1、滅菌設(shè)備驗(yàn)證與數(shù)據(jù)分析,李子良,深圳研探科技有限公司 www.yantan-,內(nèi)容,驗(yàn)證流程與合格標(biāo)準(zhǔn),T3驗(yàn)證數(shù)據(jù)講解,統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的具體含義,2,驗(yàn)證流程,階段性的GMP風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,1,2,3,.,偏差管理 變更控制,再 驗(yàn) 證,首次驗(yàn)證,3,用戶要求 URS（ User Requirement Specification ） 功能標(biāo)準(zhǔn)FDS（ Functional Design Specification 設(shè)計(jì)確認(rèn)D Q （ Design Qualification ） 工廠測(cè)試FAT（ Factory Acceptance Test ） 現(xiàn)場(chǎng)測(cè)試 SAT（ Site Acceptance T

2、est ） 安裝確認(rèn)I Q（ Installation Qualification ） 運(yùn)行確認(rèn) O Q（ Operational Qualification ） 性能確認(rèn) P Q（ Performance Qualification ）,驗(yàn)證流程,4,VMP,VP,系統(tǒng)影響性評(píng)價(jià),功能標(biāo)準(zhǔn),部件影響性評(píng)價(jià),機(jī)械 &電氣設(shè)計(jì),設(shè)備制造/ 制造商,工廠硬件結(jié)構(gòu),供應(yīng)商測(cè)試,系統(tǒng)綜合測(cè)試,系統(tǒng)可接受性測(cè)試標(biāo)準(zhǔn),工廠可接受性測(cè)試,系統(tǒng)安裝驗(yàn)收,硬件 & 軟件設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn),危險(xiǎn)性 & 控制性 評(píng)價(jià),軟件完善,代碼研究,IQs,IQ 報(bào)告,現(xiàn)場(chǎng)可接受性測(cè)試,OQs,OQ 報(bào)告,PQs,PQ 報(bào)告,VRs,供

3、應(yīng)商性能運(yùn)行評(píng)價(jià),VR F&S,VMR,危險(xiǎn)性研究,驗(yàn)證過(guò)程,驗(yàn)證過(guò)程 類型2系統(tǒng) 自動(dòng)控制系統(tǒng),無(wú)驗(yàn)證過(guò)程,指定驗(yàn)證小組,供應(yīng)商選擇,PV,PV Reports,CV,PV 報(bào)告,CV 報(bào)告,驗(yàn)證流程-性能確認(rèn),邏輯遞進(jìn),測(cè)定產(chǎn)品實(shí)際溫度和F0值 以熱分布（空載、滿載）試驗(yàn) 結(jié)果為基礎(chǔ)，進(jìn)一步確定實(shí)際 樣品（或模擬樣品）的冷點(diǎn). 重要標(biāo)準(zhǔn): 冷點(diǎn)F0 平均F02.5min,找出冷點(diǎn) 多個(gè)溫度探頭均勻/在腔室 內(nèi)，重復(fù)運(yùn)行代表性滅菌 程序，記錄個(gè)點(diǎn)溫度變化 曲線，計(jì)算各點(diǎn)溫差。 通過(guò)比較各點(diǎn)溫度與平均 溫度的差異確定冷點(diǎn),空載熱分布,熱穿透驗(yàn)證和 微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn),滿載熱分布,找出裝載方式下的冷

4、點(diǎn) 以空載試驗(yàn)結(jié)果為基礎(chǔ) 更接近實(shí)際情況,驗(yàn)證流程布點(diǎn),6,監(jiān)控代表性的面點(diǎn)是獲取 客觀真實(shí)的驗(yàn)證數(shù)據(jù)的基 本前提 正確、全面、均勻的布點(diǎn) 是客觀的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)前提,驗(yàn)證合格判斷干熱滅菌,評(píng)價(jià)干熱滅菌過(guò)程的相對(duì)滅菌能力的FH值是將時(shí)間與溫度條件的改變折算成170 時(shí)的相當(dāng)時(shí)間，同時(shí)設(shè)定Z值為20即FH值。 BP1993年版規(guī)定僅以滅菌為最終目的的干熱滅菌系統(tǒng)，必須保證其最小的FH值大于17060min。 干熱除熱原一般在連續(xù)法中（如隧道滅菌除熱原系統(tǒng)）采用的溫度常常高于或等于300，在間歇法中（如干熱滅菌柜）采用的溫度常常高于或等于220，但必須保證其暴露實(shí)際溫度和時(shí)間相當(dāng)于250超過(guò)30min。

5、（藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南2003 P248） 一般情況下腔室內(nèi)各點(diǎn)的溫度值均不應(yīng)低于設(shè)備自身控制系統(tǒng)的溫度值。美國(guó)藥典USPXXIII指出，對(duì)于運(yùn)行溫度高于250的干熱滅菌、除熱原系統(tǒng)而言其滅菌腔室內(nèi)空載熱分布的可接受的合格范圍為15。（藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南2003 P253）,7,驗(yàn)證合格判斷濕熱滅菌,最大負(fù)載狀態(tài)下，熱穿透試驗(yàn)的結(jié)果達(dá)到最冷點(diǎn)滅菌物品的暴露時(shí)間為 12115min，即F015。（P255-266） 熱分布試驗(yàn)應(yīng)用至少10支或10支以上經(jīng)過(guò)校正的標(biāo)準(zhǔn)熱電阻在空載狀態(tài)下連續(xù)進(jìn)行3次 或3次以上試驗(yàn),以證明空載滅菌器腔室內(nèi)各點(diǎn)(包括最冷點(diǎn))的溫度在每次滅菌程序運(yùn)行過(guò)程 中的差值1.(P25

6、6) 當(dāng)產(chǎn)品達(dá)到滅菌溫度直至冷卻開(kāi)始的過(guò)程中,溫度變化應(yīng)當(dāng)保持在0.5以內(nèi)。對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù) 作統(tǒng)計(jì)分析,最冷點(diǎn)和腔室平均溫度間差值應(yīng)不超過(guò)2.5，如果超過(guò)說(shuō)明設(shè)備性能太差或存在 某種故障。有好的熱分布狀態(tài)，冷點(diǎn)的F0值和產(chǎn)品F0平均值之間的差值不超過(guò)2.5（P352-354） 熱分布均勻性，滅菌工藝規(guī)定的階段時(shí)間是對(duì)瓶?jī)?nèi)藥業(yè)進(jìn)行升溫、保溫、降溫的整個(gè)滅菌 過(guò)程中，在滅菌柜內(nèi)部任何一點(diǎn)的溫度都應(yīng)達(dá)到工藝規(guī)定的溫度。特別是恒溫階段，溫差應(yīng)0.5.(藥品GMP驗(yàn)證教程P273),8,再驗(yàn)證周期,1、儀表校正應(yīng)每個(gè)季度進(jìn)行一次，或根據(jù)具體企業(yè)內(nèi)部有關(guān)校驗(yàn)周期的規(guī)定校正； 2、微生物標(biāo)定物試驗(yàn)應(yīng)每個(gè)季度進(jìn)行

7、一次； 3、真空度實(shí)驗(yàn)應(yīng)每年進(jìn)行一次； 4、熱分布試驗(yàn)應(yīng)每年進(jìn)行一次； 任何重大變更（如改變裝載狀態(tài)、改變滅菌時(shí)間、更換滅菌物品）或重大的維修項(xiàng)目完成后，均要進(jìn)行驗(yàn)證，以證明各種不同的變更對(duì)已驗(yàn)證的滅菌系統(tǒng)的滅菌效果沒(méi)有不良影響。,9,統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的具體含義,T:實(shí)際溫度,T0:標(biāo)準(zhǔn)滅菌溫度,10,F=t10 (T-T0)/Z,D值微生物耐熱參數(shù)：系指一定溫度下將微生物殺滅90%或使之 下降一個(gè)對(duì)數(shù)單位所需的時(shí)間（分）,Z值滅菌溫度系數(shù)：系指使某一種微生物的D值變化一個(gè)對(duì)數(shù)單 位，滅菌溫度應(yīng)升高或下降的度數(shù),F值標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間：系指被滅菌品在滅菌過(guò)程中獲得參照標(biāo)準(zhǔn)條 件下的相同滅菌效果的曝?zé)釙r(shí)間,干

8、熱說(shuō)明,11,FH表示相當(dāng)于溫度T0=170下的標(biāo)準(zhǔn)干滅菌時(shí)間； 干熱滅菌時(shí)取Z=20，去熱原時(shí)取Z=54 若恒定在260度30分鐘則實(shí)際的計(jì)算公式 10 (260-170)/54 30=101.66667 30=1392 若恒定在320度5分鐘則實(shí)際的計(jì)算公式 10 (320-170)/54 5=102.77778 5=2997,濕熱說(shuō)明,12,F0表示相當(dāng)于溫度T0=121下的標(biāo)準(zhǔn)干滅菌時(shí)間；Z=10 若恒定在118度30分鐘則實(shí)際的計(jì)算公式是 10 (118-121)/10 30=10-0.3 30=15.0356 若恒定在121度30分鐘則實(shí)際的計(jì)算公式是 10 (121-121)/1

9、0 30=100 30=30 若恒定在124度30分鐘則實(shí)際的計(jì)算公式是 10 (124-121)/10 30=100.3 30=59.8579,濕熱說(shuō)明,13,14,統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的具體含義,T3溫度驗(yàn)證系統(tǒng)數(shù)據(jù)講解,15,T3溫度驗(yàn)證系統(tǒng)數(shù)據(jù)講解,16,T3數(shù)據(jù)講解,17,18,問(wèn)題探討,19,問(wèn)題探討,20,問(wèn)題探討,問(wèn)題探討,21,1、 濕熱滅菌柜腔室內(nèi)溫度上下分層 排氣不徹底； 疏水閥堵塞。 2、隧道式烘箱溫度控制顯示與驗(yàn)證儀溫度差異很大 測(cè)溫探頭質(zhì)量問(wèn)題； 測(cè)溫探頭位置（高度）。 3、隧道式烘箱腔室溫度分布差異很大 部分加熱管損壞； 進(jìn)風(fēng)、回風(fēng)的調(diào)節(jié)問(wèn)題。,22,在進(jìn)行滅菌工藝驗(yàn)證時(shí)，一

10、般會(huì)放置一個(gè)校驗(yàn)的探頭在滅菌柜控制探頭旁邊， 這兩者之間的溫度差異有什么要求？是否應(yīng)按校樣標(biāo)準(zhǔn)，只允許0.5的偏差？ 一般來(lái)說(shuō):a：滅菌器自帶的獨(dú)立的記錄探頭與監(jiān)控探頭就應(yīng)完成足夠的驗(yàn)證數(shù)據(jù)，然后對(duì)存在的偏差作修正； b：驗(yàn)證所用的測(cè)溫探頭的精度應(yīng)優(yōu)于滅菌器自帶的記錄探頭和監(jiān)控探頭； c：驗(yàn)證本身的作用之一是對(duì)滅菌器自帶的監(jiān)控探頭和記錄探頭進(jìn)行修正，以便正常使用時(shí)達(dá)到較為準(zhǔn)確的溫度值。 目前沒(méi)有找到“只允許0.5的偏差”的說(shuō)法。,問(wèn)題探討,23,滿載熱分布和空載熱分布對(duì)于滅菌效果上體現(xiàn)出的意義有何不同？ 兩項(xiàng)試驗(yàn)都是測(cè)量滅菌腔室的溫度分布情況，還不反映產(chǎn)品內(nèi)的溫度和 熱效益的情況，還不能直接反映產(chǎn)品的滅菌效果。但腔室情況顯然會(huì)影響 產(chǎn)品內(nèi)的情況。驗(yàn)證中依次進(jìn)行空載熱分布、滿載熱分布、產(chǎn)品熱