1、第22章 移植免疫Transplantation Immunology,移植有關概念,移植（transplantation） 移植物（grafts） 供者（donors） 受者或宿主（recipient or hosts）,Nobel Prize in Physiology or Medicine 1912,Alexis Carrel (France) Work on vascular suture and the transplantation of blood vessels and organs,Great events in history of transplantation,20世

2、紀初，器官移植實驗探索,Nobel Prize in Physiology or Medicine 1960,Peter Brian Medawar (1/2) Discovery of acquired immunological tolerance The graft reaction is an immunity phenomenon 1950s, induced immunological tolerance to skin allografts in mice by neonatal injection of allogeneic cells,Great events in hist

3、ory of transplantation,1945年，Medawar提出移植排斥是免疫反應,Nobel Prize in Physiology or Medicine 1980,George D. Snell (1/3), (1/3) Discoveries concerning genetically determined structures on the cell surface that regulate immunological reactions H-genes (histocompatibility genes), H-2 gene Human transplantatio

4、n antigens (HLA) -MHC,Great events in history of transplantation,MHC的發(fā)現(xiàn),Nobel Prize in Physiology or Medicine 1990,Joseph E. Murray (1/2) Discoveries concerning organ transplantation in the treatment of human disease In 1954, the first successful human kidney transplant was performed between twins i

5、n Boston. Transplants were possible in unrelated people if drugs were taken to suppress the bodys immune reaction,Great events in history of transplantation,1954年，成功地進行第一例腎移植,Nobel Prize in Physiology or Medicine 1988,Gertrude B. Elion (1/3) , George H. Hitchings (1/3) Discoveries of important princ

6、iples for drug treatment Immunosuppressant drug (The first cytotoxic drugs) - azathioprine,Great events in history of transplantation,免疫抑制劑的發(fā)現(xiàn),History of transplantation 年代 學者 主要貢獻 1900 Landsteiner*(1930) 確定人紅細胞主要的同種抗原 1912 Carrell* 器官移植 1948 Snell和Gorer 發(fā)現(xiàn)小鼠H-2系統(tǒng)及其與組織移植的關系 1953 Snell*(1980) H-2系統(tǒng)由K

7、、D兩個位點組成 1958 Dausset*(1980) 發(fā)現(xiàn)第一個人類白細胞抗原（Mac） 1962 Van Rood 鑒定出一個新的等位基因系統(tǒng)， 即HLA-B座位 1969 Amos 發(fā)現(xiàn)HLA-D座位 1967 Benacerraf*(1980)和McDevitt 發(fā)現(xiàn)并證明Ir基因存在于MHC中 1970 Sandberg 鑒定出HLA-C座位 1975 Doherty *(1996) 小鼠H-2D、K抗原對Tc殺傷病毒感染 細胞的限制作用 1978 Rosenthal Ir基因產物Ia抗原參與M-T相互作用 1978 Zinkernagel * (1996) MHC對T細胞發(fā)育分化

8、的影響 1987 Tonegawa* Ig的基因結構 1990 Murray和Thomas* 腎移植和骨髓移植 *諾貝爾獎獲得者，括號內為獲獎年代,角膜 心臟 肝臟 肺臟 腎臟 胰腺 骨髓 皮膚,移植物分類,自體移植物（autografts） 移植物來自受者自身 同基因移植物（isografts） 移植物來自遺傳基因與受者完全相同的供者 同種異型移植物（allografts） 移植物來自同種但遺傳基因型有差異的另一個體 異種移植物（xenografts） 移植物來自異種動物,移植排斥-免疫應答 抗原特異性 免疫記憶,Immunological basis of graft rejection,

9、移植排斥反應,特異性免疫應答 特異性 記憶性 初次排斥反應 再次排斥反應,第一節(jié) 同種異型移植排斥的免疫學基礎,移植抗原 同種異型移植排斥的機制,一、移植抗原 (Transplantation Antigens),概念 移植物表達的引起宿主抗移植物免疫應答的抗原 分類 主要組織相容性抗原 次要組織相容性抗原 其他同種異型抗原,、主要組織相容性抗原,引起同種異型移植排斥反應的主要抗原 能引起強烈而迅速的排斥反應 HLA型別的差異是人類移植排斥反應的主要原因,、次要組織相容性抗原,引起機體較弱排斥反應的抗原 發(fā)生較慢，強度較輕 小鼠H-Y抗原， Y染色體編碼 HA-1HA-5等，非Y染色體連鎖,、

10、其他同種異型抗原,人類ABO血型抗原 某些組織特異性抗原 移植排斥反應強度:皮膚腎心胰肝 血管內皮細胞（VEC）特異性抗原 皮膚的SK抗原,二、同種異型移植排斥的機制,細胞免疫機制 體液免疫機制 NK細胞的作用,1、細胞免疫機制,同種異型移植排斥反應主要是由受者的T細胞介導的、針對移植物表面同種異型抗原的細胞免疫應答,(1) 同種異型識別的分子機制,受者T細胞如何識別供者MHC分子？ 為什么有如此多的T細胞能識別同種異型MHC分子？ 1%-10%的受者T細胞能識別同種異型MHC分子 10-10-的特異性T細胞前體識別一般抗原,受者T細胞如何識別供者MHC分子? 直接識別 間接識別,直接識別（d

11、irect recognition）,不需要抗原的加工過程，受者T細胞直接識別移植物細胞表面完整的同種異型MHC分子 交叉識別(Cross recognition) 受者T細胞克隆 正常情況 識別自身MHC分子-外來Ag肽復合物 同種異型移植 識別供者MHC分子-Ag肽復合物 分子基礎 兩者決定簇可能很相似,（2）CD4T細胞和CD8T細胞的作用,CD4T和CD8T均參與，CD4T更重要 直接識別和間接識別活化的CD4T 分泌CK 激活和招募M 直接識別活化的CD8T能殺傷移植物細胞 間接識別活化的CD8T不能殺傷移植物細胞 直接識別活化的Th2不能輔助受者B產生抗移植物抗體,而間接識別活化的

12、Th2則能,、體液免疫機制,體液免疫在移植排斥反應中起一定作用 超急性排斥反應中起重要作用（預存抗體） 激活補體 調理作用 ADCC,移植排斥反應中起次要作用 在某些情況下，抗體反而能保護移植物，防止或延緩排斥反應的發(fā)生，這種抗體稱為增強抗體（enhancing antibodies） 增強抗體與移植物上的抗原結合，不激活補體，也不引起細胞毒效應，卻可阻斷其他抗體或效應T細胞對移植抗原的識別和對移植物的攻擊，因而又稱為封閉抗體（blocking antibodies）,、NK細胞的作用,受者NK細胞KIR不能識別同種異型移植物細胞表面的非己MHC抗原，抑制信號傳入受阻，NK細胞被激活 活化T細

13、胞分泌IL-2、IFN-等細胞因子，活化NK細胞,第二節(jié) 同種異型移植排斥的分類及效應機制,宿主抗移植物反應 移植物抗宿主反應,同種異型移植排斥反應分類,宿主抗移植物反應 (Host-versus-graft Reaction, HVGR) 見于一般器官移植 移植物抗宿主反應 (Graft-versus-host Reaction, GVHR ) 主要發(fā)生在骨髓移植和其他免疫細胞移植,一、宿主抗移植物反應,超急性排斥反應 急性排斥反應 慢性排斥反應,、超急性排斥反應（Hyperacute rejection ）,發(fā)生時間 移植器官與受者血管接通后數(shù)分鐘至12d內發(fā)生 病理變化 血管內凝血 缺血

14、、變性和壞死,發(fā)生機制 預存抗體 抗ABO血型抗原的抗體 抗HLA抗原的抗體 抗VEC抗原的抗體,激活補體系統(tǒng) 激活凝血系統(tǒng) 供者器官灌流不暢或缺血時間過長等非免疫學機制,Hyperacute rejection of a kidney allograft with endothelial damage, platelet and thrombin thrombi, and early neutrophil infiltration in a glomerulus,Hyperacute rejection of a renal allograft. Kidney is deep red and

15、 swollen.,Hyperacute rejection: Thrombi in glomerulus and fibrin in artery. Anti-donor antibodies bind to donor endothelial cells and activate the complement cascade and clotting cascade.,Fibrin in artery,Thrombus in Glomerulus,、急性排斥反應（Acute Rejection）,發(fā)生時間 移植后數(shù)天至2周左右出現(xiàn) 80%90%發(fā)生于移植后一個月內 病理變化 急性體液性排斥

16、反應 血管內皮細胞損傷為主要表現(xiàn)的急性血管炎 急性細胞性排斥反應 實質細胞的壞死并伴有大量淋巴細胞、M浸潤,發(fā)生機制 移植物血管損傷 針對血管內皮細胞表面同種異型抗原的IgG抗體 補體依賴的細胞毒作用 實質細胞損害 CD4+Th1介導的遲發(fā)型超敏反應 CD8+Tc直接殺傷表達同種異型抗原的移植物細胞,Acute rejection of a kidney with inflammatory cells in the interstitium and between epithelial cells of the tubules,、慢性排斥反應（Chronic Rejection）,發(fā)生時間 移

17、植后數(shù)周、數(shù)月、甚至數(shù)年發(fā)生 病理變化 間質纖維化，移植物內血管平滑肌細胞增生，血管硬化,發(fā)生機制 迄今尚不完全清楚 急性排斥反應細胞壞死的延續(xù)和結果 炎癥性CD4+T細胞/M相關的慢性炎癥 非免疫學因素誘發(fā)組織器官的退行性變,Kidney Transplantation-Graft Rejection,Chronic Vascular Rejection - Concentric Fibrous Intimal Thickening and Lymphocytic Infiltration,二、移植物抗宿主反應,同種異型骨髓移植時，供者骨髓移植物中的免疫活性細胞識別宿主移植抗原而發(fā)生的排斥反

18、應 GVHR可以損傷宿主，引起移植物抗宿主?。╣raft versus host disease，GVHD） 急性GVHD 慢性GVHD,Graft versus host disease,Graft versus host disease,發(fā)生條件 移植物中含有足夠數(shù)量的免疫活性細胞 宿主處于免疫無能或免疫功能極度低下的狀態(tài) 宿主與移植物之間的組織相容性不同,發(fā)生情況 骨髓移植（主要） 胸腺移植 脾移植 新生兒接受大量輸血 多數(shù)情況下由次要組織相容性抗原引發(fā),1、急性GVHD,供受者HLA不相配或未對受者進行預防性處理時 移植后數(shù)天，最遲在術后2個月內即可發(fā)生 皮膚、肝臟、腸道等多個靶器官上

19、皮細胞的壞死 皮膚瘙癢性斑丘疹、厭食、惡心、腹瀉、血清膽紅素增高等 由移植物中成熟T細胞介導，也可能與NK細胞有關,Acute graft-versus-host reaction with vivid palmar erythema,2、慢性GVHD,一個或多個器官的纖維化和萎縮 最終可導致所累及器官的功能喪失,第三節(jié) 同種異型移植排斥的防治,組織配型 免疫抑制劑治療 誘導免疫耐受,一、組織配型,1. 血型抗原配型 -ABO、Rh血型抗原，供受者間的ABO和Rh血型必須相同 2. HLA組織配型 -HLA-A、HLA-B相配的位點數(shù)越多越好 -HLA-DR相配最為重要,MHC and gra

20、ft rejection,腎移植10年存活率 HLA-A,B,DR錯配數(shù) 10年存活率 0 62 1 47 2 45 3 40 6 33,Laws of transplantation,供受者HLA-A和HLA-B相配的位點數(shù)越多，移植物存活幾率越高 供受者HLA-DR位點相配更重要，因為HLA-DR和DQ基因有很強的連鎖不平衡，DR位點相配的個體，通常DQ位點也相配,移植物存活與HLA配型的關系,二、 免疫抑制劑治療 (Immunosuppressor Therapy),硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺 抑制淋巴細胞增殖和分化，殺傷活化的T細胞 環(huán)孢素A、FK506 抑制T細胞活化過程中IL-2基因的轉錄 抗