1、2020/9/24,1,時(shí)間藥理學(xué)與臨床合理用藥,CHRONOPHARMACOLOGY AND RATIONAL MEDICATION,2020/9/24,2,時(shí)間藥理學(xué)Chronopharmacology,研究藥物的體內(nèi)過程和藥物效應(yīng)與機(jī)體生物周期的相互關(guān)系 生物周期性(bioperiodicity) 機(jī)體的功能狀態(tài)隨時(shí)間推移所呈現(xiàn)的規(guī)律性變化，包括近日節(jié)律 (晝夜節(jié)律circadian rhythm)和近年節(jié)律(circannual rhythm),2020/9/24,3,The distinguish on the effect of drug while using in differ

2、ent time,The same disease, same medicine, same dose, take in different time of a day, there are different effect and toxicity. The degree of the difference may be twofold, or even decades times.,2020/9/24,4,The revolving circling movement of time which can be compared to the circadian rhythms that r

3、egulate the behaviour, physiology and function of living organisms at many biochemical levels. The daily patterns of hormone release result in different body temperatures, pulse and blood pressure depending on the time of the day. This can be applied to the understanding and treatment of disease.,20

4、20/9/24,5,Effective treatment must work with the bodys clocks not against them. The evidence suggests the treatment of disease could be improved by giving drugs at carefully selected times of the day. Chronopharmacology aims at achieving optimum drug effect and minimum adverse effect without alterin

5、g the functioning of the drug in the body. Modern chronopharmacology investigates drug effects as a function of biological timing.,2020/9/24,6,影響藥物作用的時(shí)間因素,Chronopharmacokinetics Chronopharmacodynamics E=F(, C, S) E：藥效及毒性作用的強(qiáng)度 ：常數(shù) ：藥物的內(nèi)在活性 C：作用部位的藥物濃度 S：機(jī)體對藥物的反應(yīng)性,2020/9/24,7,The effect of bioperiodic

6、ity on the absorption of medicine,藥物吸收與機(jī)體節(jié)律性的關(guān)系 9時(shí)與21時(shí)口服氨茶堿的血藥濃度比較，盡管AUC和t1/2相同，但9時(shí)的tmax短；Cmax高,2020/9/24,8,The effect of bioperiodicity on the distribution of medicine,9時(shí)與21時(shí)口服地西泮的血藥濃度比較：9時(shí)的Cmax高；tmax短 禁食狀態(tài)下給藥仍然存在這種差異 在靜脈注射給藥時(shí)，仍然表現(xiàn)出這種差異 提示：這種變化與血漿蛋白含量的節(jié)律變化有關(guān)(地西泮的血漿蛋白結(jié)合率為99),2020/9/24,9,The effect o

7、f bioperiodicity on the metabolism of medicine,肝臟酶的活性具有晝夜節(jié)律性 肝臟酶活性低時(shí)，藥物代謝慢，作用維持時(shí)間長 肝臟酶活性高時(shí)，藥物代謝快，作用維持時(shí)間短 腎上腺皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律性也會(huì)影響藥 物代謝(晨后高午后低),2020/9/24,10,The effect of bioperiodicity on the excretion of medicine,The rhythm of the acid and base flow of the urine The most acid at 2:00 A.M. (pH 5.0 to 6.8)

8、The most alkaline at 2:00 P.M. (pH 7.0 to 8.5) Two times a day the urine should be alkaline corresponds to 10 A.M. and 2 P.M., the alkaline tide after meals.,2020/9/24,11,The effect of bioperiodicity on the pharmacodynamics,膽固醇合成酶系統(tǒng)夜間合成增加； 甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑可抑制膽固醇的合成，藥物效應(yīng)也體現(xiàn)出相應(yīng)的晝夜節(jié)律； 黎明前腎上腺素和cAMP濃度低下，哮喘

9、發(fā)作加重；晚飯后一次給予茶堿緩釋劑，可明顯減輕哮喘的夜間發(fā)作,2020/9/24,12,時(shí)間藥理學(xué)對臨床藥物治療的指導(dǎo)作用,時(shí)間治療法(chronotherapy) 硝苯地平對心肌缺血晝夜節(jié)律的影響 對糾正6時(shí)12時(shí)的心肌缺血作用強(qiáng) 對糾正21時(shí)24時(shí)的心肌缺血作用弱 阿司匹林對心肌梗死晝夜節(jié)律的影響 隔日服用對6時(shí)9時(shí)的心梗發(fā)作有明顯療效；對其他時(shí)段的作用弱,2020/9/24,13,抗高血壓藥物對血壓晝夜節(jié)律的影響 受體阻斷藥和受體阻斷藥對血壓的晝夜節(jié)律無明顯影響 、受體阻斷藥拉貝洛爾，每日三次給藥時(shí)，可降低24小時(shí)的收縮壓；如每日6時(shí)一次給藥時(shí)，可減弱血壓晝夜節(jié)律的振幅 硝苯地平可抑制血

10、壓的晝夜節(jié)律 維拉帕米可抑制心率的晝夜節(jié)律,2020/9/24,14,藥物代謝的節(jié)律性與哮喘治療 特布他林8時(shí)5 mg和20時(shí)10 mg，或 茶堿8時(shí)250 mg和20時(shí)500 mg， 均可使血藥濃度維持相對恒定,2020/9/24,15,腎上腺皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律性 與藥物治療 血漿糖皮質(zhì)激素的峰值為78時(shí)，此時(shí)的激素水平增加對促皮質(zhì)激素釋放的抑制程度最弱 腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)時(shí)，喪失糖皮質(zhì)激素和ACTH的晝夜節(jié)律性 下丘腦邊緣系統(tǒng)病變時(shí)，喪失糖皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律性,2020/9/24,16,Bioperiodicity vs antitumour chemotherapy 腫瘤細(xì)胞對化療藥物的

11、敏感性具有周期節(jié)律性 人正常骨髓細(xì)胞增值高峰在8時(shí)16時(shí) 惡性淋巴瘤的增值高峰在0時(shí)4時(shí),2020/9/24,17,The circadian rhythm of toxic reaction(1) 兩種化療時(shí)間患者發(fā)生惡心、嘔吐程度比較 用藥時(shí)間 0度 度 度 度 度 日間 1 2 7 6 4 晚間 5 4 9 2 0 20例,2020/9/24,18,The circadian rhythm of toxic reaction(2) 兩種時(shí)間化療后，患者血中白細(xì)胞數(shù)比較 用藥時(shí)間 例數(shù) 白細(xì)胞數(shù)(109/L) 日間 20 4.051.22 晚間 20 4.681.05 二種時(shí)間的化療在骨髓

12、抑制方面無顯著性差異,2020/9/24,19,Cases ofMedicine and Biological Clock,一、治療高血壓 血壓在上午911點(diǎn)為高峰值，夜間入睡后則下降到一天中的最低點(diǎn) 治療高血壓一般只需白天用藥，且上午用藥量略大；若夜間繼續(xù)用藥，則血壓下降得更低，易誘發(fā)腦血栓,2020/9/24,20,二、治療糖尿病 凌晨4點(diǎn)，人體對胰島素最為敏感，此時(shí)，即使給予低劑量的胰島素，也可達(dá)到滿意效果 上午8點(diǎn)可口服作用強(qiáng)而持久的降糖藥物，使藥效與體內(nèi)血糖濃度變化的規(guī)律相適應(yīng),2020/9/24,21,磺脲類: 通過刺激胰島細(xì)胞釋放胰島素并抑制胰島細(xì)胞分泌高血糖素 經(jīng)口服吸收后需要

13、一定時(shí)間才能發(fā)揮降血糖作用，所以在飯前30分鐘服用為宜 格列本脲(優(yōu)降糖) 甲苯磺丁脲 格列吡嗪,降糖藥服用時(shí)間,2020/9/24,22,雙胍類降血糖藥 通過促使肌肉等外周組織對葡萄糖的利用起到降低血糖的效果，對肥胖的糖尿病患者尤為適合，宜飯后服用 苯乙雙胍(降糖靈) 二甲雙胍(苯甲福明),2020/9/24,23,葡萄糖苷酶抑制劑 在小腸內(nèi)競爭性抑制糖苷水解酶，減少碳水化合物分解為葡萄糖，并能延遲小腸中葡萄糖的吸收，使飯后血糖升高的幅度減小， 因此，只有進(jìn)食同時(shí)服用才能產(chǎn)生治療效果 阿卡波糖(拜糖平) 伏格利波糖 米格列醇,2020/9/24,24,三、 治療缺血性心臟病 心肌缺血、室性心

14、律失常、急性心絞痛和心臟猝死的發(fā)病呈現(xiàn)近日節(jié)律變化，發(fā)作高峰時(shí)間均在上午6:0012:00 不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作峰時(shí)間為6:0012:00 慢性穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)作峰時(shí)間為10:00 11:00 阿司匹林: 早晨服用在上午時(shí)間段內(nèi)血漿藥物濃度更高，對治療缺血性心臟病有效,2020/9/24,25,四、治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人的關(guān)節(jié)腫脹、僵直和握力下降等癥狀，以早晨最為嚴(yán)重；此時(shí)人體的免疫反應(yīng)最強(qiáng)，最好在凌晨45點(diǎn)鐘服用激素 目前主張“激素頓服療法”，即把“每日三次”激素的總劑量，改在早晨一次服用，即可產(chǎn)生最佳療效，同時(shí)使連續(xù)服用激素而產(chǎn)生的副作用降到最低點(diǎn),2020/9/2

15、4,26,五、治療心衰 心衰病人對強(qiáng)心苷的敏感性以凌晨4點(diǎn)最強(qiáng)，此時(shí)的藥物作用比其他時(shí)間約高1020倍 若此時(shí)仍按常規(guī)劑量服用，極易中毒 最近發(fā)現(xiàn)：暴風(fēng)雨天氣或氣壓較低時(shí)，也會(huì)使這類藥物的毒性增強(qiáng),2020/9/24,27,六、抗癌治療 目前癌癥病人普遍使用免疫增強(qiáng)劑干擾素，若上午用藥則易出現(xiàn)發(fā)熱、寒顫和頭痛等嚴(yán)重的副作用；如改在晚間用藥，則副作用幾乎不發(fā)生；療效不減 晚期疼痛嚴(yán)重的癌癥病人，使用止痛藥的時(shí)間也又規(guī)律；人的痛覺以上午最為遲鈍，而午夜至凌晨最為敏感，故止痛藥以夜晚臨睡前服用效果更佳,2020/9/24,28,七、治療哮喘 氨茶堿的治療量與中毒量很接近，早晨7點(diǎn)服用效果最好，毒性最

16、低 八、治療貧血 葡萄糖酸鐵、硫酸亞鐵等補(bǔ)鐵劑，20時(shí)服用最佳，吸收率比8時(shí)高，療效延長34倍,2020/9/24,29,九、治療胃潰瘍 1. 西米替丁(H2受體阻斷劑)：空腹服用吸收快，抑制胃酸分泌作用出現(xiàn)早，與食物中和胃酸相重合；改用全天量睡前頓服(胃酸分泌晝少夜多) 2. 奧美拉唑(質(zhì)子泵抑制劑)：有“夜間酸突破”現(xiàn)象，睡前頓服可克服,2020/9/24,30,藥物作用的性別差異,THE EFFECTIVENESS OF THE MEDICATION IN DIFFERENT SEXUALITY,2020/9/24,31,同一藥物在相同劑量下可能對男女患者產(chǎn)生不同的效果,藥物作用的個(gè)體差

17、異可掩蓋其性別差異 藥物代謝性別差異的因素包括激素的作用、飲食、生活習(xí)慣、日照時(shí)間等 絕經(jīng)前婦女對許多藥物的代謝都比男性快，如茶堿、紅霉素、苯妥英類衍生物等；但對抗抑郁藥的代謝較慢 鉀通道阻滯藥對女性的作用比對男性強(qiáng),2020/9/24,32,特非那定引發(fā)年輕婦女尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速,部分年輕婦女服用抗組胺藥特非那定(terfenadine)后，引發(fā)致命的尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速 特非那定引起的心律紊亂，是由于心臟除極化和復(fù)極化之間的QT間期延長,2020/9/24,33,女性的QT間期比男性長 由于對藥物反應(yīng)的不同，婦女心臟對藥物的敏感度比男性高出一倍 青春發(fā)育前期，男女的QT間期都是一樣的

18、；從青年時(shí)期開始，男性QT間期逐漸變短，是性激素的變化影響了細(xì)胞鉀離子通道的活性 大約有40種藥物可延長QT間期,2020/9/24,34,可引起QT間期延長的藥物 抗心律失常藥物：奎尼丁、普魯卡因酰胺、乙胺碘呋酮, 利多卡因 抗精神病藥：氯丙嗪、奮乃靜、氟奮乃靜、氯氮平、氟哌利多 三環(huán)類抗抑郁藥：去甲丙米嗪、阿米替林、多塞平 抗生素：紅霉素、克拉霉素 消化道動(dòng)力藥：莫沙必利,2020/9/24,35,激素分泌脈沖波動(dòng)性的不同 導(dǎo)致藥物代謝的差異,人體P450有4050種不同的亞型 每一個(gè)體表達(dá)的P450數(shù)量不同 男女表達(dá)不同的P450亞型，或表達(dá)相同的P450亞型，但數(shù)量不同,2020/9/24,36,P450s的表達(dá)是由生長激素決定的 在P450s的生理周期內(nèi)，女性的生長激素分泌脈沖數(shù)更