1、滅菌制劑與無菌制劑,滅菌（sterilization)：殺死或除去全部微生物 的手段 以殺死芽胞為標(biāo)準(zhǔn) 滅菌法：殺死或除去全部微生物的方法或技術(shù) 無菌（sterility)：無任何活的微生物,基本概念,滅菌法,防腐（antisepsis)：物理或化學(xué)方法防止和抑 制微生物生長繁殖的手段 抑菌 抑菌劑（防腐劑）,消毒(disinfection)：用物理和化學(xué)方法將病原 微生物殺死的手段,無菌操作法（aceptic technique):整個操作過 程控制在一定條件使避免被微生物污染的 一種操作方法或技術(shù),基本概念,基本概念,滅菌制劑：采用滅菌法殺滅或除去所有的活 的微生物繁殖體和芽胞的一類藥物制

2、劑 無菌制劑：采用無菌操作法制得的不含任何 活的微生物繁殖體和芽胞的一類藥物制 劑,滅菌法,滅菌法,分類,物理滅菌法,熱滅菌法,干熱滅菌法,濕熱滅菌法,射線滅菌法,過濾除菌法,化學(xué)滅菌法,氣體滅菌法,化學(xué)藥劑滅菌法,無菌操作法,物理滅菌法,干熱滅菌法:干燥環(huán)境中加熱滅菌 高溫 1、火焰滅菌法 2、干熱空氣滅菌法 藥典：180干熱滅菌1hr 缺點：穿透力弱，溫度不易均勻且過高 適于耐熱藥物、油、空安瓿,濕熱滅菌法：利用飽和蒸汽、沸水或流通蒸汽滅菌 滅菌效率高,1、 熱壓滅菌 效果可靠，操作方便 條件： 115.5 (67kPa) 30min 121.5 (97KPa) 20min 126.5 (

3、139KPa) 15min,物理滅菌法,注意事項： (1)確定滅菌條件 (2)排除全部空氣，使用飽和蒸氣 (3)滅菌時間必須由全部藥液溫度達滅菌溫度時算起 (4)為安全起見，常增加50%滅菌時間 (5)滅菌結(jié)束后，須等壓力0時，才能放出鍋內(nèi)蒸汽，打開滅菌鍋 (6)滅菌時間與藥物穩(wěn)定性結(jié)合,1、 熱壓滅菌,濕熱滅菌法,物理滅菌法,2、流通蒸汽滅菌，煮沸滅菌法 100 30分鐘 不能殺死芽胞,3、低溫間歇滅菌 6080 1hr ，室溫放置24hr 反復(fù)多次,濕熱滅菌法,物理滅菌法,射線滅菌法,(3)紫外線滅菌法 :20003000A 主要用于空氣滅菌,(1)輻射滅菌,(2)微波滅菌,物理滅菌法,過

4、濾除菌法 篩濾 深濾 微孔濾膜（0.22um） G6垂熔漏斗（2um）,1、氣體滅菌法 環(huán)氧乙烷、甲醛、臭氧,2、化學(xué)殺菌劑 0.10.2%新潔爾滅、2%甲酚皂、75%酒精,化學(xué)滅菌法,1、D值 一定溫度下殺死90%微生物所需的時間,lgNt=lgN0-Kt/2.303 Nt:殘余微生物數(shù) N0：原有微生物數(shù) K：速度常數(shù) D=2.303(lg100-lg10)/K=t D ,滅菌效率,F值及F0值在滅菌中的應(yīng)用,2、Z值 對某一種微生物降低D值90%所需提高的溫度數(shù) Z=(T2-T1)/(lgD1-lgD2) 反映微生物對熱的敏感程度 Z,1/D變化,F值及F0值在滅菌中的應(yīng)用,3、F及F0

5、值 對某一種微生物(給定Z值）經(jīng)過T溫度下由t0到t1 的滅菌過程，該過程相對于T0溫度下的滅菌時間 F： T0=170 Z=54 干熱滅菌 F0 ：T0 =121 Z=10 熱壓滅菌,F值及F0值在滅菌中的應(yīng)用,F0=t 10 (T-121)/10,舉例：時間(分)0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 溫度() 100 102 104 106 108 110 115 114 115 115維持30分鐘 則F0=0.510 （100-121 ）/10+10(102-121)/10 +10(115-121)/1060 =8.10min,熱壓滅菌要求：F08.0min

6、,F值及F0值在滅菌中的應(yīng)用,F0的意義： (1)驗證滅菌效果 (2)使滅菌操作合理化,F值及F0值在滅菌中的應(yīng)用,空氣凈化技術(shù),我國藥品生產(chǎn)管理規(guī)范中凈化度標(biāo)準(zhǔn),潔凈級別：,空氣凈化技術(shù),美國聯(lián)邦潔凈室標(biāo)準(zhǔn)中凈化度標(biāo)準(zhǔn),層流潔凈技術(shù)： 1、粒子保持在層流運動中，不易碰撞聚結(jié) 2、內(nèi)空氣不會出現(xiàn)停滯狀態(tài) 3、外界空氣已經(jīng)過濾凈化，無塵埃帶入室內(nèi)， 可達無菌要求 4、產(chǎn)生的污染物可立即被氣流帶走，有自動除塵能力 5、可避免不同藥物粉未的交叉污染,空氣凈化技術(shù),注射劑,專供用針頭注入體內(nèi)的一種制劑 “針劑” 溶液型 混懸型 乳劑型 粉針劑,一、特點： 1、吸收快，作用迅速 2、不經(jīng)胃腸道，適于不宜

7、口服的藥物 3、適于不能口服的患者 4、可產(chǎn)生局部作用,二、給藥途徑 皮內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、靜脈、脊椎,三、質(zhì)量要求： 無菌 無熱原 澄明度 安全性 等滲 PH 穩(wěn)定性 降壓物質(zhì),概述,注射劑的處方組分,一、注射用原料 二、注射用溶劑 （一）、注射用水 注射用水純化水滅菌注射用水,（二）、注射用油 皂化價 185200碘價 79128酸值0.56,（三）、其他溶媒 乙醇 甘油 丙二醇 聚乙二醇 苯甲酸芐脂 二甲基乙酰胺,三、 注射劑的附加劑,（一）、抗氧劑 抗氧劑+金屬絡(luò)合劑,（二）、抑菌劑 陽離子型sur 含汞類物質(zhì) 酚類：苯酚、甲酚、尼泊金類 醇類：苯甲醇、三氯叔丁醇,注射劑的處方組分,（三）

8、、局部止痛劑 苯甲醇、三氯叔丁醇、鹽酸普魯卡因,（四）、PH調(diào)節(jié)劑 血液：PH7.4 HCl H2SO4 NaHCO3 NaH2PO4 Na2HPO4 非血液緩沖體系：NaHCO3-Na2CO3 Na2HPO4-NaH2PO4,三、 注射劑的附加劑,（五）、等滲調(diào)節(jié)劑 等滲溶液： 與血漿滲透壓相等的溶液,等張溶液： 凡是不破壞紅細(xì)胞，不改變紅細(xì)胞大小 的溶液,常用調(diào)節(jié)劑：氯化鈉、葡萄糖、磷酸鹽、枸櫞酸鹽等.,三、 注射劑的附加劑,血漿冰點：-0.52,w:應(yīng)加入的調(diào)節(jié)滲透物質(zhì)的重量 a:未經(jīng)調(diào)節(jié)前藥物的冰點降低值 b:1%調(diào)滲劑的冰點下降數(shù)(NaCl：b=0.58),例：1%鹽酸普魯卡因：b=

9、0.12 若要做2%的鹽酸普魯卡因，需加多少NaCl?,1、冰點降低數(shù)據(jù)法,w=(0.52-0.24)/0.58=0.48g(0.48%),(%),0.52-a,b,2、氯化鈉等滲當(dāng)量法,-與1g藥物呈等滲效應(yīng)的氯化鈉的克數(shù),設(shè)E：藥物的NaCl等滲當(dāng)量 W：藥重 X：須加入氯化鈉的量,則：EW+X V,X=0.009V-EW,=0.9%,2、氯化鈉等滲當(dāng)量法,例：配制等滲鹽酸麻黃堿注射液500ml，濃度：2% 需加氯化鈉？若用無水葡萄糖調(diào)，應(yīng)加入？ 氯化鈉=0.009*500-0.28*500*2%=1.7g 葡萄糖=1.7/0.18=9.44g,P=CRT P：滲透壓 C：溶質(zhì)濃度,3、溶

10、質(zhì)濃度計算法,因血漿滲透壓平均值：749.805KPa 故CP/RT=749.805/(8.314310) =0.29mol/l 即 凡濃度為0.29mol/l的非電解質(zhì)與血漿等滲,3注射劑的制備,原輔料配液過濾灌封滅菌檢漏燈檢印字包裝,配制流程：,自來水原水處理純水蒸餾注射用水,安瓿切割，圓口洗滌，干燥,引起動物體溫升高的物質(zhì)的總稱 微生物的代謝產(chǎn)物 內(nèi)毒素 ：磷脂+脂多糖+蛋白質(zhì) 熱原反應(yīng)：發(fā)冷、寒顫、惡心、出汗、體溫升高,注射用水的制備,定義：,（一）熱原,（一）熱原,性質(zhì),（1）耐熱性 （2）濾過性 （3）水溶性（4）不揮發(fā)性（5）能被強酸、強堿、強氧化劑破壞,污染途徑,溶劑 原輔料

11、容器和設(shè)備 制備過程 生產(chǎn)環(huán)境 注射器 輸液器,除去方法,高溫法 酸堿法 吸附法 離子交換法 超濾法 凝膠過濾法,（一）熱原,檢查方法,方法：三只，1只0.6或總和1.4 +五只：一只0.6但八只和3.5 特點：法定方法，分辨率高， 準(zhǔn)確,家兔法,鱟試劑法,（二）原水的處理,處理方法:1、離子交換法 2、電滲析法 3、反滲透法,1、離子交換法 化學(xué)純度高：電阻率100萬cm 離子、氣體、部分微生物 設(shè)備簡單 節(jié)約能源 成本低,1、離子交換法,陽離子交換樹脂： 氫型 RSO3- H+ 鈉型（穩(wěn)定） RSO3 - Na +,陰離子交換樹脂： 氫氧型 RN +（CH3）3OH- 氯型（穩(wěn)定） RN

12、+（CH3）3Cl-,1、離子交換法,處理原水的流程： 陽床 脫氣塔（CO2）陰床混合床 新樹脂：處理、轉(zhuǎn)型 舊樹脂（老化）：再生-強酸、堿,2、電滲析法,成本更低 化學(xué)純度不如離子交換法，電阻率10萬cm,3、反滲透法,美國藥典 23版：注射用水 中國：原水處理 二級反滲透裝置：合格水,（三）蒸餾法制備注射用水,最經(jīng)典的方法 1、蒸餾水器 （1）塔式蒸餾水器 亭式 （2）多效蒸餾水器 氣壓式,耗能大、效率低，少用,高壓蒸氣加熱 耗能低，產(chǎn)量 高，質(zhì)量好,（三）蒸餾法制備注射用水,2、注射用水的收集、保存 初餾液不要 質(zhì)檢合格后收集 防止微生物、微粒的再次污染 80C以上密封保存 12小時內(nèi)用

13、完,（四）制備注射用水的一般流程,自來水細(xì)濾過器電滲析裝置或反滲透裝置陽離子樹脂床脫氣塔陰離子樹脂床混合樹脂床多效蒸餾水機或氣壓式蒸餾水機熱貯水器(80)注射用水,注射劑的制備,一、 注射劑的容器及其處理方法 安瓿：中性硬質(zhì)玻璃：1、2、5、10、20ml 塑料 直頸、曲頸、粉未安瓿、易折安瓿,1、玻璃安瓿的質(zhì)量要求： （1）無色透明，以便檢查澄明度、雜質(zhì)、變質(zhì)情況 （2）熱脹系數(shù)小，耐熱 （3）足夠的物理強度，耐沖擊、耐壓 （4）熔點低 （5）化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不改變PH，不易被腐蝕 （6）無麻點、砂點,一、 注射劑的容器及其處理方法,2、玻璃安瓿的組成：SiO2- 中性玻璃：低硼硅酸鹽玻璃 酸

14、性或中性 含鋇玻璃：耐堿性好，但脆性大，熔點高，不易熔封 含鋯玻璃：耐PH值更廣,3、質(zhì)量檢查 （1）物理外觀：尺寸、大小、熱穩(wěn)定性 （2）化學(xué)檢查：耐酸、堿、耐水 （3）裝藥實驗：裝量多少，是否穩(wěn)定,一、 注射劑的容器及其處理方法,4、玻璃容器的切割、圓口 1）砂輪割頸，強烈火焰噴絲圓口 2）預(yù)處理：熱煮30分鐘 （去離子水或0.5醋酸水溶液） 去除灰塵、砂粒等 化學(xué)處理,一、 注射劑的容器及其處理方法,5、洗滌 1）5ml 甩水法 反復(fù)三次 2）氣水加壓噴射法 最常用、最有效 反復(fù)48次 水氣均需先過濾 氣水氣水氣 適于大安瓿、曲頸安瓿,6、烘干、滅菌 120140 烘干 180干熱滅菌1

15、.5hr 大量生產(chǎn)：隧道式烘箱 200 存放時間不宜超過24hr,一、 注射劑的容器及其處理方法,二、 注射液的配制與過濾 原料：特優(yōu)級 輔料：注射用水 新配 活性碳：針用碳 767型,1、投料計算 原料實際投料 理論投料量標(biāo)示百分含量 原料百分含量 理論投料量藥物含量總體積 藥液總體積灌注體積耗損體積 例：2ml裝的2%鹽酸普魯卡因注射液1000支，原料含量99 則 藥液總體積V（20.15）1000（10.5） 2257ml 理論投料量22572%=45.14g 實際投料45.1410045.59g ,1、配液用具 夾層配液鍋容器洗滌：肥皂水沖刷，再洗滌 橡皮管道：蒸煮搓洗后，用注射用水反

16、復(fù)抽洗,2、配制 稀配法（一次配成法）:適于質(zhì)量好的原料 濃配法：加入部分溶劑，配成濃溶液，過濾后稀釋至所需濃度 常加入0.021針用碳：脫色、吸附雜質(zhì)、熱原 適于質(zhì)量差的原料,二、 注射液的配制,三、注射液的過濾 篩濾、深濾 Poiseuile公式：dv/dt= Pr4/ 8 L P：壓力 r:毛細(xì)管半徑 ：粘度：毛細(xì)管長度 壓力P 溫度T 預(yù)濾,常用助濾劑：,硅藻土 活性碳 滑石粉 紙漿,1、垂熔玻璃濾器（漏斗、濾球、濾棒） 2、砂濾棒：適用于高粘度、濃度大的藥液 3、板框壓濾器：過濾面積大，用于粗濾，經(jīng)濟耐用，適 于大生產(chǎn) 4、微孔濾膜 ： 0.02514um 孔徑小，均勻，截留能力強，

17、濾速快，性質(zhì)穩(wěn)定，不吸附，但易堵塞 須先預(yù)濾 一般注射液：0.650.8um；除菌：0.22um(或0.45um),常用過濾器,四、注射液的灌封 手工：小量 安瓿灌注器 灌裝量稍標(biāo)示量 封口：拉封、頂封 雙火焰法 常見現(xiàn)象：尖頭、泡頭、癟頭、焦頭、封口不嚴(yán)等 機械灌封：聯(lián)動式,五、滅菌、檢漏,六、燈檢 黑色背景，20W照明日光燈 不能有肉眼可見的纖維、異物,七、質(zhì)量檢查 澄明度、PH值、含量測定、滅菌度、熱原、降壓物質(zhì),八、印字、包裝 品名、規(guī)格、批號、廠名,例：Vc注射液 Vc 104g NaHCO3 49g 亞硫酸氫鈉 2g 依地酸二鈉 0.05g 注射用水加至 1000ml,制備要點：

18、1、注射用水用CO2飽和 2、調(diào)PH值 3、過濾后通CO2，并在CO2或氮氣流下灌封 4、100流通蒸氣滅菌15分鐘,由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量注射液,電解質(zhì)輸液、營養(yǎng)輸液、膠體輸液、含藥輸液 一、質(zhì)量要求： 1、PH值 2、等滲或偏高滲 3、無毒無副反應(yīng) 4、不得有任何抑菌劑,輸液,二、大輸液的生產(chǎn),常見問題：澄明度 、染菌 、熱原反應(yīng),輸液瓶、絳綸膜、橡膠塞洗滌滅菌干燥 注射用水、原輔料配液測含量、PH 過濾灌封 滅菌質(zhì)檢包裝,注射用無菌粉末,對熱、水不穩(wěn)定的藥物： 無菌粉末無菌分裝 無菌藥液無菌分裝冷凍干燥,一、特點,1、可降低熱分解率 2、粉末質(zhì)地疏松，外觀好，便于溶解 3、含水量低，真空干燥，藥物穩(wěn)定 4、污染機會少 5、分劑量準(zhǔn)確 但成本高，溶媒不能選擇,二、冷凍干燥（升華干燥）,冰升華汽,工藝：（1）低共熔點的測定 溫度降低至冰與藥物同時析出結(jié)晶混合物時的溫度,（2）預(yù)凍 低于低共熔點020 23小時 速凍法 慢凍法,（3）真空升華干燥 0.1mmHg