1、減少VTE復(fù)發(fā)，提高生存期 法安明在腫瘤VTE患者中的臨床應(yīng)用,主要內(nèi)容,惡性腫瘤已成為我國(guó)VTE的主要病因,惡性腫瘤 不明原因 術(shù)后 懷孕 卒中 長(zhǎng)途旅行 口服避孕藥 盆腔梗阻 內(nèi)科急癥 凝血障礙 導(dǎo)管插入術(shù) 靜脈給藥 創(chuàng)傷,因惡性腫瘤導(dǎo)致的VTE逐年增加，其他原因?qū)е碌腣TE相對(duì)穩(wěn)定或略有下降,Huang D et al. Thromb Res. 2018 Jun;166:80-85.,腫瘤住院患者VTE高發(fā),1. Lyman GH et al. Thromb Res. 2018 Apr;164 Suppl 1:S112-S118. 2.Liebman HA. Thromb Res. 20

2、18 Apr;164 Suppl 1:S19-S22.,分析1995-2012年美國(guó)住院患者的數(shù)據(jù)，納入近600萬(wàn)癌癥住院患者，VTE發(fā)生率為8.4%,腫瘤住院患者VTE發(fā)生率逐年增加1,不同腫瘤類(lèi)型VTE發(fā)生率不同2,4258例尸檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者VTE發(fā)生率在14.8%-56.2%不等,腫瘤患者在不同疾病進(jìn)展時(shí)期VTE風(fēng)險(xiǎn)不同,Farge-Bancel D et al. Rambam Maimonides Med J. 2014;5(4):e0041.,STAC研究：腫瘤確診后6個(gè)月是VTE高發(fā)期,Blix K et al. J Thromb Haemost. 2018 Jul;16(7

3、):1327-1335.,斯堪的納維亞血栓和腫瘤隊(duì)列（STAC）研究，納入144952名參與者，其中14272例發(fā)展為癌癥，隨訪時(shí)間為1993-1997年至2008-2012年。根據(jù)腫瘤診斷的時(shí)間，評(píng)估總體腫瘤的發(fā)病率、病因特異性。 在病因特異性分析中，VTE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)在腫瘤診斷后的6個(gè)月內(nèi)最高(HR 17.5, 95%CI 15.1-20.3)，此后迅速下降。 然而，如果將死亡考慮在內(nèi)，腫瘤診斷前6個(gè)月(SHR 4.8, 95% CI 3.6-6.4)和診斷后6個(gè)月(SHR 4.6, 95% CI 3.9-5.4)的VTE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)。,HR值和SHR值,確診前6-12月,確診前1-6月,確診

4、后0-6月,確診后6-12月,確診后12-18月,確診后18-24月,確診后24月,包括放化療在內(nèi)的多種因素導(dǎo)致腫瘤患者VTE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加,Eichinger S. Thromb Res. 2016 Apr;140 Suppl 1:S12-7.,VTE顯著增加腫瘤患者住院時(shí)間,住院時(shí)間10天的患者比例（%）,Shayne M et al. J Geriatr Oncol. 2013 Oct;4(4):310-8.,一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，納入1995年至2003年間在133個(gè)美國(guó)學(xué)術(shù)醫(yī)療中心住院的386377例年齡65歲的實(shí)體腫瘤患者，旨在評(píng)估與老年腫瘤患者住院死亡率和住院時(shí)間延長(zhǎng)(LOS1

5、0天)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素。 研究發(fā)現(xiàn)，住院時(shí)間延長(zhǎng)的危險(xiǎn)因素包括胃癌、感染、VTE和紅細(xì)胞輸注。 多因素分析顯示，VTE與患者住院時(shí)間延長(zhǎng)顯著相關(guān)：OR=2.25（95%CI 2.17-2.33，P0.001）,年齡,共病,發(fā)生VTE的腫瘤患者生存率更低,Lyman GH et al. Thromb Res. 2018 Apr;164 Suppl 1:S112-S118. Liebman HA. Thromb Res. 2018 Apr;164 Suppl 1:S19-S22.,一篇綜述納入了多項(xiàng)癌癥和VTE相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)合并VTE的腫瘤患者生存率更低,VTE增加癌癥住院患者死亡率1,分析1995

6、-2012年美國(guó)住院患者的數(shù)據(jù)，納入近600萬(wàn)癌癥住院患者，VTE發(fā)生率為8.4%,1年生存率（%）,死亡率（%）,主要內(nèi)容,中國(guó)CSCO指南：推薦腫瘤患者進(jìn)行VTE的預(yù)防和治療,住院患者： 對(duì)于無(wú)抗凝治療禁忌的腫瘤住院患者（或臨床疑似腫瘤患者），若患者活動(dòng)量不足以減少VTE的危險(xiǎn)或?qū)儆赩TE高?；颊?，則應(yīng)進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療。抗凝治療應(yīng)貫序整個(gè)住院期間。,對(duì)于不合并抗凝禁忌證的腫瘤患者，一旦確診VTE，應(yīng)立即開(kāi)始治療（療程57 d）。 對(duì)于合并VTE的腫瘤患者，低分子肝素長(zhǎng)期治療效果更佳，急性期使用低分子肝素更加可取。 腫瘤DVT患者應(yīng)接受36個(gè)月以上的低分子肝素或華法林治療，而合并PE的患者

7、應(yīng)接受612個(gè)月以上的治療。 推薦低分子肝素單藥治療用于近端DVT或PE的長(zhǎng)期治療及無(wú)抗凝禁忌證的晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的復(fù)發(fā)性VTE的預(yù)防性治療。,中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）腫瘤與血栓專(zhuān)家共識(shí)委員會(huì).中國(guó)腫瘤臨床. 2015;42(20):979-91.,門(mén)診患者： 腫瘤患者出院后仍然存在VTE風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)在門(mén)診患者中考慮VTE的預(yù)防性治療。因此推薦高危腫瘤手術(shù)患者延期使用（長(zhǎng)達(dá)4周）VTE預(yù)防性治療。,預(yù)防,治療,ASCO指南對(duì)腫瘤患者VTE防治的推薦,Lyman GH, et al. J Clin Oncol. 2015 Feb 20;33(6):654-6.,大多數(shù)腫瘤住院患者在整個(gè)住院治

8、療期間需進(jìn)行血栓預(yù)防。小手術(shù)或短期化療患者的常規(guī)血栓預(yù)防措施尚無(wú)充分的循證支持。 不推薦流動(dòng)的腫瘤患者進(jìn)行常規(guī)的血栓預(yù)防。可以考慮用于選擇性高風(fēng)險(xiǎn)的患者。 正在進(jìn)行血管生成抑制劑及化療，和/或地塞米松治療的多發(fā)性骨髓瘤患者應(yīng)給予低分子量肝素（LMWH）或低劑量阿司匹林預(yù)防靜脈血栓栓塞（VTE）。 即將接受大型手術(shù)的腫瘤患者應(yīng)在手術(shù)前予以血栓預(yù)防，術(shù)后預(yù)防至少持續(xù) 7-10天。 接受腹部或盆腔大手術(shù)的患者，血栓預(yù)防應(yīng)延長(zhǎng)至術(shù)后4周。 推薦LMWH用于已確診深靜脈血栓形成和肺栓塞患者初始5至10天的治療，也可作為之后至少6個(gè)月的長(zhǎng)期二級(jí)預(yù)防。 新型口服抗凝藥目前不推薦用于合并VTE的惡性腫瘤患者。

9、,各大權(quán)威指南均推薦低分子肝素用于VTE治療,Lyman GH, et al. J Clin Oncol. 2015 Feb 20;33(6):654-6. Vogel SM et al. J Pharm Pract. 2018 Dec 12:897190018775580. Cancer-Associated Venous Thromboembolic Disease. NCCN.org. Version 1.2019,DOAC：直接口服抗凝劑 VKA：維生素K拮抗劑 LMWH：低分子肝素,ASCO指南：LMWH用于腫瘤VTE的預(yù)防和治療劑量推薦,Lyman GH et al. J Clin

10、 Oncol. 2013 Jun 10;31(17):2189-204.,aPTT：活化部分凝血活酶時(shí)間,各大權(quán)威指南推薦：腫瘤相關(guān)VTE治療持續(xù)時(shí)間,Mah I et al. J Thromb Haemost. 2016 Nov;14(11):2107-2113.,抗凝治療持續(xù)3個(gè)月以上顯著降低腫瘤患者VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),Khorana AA et al. Support Care Cancer. 2019 Feb 8.,一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，納入1158例2013年1月1日至2015年5月31日首次診斷為VTE的癌癥患者，患者給予注射或口服抗凝劑治療。VTE復(fù)發(fā)被定義為以VTE為主要診斷的住院治

11、療。采用Cox回歸分析評(píng)估停藥患者的VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。 結(jié)果顯示，與抗凝治療0-3個(gè)月的患者相比，治療3-6個(gè)月或6個(gè)月以上的癌癥患者VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低,單變量模型,調(diào)整后*模型,*：根據(jù)基線特征調(diào)整后,主要內(nèi)容,DALTECAN研究：法安明延長(zhǎng)治療6個(gè)月以上降低腫瘤患者VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)安全有效,Francis CW et al. J Thromb Haemost. 2015 Jun;13(6):1028-35.,一項(xiàng)多國(guó)家、多中心、前瞻性、單臂、非盲研究，納入334例活動(dòng)性腫瘤合并新診VTE患者，接受達(dá)肝素鈉治療12個(gè)月。在治療第1、2-6和7-12個(gè)月評(píng)估VTE復(fù)發(fā)率和出血發(fā)生率,達(dá)肝素鈉

12、顯著降低VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且治療6個(gè)月以上，大出血發(fā)生率較低。在治療的第一個(gè)月發(fā)生大出血并發(fā)癥或VTE復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較大，而在隨后的11個(gè)月降低,CLOT研究：法安明降低高風(fēng)險(xiǎn)癌癥患者VTE復(fù)發(fā)，顯著優(yōu)于VKA,Woodruff S et al. J Thromb Thrombolysis. 2019 Mar 11.,對(duì)CLOT研究的一項(xiàng)事后分析，旨在評(píng)估達(dá)肝素鈉與VKA在預(yù)防高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)活動(dòng)性腫瘤患者VTE復(fù)發(fā)的療效和安全性。,對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)癌癥患者，達(dá)肝素鈉組VTE復(fù)發(fā)率為8%，而VKA組為17%。相比VKA，達(dá)肝素鈉顯著降低VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)56%（HR=0.44，P=0.001） 大出血、出血發(fā)生

13、率和6個(gè)月內(nèi)死亡率無(wú)顯著性差異,支持達(dá)肝素鈉 支持VKA,Kakkar AK et al. J Clin Oncol. 2004 May 15;22(10):1944-8.,FAMOUS研究：法安明顯著提高腫瘤患者生存率,一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，納入385例惡性腫瘤晚期患者，隨機(jī)分為達(dá)肝素鈉組（5000 IU/天）或安慰劑治療1年,累計(jì)生存率,P=0.03,中位生存期(月) 95%CI： 達(dá)肝素鈉：43.533, 52.3 安慰劑：24.322.4, 41.5,P=0.03,月,預(yù)后良好（生存期17個(gè)月）患者亞組分析,對(duì)于腫瘤未發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者，在隨訪的第12個(gè)月，達(dá)肝素鈉治療組死亡

14、率顯著低于口服抗凝劑治療組（ 20 vs 36 ，P=0.03 ）,CLOT研究：法安明較口服抗凝藥更有效改善腫瘤未轉(zhuǎn)移患者生存,Lee AY et al. J Clin Oncol. 2005 Apr 1;23(10):2123-9.,CLOT研究后分析：一項(xiàng)多中心、非盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，納入602例實(shí)體腫瘤合并VTE患者，評(píng)估達(dá)肝素鈉（n=338，達(dá)肝素鈉200IU/kg治療1個(gè)月，150 IU/kg治療5個(gè)月）或口服抗凝藥（n=338，達(dá)肝素鈉200 IU/kg治療7天，華法林治療6個(gè)月）對(duì)全因死亡的影響，隨訪12個(gè)月,P=0.02, 口服抗凝劑 達(dá)肝素鈉,小細(xì)胞肺癌化療加用法安明治療4個(gè)

15、月以上顯著延長(zhǎng)生存期,Altinbas M et al. Indian J Cancer. 2014 July-September;51(3):324-329.,達(dá)肝素鈉治療4個(gè)月較4個(gè)月 顯著延長(zhǎng)總生存期(OS),達(dá)肝素鈉治療4個(gè)月較4個(gè)月 顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期(PFS),一項(xiàng)回顧性分析，納入67例小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者，患者給予順鉑/依托泊苷+達(dá)肝素鈉治療，平均隨訪11.3個(gè)月。 SCLC患者化療同時(shí)聯(lián)合達(dá)肝素鈉治療至少4個(gè)月，耐受性較好，并能夠顯著延長(zhǎng)患者PFS和OS,PFS（P = 0.028） 4個(gè)月組：6個(gè)月 4-6個(gè)月組：9個(gè)月 10個(gè)月組：10個(gè)月,累計(jì)生存率,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,無(wú)進(jìn)展生存（月）,0,10,20,30,40,50,4個(gè)月 4-6個(gè)月 6個(gè)月 4個(gè)月-生存 4-6個(gè)月-生存 6個(gè)月-生存,*：與治療4個(gè)月相比，P 0.001,Cochrane分析：LMWH治療腫瘤VTE患者大出血風(fēng)險(xiǎn)顯著低于DOAC,Kahale LA et al. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Jun 18;6:CD006650.,納入1016例患者的Cochrane薈萃結(jié)果顯示：與低分子肝素相比，直接口服抗凝劑（DOAC）顯著增加腫