 特殊物料管理與相關法規(guī)對照 工藝規(guī)程與注冊資料、驗證文件、批生產記錄對照 工藝規(guī)程 程序文件與記錄文件對照 管理程序與記錄文件 過程控制程序與批生產記錄 操作程序與秕生產記錄 清潔程序與批秤記錄 程序文件與程序文件對照 公用系統(tǒng)運行程序與檢測程序文件對照（如水系統(tǒng)） 操作程序、清潔程序、過程控制程序與工藝規(guī)程對照,案例5,相關文件缺乏一

26、致性 工藝用水管理相關規(guī)程中（工藝規(guī)程、工藝用水監(jiān)控管理等） 如：監(jiān)測項目、頻次、取樣點不一致 工藝規(guī)程與批生產記錄上的內容工藝驗證報告結論不相一致， 如：生產設備名稱、批量、生產參數(shù)等 工藝規(guī)程缺乏關鍵的生產參數(shù) 注射劑的配制工序：無攪拌速度（或轉速）和攪拌時間 灌封工序：無灌封速度（或機速）、高溫滅菌段溫度及最少保持時間、風壓等 藥液配制到灌封完成的時限無相關規(guī)定 裝量無具體的量程范圍：？ml，只有6.5%限度要求。,案例5,質量標準較為簡單，只有簡單的指標，缺少標準方法的描述。 質量標準部分未按05版藥典全面修訂 文件中的依據(jù)仍是2000年藥典 靜脈注射劑未增加“不溶性微?！睓z驗項目 滴

27、定液的標定與復標之間的相對偏差0.15%（應為0.1%）,案例5,圖紙、標簽未作為一份文件。 質量管理文件未包括：藥品的申請和審批文件。 程序文件描述不準確，易發(fā)生歧義。 記錄表格設計與相關程序文件規(guī)定不條款合 過程記錄原始性不強 涉及重量的計量，未注明凈重、皮重、毛重、總件等。,第二單元： 質量管理系統(tǒng)的自檢,規(guī)范對質量管理的要求 如何實施質量管理 如何進行自檢 案例分析,第二單元： 質量管理系統(tǒng)的自檢,學習目標 掌握質量保證質量控制的要點 掌握質量管理系統(tǒng)自檢的技巧 提出各位所面臨的有關問題的解決辦法 注：本章的學習可能會有困難，因為需要清楚地理解質量管理，質量保證（QA）質量控制（QC）

28、之間的區(qū)別,第一部分：規(guī)范對質量管理的要求,質量方面的一些基本概念 質量管理的基本要求 GMP98版（檢查條款）對質量管理的要求,第一部分：規(guī)范對質量管理的要求,質量方面的一些基本概念 質量管理的定義 質量管理的相關活動 質量控制（QC）定義 質量控制（QA）定義 QA、QC、GMP的相互關系,質量方面的一些基本概念,1、質量管理quality management 定義： “確定質量方針、目標和職責、并在質量體系中通過諸如質量策劃、質量控制、質量保證和質量改進，使其實施的全部管理職能的所有活動。”,質量方面的一些基本概念,質量管理：定義為管理功能中制定和貫徹質量方針的方面 質量方針：是公司上

29、層管理對其有關質量的總體意圖的說明，以總體方針正式表達 質量體系：為實現(xiàn)質量管理所需的組織機構、程序、過程和資源,質量管理的相關活動,質量管理（QM）通過質量管理體系（QS）來進行操作。,構成質量管理體系的質量活動,制定質量方針和目標,質量策劃,質量控制,質量保證,質量改進,含義,QM,QS,QC生產技術活動,質量活動預防,質量職能考核,QA提供信任,內部管理者,外部顧客,質量體系中還包括質量策劃、質量審核、質量評價等質量活動,核心,質量方面的一些基本概念,質量保證、GMP和質量控制的概念是質量管理的三個互有聯(lián)系的方面 為強調其關系對藥品生產及質控的重要性，在以下的幻燈片中將進一步描述。,質量

30、控制quality control -“為達到質量要求所采取的作業(yè)技術活動?！?（1）質量活動（控制-預防） 確立控制計劃與標準： 實施藥品生產過程中各項技術活動 （2）質量職能（考核） 實施中連續(xù)評價與驗證； 糾正偏離，恢復正常； 控制技術活動應起的作用或應發(fā)揮的功能。,質量保證quality assurance定義,“為了提供足夠的信任表明實體能滿足質量要求，而在質量體系中實施并根據(jù)需要，進行證實的全部有計劃，有系統(tǒng)的活動?！?質量保證的關鍵是“提供信任” QA以QC為基礎，通過一系列有計劃，有目的、有系統(tǒng)的活動，使領導對員工能否提供符合要求產品和是否提供了符合要求的產品，掌握了充分的證據(jù)

31、、建立了足夠的信心、具有相當?shù)陌盐铡?質量管理簡介 質量保證的原則,質量保證的廣義概念： -包括所有獨立地或共同影響產品質量的活動 是各項活動的總合 -保證藥品達到所需要求的質量 質量保證貫穿于GMP全過程 -也同樣貫穿于產品設計和開發(fā)，該內容暫不討論。,質量管理簡介 質量保證的原則,在一個組織機構內，QA是一個管理工具。在合同情況下，他能確保供應商的可靠。 QA不是單獨的職能單位，而是所有可能以任何方式影響產品質量的的員工的共同責任。,質量管理簡介,制藥公司的質量管理職能的兩個基本要素 運作架構=質量體系。包括： *組織機構 *工藝 *規(guī)程 *資源配置 體系的行為將質量方針成為現(xiàn)實（貫徹質量

32、方針的系統(tǒng)活動）。這些活動的總和稱為質量保證,質量管理簡介質量保證、質量控制與GMP,GMP：是質量保證的一部分，用以確保產品的生產保持一致性，符合質量標準，適用于其使用的目的并達到銷售許可證的要求。 GMP所制定的條款主要是針對消滅任何藥品生產的隱患（污染、差錯、混淆） 質量控制：是GMP的一部分。它涉及取樣、規(guī)格標準、試驗以及組織機構、文件管理和產品發(fā)放程序。,質量關系,管理方面 質量體系 質量方針 .,質量管理,質量保證,質量目標 質量手冊,人員 培訓 驗證 自檢,GMP,取樣 標準 檢測,質量控制,質量管理概述,質量保證（QA）、質量控制（QC）和GMP是藥品生產質量管理的三個相互關系

33、的方面 GMP是質量保證的一部分 質量控制是GMP的一部分 良好看文件系統(tǒng)是質量保證不可缺少的基本部分，應涉及GMP的所有方面,質量關系,質量管理 質量關系,質量管理,質量保證,GMP,質量控制,質量關系,對于質量管理的不同層次之間的關系，有必要再次強調，它們呈串聯(lián)狀： 質量管理，定義了一個組織致力于保證質量所制定的總方針，是最高級別的。 質量保證，其概念是確保方針得以貫徹 GMP是質量保證的一部分。它們管理對象是那些不能被檢測到的風險。它將質量建立于產品中。 質量控制又是GMP的一部分。它主要根據(jù)標準對環(huán)境、設施、原材料、產品進行檢驗。,我們的任務,在日常的生產和質量管理的全過程中確保： 產

34、品=藥品： 能安全性 有效性 均一性 穩(wěn)定性,現(xiàn)代藥品生產的特點,原料、輔料品種多，消耗大； 采用機械化生產方式，擁有比較復雜的技術裝備； 藥品生產系統(tǒng)的復雜性、綜合性； 產品質量要求嚴格； 生產管理法制化。,制藥企業(yè)的生產質量風險,污染！ 混淆！ 人為差錯！ 洗碗的人，就會有打破碗的可能！,GMP的思想,系統(tǒng)性的思想 預防為主的思想,質量管理的基本要求,質量管理部門獨立與生產管理部門，這是GMP的基本原則。 質量管理包括取樣、質量標準、檢驗、組織、文件、物料或產品審核批準放行等方面 物料或產品未經質量管理部門認定合格不得發(fā)放使用或投放市場。,GMP（98）對“質量管理”的檢查條款要求,GMP

35、（98）對“質量管理”的檢查條款要求,GMP（98）對“質量管理”的檢查條款要求,第二部分：如何實施質量管理,案例分析 質量管理工作的重點 質量管理的職責 QA部門的工作目標 QA的職責 QA的日常工作,第二部分：如何實施質量管理,質量管理工作的重點二 突出質量保證的管理力度，保證相關程序的有效執(zhí)行 以偏差處理為案例進行系統(tǒng)分析。,案例分析：AAA注射液pH項目不合格,案例背景,XX公司生產的YYY注射液，在2005年10月生產的200510088批號產品，在經過公司成品檢驗合格后，報送中檢所的檢驗，報送樣品經中檢所檢驗，其中pH值項目結果為7.4，超出規(guī)定的質量標準（5.07.2），被判整批

36、不合格，損失達460萬元。,原因分析,檢驗誤差較大： -方法本身（環(huán)境溫度、操作習慣等） -pH計的電極靈敏度 -標準液配制 對于超常、超差的檢驗結果缺乏有效的復核、調查、分析和跟蹤 對于稀釋液、成品pH值的變化趨勢和影響因素缺乏系統(tǒng)的了解 質量內控標準的制定缺乏有效的，科學的、系統(tǒng)的依據(jù)。,原因分析,實驗室管理 OOS管理 計量管理 工藝管理 驗證管理,案例啟示,-GMP的實施不只是條款的符合 -GMP實施的內涵是保證員工的工作質量，最終保證產品的質量 -GMP實施是管理與技術的結合 -GMP的實施要體現(xiàn)QA的質量參與。,目前實施GMP的不足,僅僅是藥品生產企業(yè)的最基本條件 重硬件輕軟件 形

37、式化嚴重 缺乏生產質量風險意識 沒有結合先進的質量管理思想和手段 企業(yè)的一部分(目標管理/安全/環(huán)境),GMP實施重點,客戶投訴處理,產品開發(fā),驗證,培訓,質量參與,審計,供應商控制,實驗室控制,產品穩(wěn)定性管理,變更控制,調查,物料管理,系統(tǒng)回顧,質量工作的重點,質量職責的明確 -藥品的制造質量管理活動貫穿于藥品制造的始終 -質量管理職責已經溶入到藥品制造的各個環(huán)節(jié)之中. -質量部門職責 (1)產品處置 (2)原料、輔料、包裝材料、中間產品及成品的物理檢驗 、化學檢驗及微生物學檢驗 (3)微生物學的監(jiān)測及檢驗 (4)穩(wěn)定性檢驗 (5)環(huán)境監(jiān)測及分析 (6)工藝可靠性復查及審批,如工藝驗證、設備

38、驗證、無菌灌裝驗證等等 （7）試制的質量保證 （8）客戶的投訴處理 （9）內部審計及供應商審計 （10）產品的年度回顧 （11）變更控制（計劃性和非計劃性）,質量管理系統(tǒng),總經理,技術質量部,質量部,QA,QC,標準化管理,供應商審計,物料倉儲檢查,原料藥車間質量檢查,制劑車間質量檢查,工程保障檢查,質量檢驗過程控制,批審核放行,GMP自檢,技術檔案管理,用戶投訴,產品年度回顧,環(huán)境監(jiān)測與分析,包裝材料檢查,工藝用水檢查,原輔料檢驗,半成品檢驗,成品檢驗,微生物檢查,無菌檢查,質量穩(wěn)定性評價,潔凈度檢測,質量管理工作的重點（1）,WHO質量控制的基本要求如下： a)必須配備足夠的設施、經過培訓

39、的人員和經批準的規(guī)程，可對原料、包裝材料、中間產品，待包裝產品和成品進行取樣、檢查和檢驗；必要時，為確保符合GMP的要求而進行環(huán)境監(jiān)測。 b)必須由質量控制部門批準的人員按規(guī)定對原料、包裝材料、中間產品、待包裝產品和成品進行抽樣。 c)檢驗方法必須經過驗證。 d)必須保存有關記錄，以表明所要求的取樣、檢查的檢驗都已完成，出現(xiàn)的任何偏差都已記錄在案并經過調查。 e)成口藥品必須符合產品許可證所述定性定量組成要求；組份必須符合必要的純度標準，貯于適當?shù)娜萜髦?，并正確標示,質量管理工作的重點（1）,WHO質量控制的基本要求如下： f)原料、包裝材料、中間產品、待包裝產品和成品必須按照質量標準進行檢查

40、和檢驗，并予以記錄；產品的質量評價必須包括對有關生產文件和記錄的檢查以及對有關重大偏差的評估。 g)未經受權人認定產品符合產品許可證要求之前，任何一批產品均不得發(fā)放上市，某些國家規(guī)定，批產品的批準發(fā)放是生產部門受權人及質量控制受權人的共同職責： h)原料和產品必須有足夠的樣品，以便進行必要的檢查，產品必須保存在相應的最終包裝容器內，除非最終包裝容器非常龐大。,質量管理工作的重點（1）,WHO質量控制的基本要求如下： 質量控制部門的職責還包括： * 如制定、驗證和實施所有質量控制規(guī)程 * 評價、保存對照品/標準品 * 確保原料和產品容器上的標示正確無誤 * 監(jiān)測原料藥和產品的穩(wěn)定性 * 參與質量

41、投訴的調查，以及參加環(huán)境監(jiān)測活動等。 所有這些活動都應按照即定的書面規(guī)程進行；必要時，應記錄歸檔。,QA部門的工作標準,必須負責保持及發(fā)展組織的質量體系及相關控制，使其在確保全面質量體系的完整性，統(tǒng)一性，滿足GMP及ISO9000標準的要求的適用性，有效性，且能夠持續(xù)改進。,質量管理工作的重點（1）,WHO關于藥品生產質量保證系統(tǒng)應確保： a)藥品的設計與開發(fā)應考慮GMP的要求以及其它有關法規(guī)（如GLP和GCP）的要求 b)以書面形式詳細地闡明生產和控制活動，并符合GMP的要求 。 c)以書面形式明確管理職責。 d)制定系統(tǒng)的計劃，確保所生產、供應和使用的原料和包裝材料正確無誤。 e)對原料、

42、 中間產品和待包裝產品實行必要的控制和管理，包笑其它中間控制、校驗和驗證。,質量管理工作的重點（1）,WHO關于藥品生產質量保證系統(tǒng)應確保： f)按即定規(guī)程正確地加工處理和檢查成品藥品； g)未經受權人確認有關藥品已按產品許可證及其它關于藥品生產，控制和發(fā)放的法定要求組織生產、控制前，該產品不得發(fā)放上市。 h)有適當?shù)拇胧┍M可能確保藥品在由制藥企業(yè)貯存以及發(fā)運和隨后的處理過程中藥品質量在整個有效期內保持不變； i)已制定自檢和/或質量審核規(guī)程，定期審評質量保證系統(tǒng)的有效性的適用性。,質量保證系統(tǒng)的要求,1.確保產品開發(fā)過程的正確性 2.正確管理層的職責 3.制定和平和控制的sops（文件系統(tǒng)）

43、 4.確保供應的使用的原料正確無誤 5.確定在生產和雹裝各個工序中的控制點,質量保證系統(tǒng)的要求,6確保成品是正確生產出來的，放行前已經檢查（批記錄審核） 7確保產品是經受權人審核后放行的 8確保儲存和發(fā)運的方式正確 9組織自檢,質量管理QA的職責,QA的主要職責 -貫徹執(zhí)行GMP規(guī)范，監(jiān)督檢查GMP的執(zhí)行情況 -組織實施GMP培訓 -組織起草和完善生產管理和質量管理文件，并監(jiān)督檢查招待情況 -組織內部自檢（內部審計）完成自檢報告，并監(jiān)督檢查改進和落實情況 -協(xié)助組織驗證工作 -負責變更控制,質量管理QA的職責,QA的主要職責 -實施對生產過程的監(jiān)督檢查及偏差處理 -負責審核批生產記錄，并進行評

44、價 -組織對供應商的質量審計 -負責處理有關產品質量問題的客戶投訴并監(jiān)督檢查整改措施的落實 -組織實施產品年度回顧工作 -參與產品質量改進工作，從GMP角度監(jiān)督新產品、新技術的引入,QA的日常工作,定期及在特殊情況下與管理層就質量體系的更新和改進進行溝通 按照預先制訂的計劃實施內部質量審核，以確認各方對GMP的執(zhí)行情況 管理客戶投訴系統(tǒng)，負責所有客戶投訴的確認、調查、跟蹤和趨勢分析 對取樣計劃進行合理的，統(tǒng)計的改進，以便對原料、成分及成品有檢驗和分析提供可靠的支持,QA的日常工作,負責生產系統(tǒng)的質量管理，包括確認生產過程控制及生產流程各階段的產品質量管理 依據(jù)批生產記錄、檢驗記錄的復查結果控制

45、產品釋放，確認產品符合相關質量標準 管理并實施中間體、半成品、成品的穩(wěn)定性/可靠性檢驗計劃，包括產品開發(fā)階段檢驗計劃及上市產品的檢驗計劃 對正在進行中的生產操作進行監(jiān)控，以確認其符合相關要求,QA的日常工作,在生產的持續(xù)改進，提高客戶滿意度和遵守相關法規(guī)要求等方面為整個組織提供支持和指導 對經銷商、合同方及供應商進行有計劃的可形成文件的質量審計，以確認其符合GMP/ISO9000和公司相關的合同要求 對變更進行系統(tǒng)管理，包括不符合頂調查，制訂適合的改進措施及改進結果的評價,質量管理工作的重點（2）,突出質量保證的參與力度，保證相關程序的有效執(zhí)行 -文件控制 -驗證管理 -計量檢驗 -設備預防維

46、修 -不合格品管理 -實驗室控制 -供應商審計 -變更控制 -偏差處理 -客戶投訴 -年度產品回顧 -不良反應監(jiān)測,質量活動,(1)事務性活動：如現(xiàn)場管理、質量檢驗、ADR監(jiān)測等，對生產質量運作戰(zhàn)略影響較低 (2)專業(yè)性活動：如驗證管理、質量培訓、實驗室控制、質量標準制定等，對確保生產質量運行作戰(zhàn)略的貫徹執(zhí)行具有保障作用，具有中等的戰(zhàn)略價值。 (3)變更性活動：如質量體系建立、維護和改進、新產品管理、供應商管理、藥事法規(guī)事務等，創(chuàng)造企業(yè)的長期競爭力與適應性，具有最高的生產質量運作戰(zhàn)略價值。,小知識：為什么要進行偏差控制？,保證標準的嚴格性 保證變更/偏差處理的有效性、準確性 強調QA的質量參與

47、力度，履行必要的調查 便于質量追溯，進行質量跟蹤 為質量信息系統(tǒng)提供基礎信息,偏差控制,什么是偏差 偏差的類型 偏差處理的原則 偏差處理的流程 偏差處理各相關部門的職責 偏差處理中的幾個難點,什么是偏差,與已經批準的影響產品質量的標準、規(guī)定、條件、安全、環(huán)境等不相符的情況，它包括藥品生產的全過程和各相關影響因素,偏差的類型,與生產工藝相關的偏差：在生產或QC檢驗過程中發(fā)生的與下列文件或規(guī)定不相符的偏差： -已經批準的批生產記錄 -原輔料、包裝材料、中間體、半成品、成品的質量標準 -生產過程控制標準,偏差的類型,與生產條件有關的偏差：與設定的生產條件不相符的偏差： -水、電、氣（汽）的正常供應

48、-設備的正常運行 -計量器具的校驗 -環(huán)境控制結果 -安全與環(huán)境方面條件,偏差處理的原則,任何人員必須按照已經批準的文件進行管理和操作 出現(xiàn)了偏差必須立即報告并按偏差處理品的程序進行 嚴禁隱瞞不報偏差及產生的原因或未經批準私自進行偏差處理的情況,案例1,2002年3 月10 日，在秤200203301批時，在配制工序發(fā)現(xiàn)稱取氯化鈉進，天平程序故障，用砝碼校正進發(fā)現(xiàn)稱量到800克時，天平出現(xiàn)了較大的誤差，隨后采用分二次稱取的方法稱量，但發(fā)現(xiàn)物料短少，發(fā)放量少于投料量,案例2,2002年3 月14日，原計劃投料生產200203305批，生產準備階段時，發(fā)現(xiàn)純化水站的樹脂失效，造成純化水不合格，潔凈

49、生產區(qū)域待料一天,案例3,2002年3 月17日，在生產200203306批時，QC在檢驗稀釋液最后的PH值為7.04，灌封后的PH值為6.55，經研究決定在中配罐里加NaOH調節(jié)PH值，后測灌封的產品PH值為6.8。,案例4,2003年3月13日時，潔凈生產區(qū)域突然停電，潔凈空調系統(tǒng)于9：00停止運行，隨后采用自備發(fā)電機發(fā)電，到9：35潔凈空調系統(tǒng)運行，房間各點壓差正常。,案例5,2002年3 月20日在生產200203309批結束后，按照GMP要求沖車1小時，但沖車20分鐘時設備發(fā)生故障，直至第二天凌晨2：00才修好，隨后維修人員只簡單清場就離開工作現(xiàn)場。,偏差處理的流程,偏差發(fā)生部門,Q

50、A,相關部門,QA,生產部,終審人（質量/企業(yè)負責人）,QA,偏差處理相關部門的職責,偏差發(fā)現(xiàn)部門和質量部門 -立即進行偏差調查 -分析和匯總 -提出糾正措施 QA -及時調查偏差的產生準確原因 -提出糾正措施 -監(jiān)督糾正措施的執(zhí)行 -必要的培訓 -記錄偏差處理執(zhí)行結果,偏差處理相關部門的職責,相關部門 積極協(xié)助有關部門調查偏差產生的原因 嚴格按偏差處理意見進行偏差處理 對相關人員進行培訓 及時采取措施，避免類似偏差發(fā)生,偏差處理的幾個難點,偏差處理=事故？ 偏差處理的時效性 偏差處理時，物料的管理 標識 隔離 返工 復檢 產品釋放,偏差處理的幾個難點,偏差原因的調查 什么時候由誰發(fā)現(xiàn)的偏差？

51、 偏差的結果是什么？ 什么是可能的根源？ 這種情況以前發(fā)生過嗎？ 對產品的質量會造成什么風險？ 偏差處理糾正措施的制定 質量風險 必要的監(jiān)控、檢驗、穩(wěn)定性考察,偏差處理的文件管理,-偏差處理單 -涉及的產品名稱 -批號 -日期 -偏差的類型：生產參數(shù)、標準、生產條件 -偏差的原因 -建義采取的措施 -是否將招待結果進行反饋 -申請人 -部門負責人,偏差處理的文件管理,偏差執(zhí)后的確認 -每項措施執(zhí)行的結果的記載 -相關原始記錄附件、分析調查報告等 -在相關生產、質量記錄上的記載。如批記錄審核表 偏差處理的統(tǒng)計匯總分析評價 -列入生產質量管理考核指標 -定期匯總評價，以反映質量體系水準,案例分析6

52、,背景：某企業(yè)注射用水系統(tǒng)安裝運行近五年，日常監(jiān)測其水質情況符合規(guī)定，從2005年3月20-27日期間，發(fā)現(xiàn)其電導率超標（內控標準1.0s/cm）三次，從4月1日以后的連續(xù)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)。其電導率有連續(xù)上升趁勢，最高達到了10.0s/cm。質量保證部門決定針對注射用水系統(tǒng)電導率超標事實，對注射用水系統(tǒng)進行全面調查。,案例6,檢查發(fā)現(xiàn)注射用水系統(tǒng)安裝至今，未進行過裝置變更或維修總送水管路口安裝有板式換熱器（供系統(tǒng)一次降溫使用，文件規(guī)定不低于70），檢查當天發(fā)現(xiàn)其系統(tǒng)降溫溫度顯示30，系統(tǒng)總回水濕度28，板式換熱表面有“結露現(xiàn)象”,案例6,現(xiàn)場其它信息 1、系統(tǒng)連接,總送水水質檢查其電導率超標，達到10

53、.0s/cm，其氯離子指標超標，其余指標符合規(guī)定。 制備水出口水質符合規(guī)定，電導率0.8s/cm.。 貯罐底部取樣，水質符合規(guī)定，電導率1.0s/cm。 總回水電導率超標，達到5.6s/cm.。,案例分析,假設推斷,電導 超標,制備系統(tǒng)- 制備水出口正常（）,儲存及管路系統(tǒng),貯罐（）,管路系統(tǒng),管道無異常,換熱器結露,降溫溫度不符合 電導不符合 氯離子超標,初步判斷：換熱器發(fā)生故障,案例分析,措施：取消一步降溫換熱器，對系統(tǒng)水質進行連續(xù)監(jiān)測,事實結果：連續(xù)監(jiān)測一周結果，水質全項指標符合規(guī)定,不符合整改措施：撤消一步降溫換熱器，各使用點采用終端降溫方式對水質降溫,到此為止，不符合事實 發(fā)現(xiàn)和處理是否完成呢？,案例分析,注射用水的體系有無問題？ 從質量保證角度有哪些需要調查的事實或需要關注的方面？,進一步調查確認,板式換熱器“結露”是因為有“砂眼”,終端降溫的換熱器是否存在同樣的“砂眼”風險？,如何及時發(fā)現(xiàn)其風險？,風險發(fā)生時對產品的影響,有程序文件規(guī)定控制風險的措施嗎？,補充相關監(jiān)測文件,對制劑配液用水點增加每次（每天）使用前電導指標監(jiān)測，加強巡檢，觀察換熱器“結露”與否。,質量管理工作的重