1、侵襲性真菌感染（威凡病例分享）( Invasive fungal infections),昆山市第三人民醫(yī)院 血液科 吳得紅,病例分享,患者, 陸XX,男性,46歲; 入院時間:2012年9月5日; 主訴:確診急性白血病38個月，齦血十天 ; 病史:患者于38個月前在蘇大附一院確診AML-M2a,之后，患者在上海長征醫(yī)院給予MA方案化療達緩解,之后予MA、VP16+中劑量Ara-c、Mito+中劑量Ara-c、COAP 、HA等鞏固。末次化療時間為2011年2月14日,之后沒有再行鞏固治療。入院前十天患者出現(xiàn)牙齦出血。門診復(fù)查血常規(guī)（ 2012年9月3日）提示：WBC 2.75109/L Hb

2、 146g/L PLT 38109/L N 0.8109/L。骨穿發(fā)現(xiàn):原始細胞占57%，AML-M2a復(fù)發(fā)。,入院查體及輔助檢查,T 36.8 BP120/70mmHg，全身皮膚未見瘀點、瘀斑，兩肺呼吸音粗，未聞及干濕羅音，心率82次/分，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹平、軟，無明顯壓痛及反跳痛。雙下肢無浮腫。 輔助檢查:血常規(guī)（9.3）提示：WBC 2.75109/L Hb 146g/L PLT 38109/L N 0.8109/L。骨髓形態(tài)：急性粒細胞性白血病-M2a復(fù)發(fā)。胸片、心電圖、及生化等指標正常。,入院診斷,急性粒細胞性白血病-M2a復(fù)發(fā),診治經(jīng)過,9月 6日給予IA（善

3、唯達10mg qd3、阿糖胞苷100mg bid7）方案誘導(dǎo)化療 ； 9月10日血常規(guī)示：WBC :0.92 *109/L ;N:0.3 *109/L 患者進入粒缺期(9.10-9.22) 9月11日患者開始體溫升高,9月10日-9月22日處于粒缺期,倍能,美羅培南/ 替考拉寧,美羅培南,美羅培南/ 替考拉寧,伊曲康唑(9.20),胸部CT,粒 缺 期,腋下,9月20日患者胸部CT,給予斯皮仁諾經(jīng)驗性抗真菌治療,倍能,伊曲康唑(9.20),胸部CT 9.28,粒 缺 期,胸部CT,盜汗,美羅培南/ 替考拉寧,腋下,9月28日胸部CT提示病灶明顯進展,考慮侵襲性肺曲霉病,給予威凡治療,美羅培南/

4、 替考拉寧,胸部CT,粒 缺 期,胸部CT,盜汗,伏立康唑,伊曲康唑(9.20),腋下,劑量/用法,負荷劑量（第1 個24 小時） 每12 小時給藥1 次，每次6mg/kg。 維持劑量（開始用藥24小時后） 每日給藥2 次，每次4mg/kg 。 (注：靜脈滴注和口服給藥尚可以進行序貫治療,此時口服給藥無需給予負荷劑量),治療效果:病灶明顯縮小(10月8日CT),繼續(xù)給予片劑口服序貫治療(200mg q12h p.o),復(fù)查CT(10月23日),治療前后對比:效果顯著,治療前,治療后,胸部CT 9.28,胸部CT 10.23,至此，患者得到成功救治，為基礎(chǔ)疾病的后續(xù)治療贏得機會。,IFI好發(fā)因素

5、,侵襲性真菌感染(IFI)又稱為系統(tǒng)性真菌感染，其好發(fā)因素有化療、長期使用糖皮質(zhì)激素、粒細胞缺乏、廣譜抗生素、免疫抑制劑、器官移植、糖尿病、免疫功能異常、體內(nèi)各種導(dǎo)管的留置等。,2003年發(fā)表的一項多中心的研究，對10,319,419例膿毒血癥患者進行的持續(xù)22年回顧性研究結(jié)果顯示：在過去的10-15年中，真菌感染的比例增加了近200%。 參考文獻： Martin GS et al. NEJM. 2003;348:1546-1554.,血液科是侵襲性真菌感染的高發(fā)科室,血液病患者由于自身免疫機能低下，且大部分患者均有接受化療、長時間的糖皮質(zhì)激素治療、使用廣譜抗菌素等真菌感染的好發(fā)因素，使得IF

6、I已經(jīng)成為血液病患者重要的死亡原因之一。,Cornet M et al. J Hosp Infect. 2002 Aug;51(4):288-96.,念珠菌和曲霉菌是血液科深部真菌感染主要的病原體,2004-2008年間美國院內(nèi)IFD病原體的分布(%),曲霉感染發(fā)生率顯著增多,侵襲性曲霉病死亡率逐年上升,在血液病(白血病/淋巴瘤)為基礎(chǔ)疾病的真菌感染中,曲霉病病死率為58%,肺部是曲霉菌最易侵犯部位,Patterson TF et al. Medicine (Baltimore). 2000 Jul;79(4):250-60.,Maschmeyer G et al. Drugs. 2007;6

7、7(11):1567-601.,目前有多種方法用于診斷曲霉菌感染,2008年IDSA指南指出多種方法用于診斷曲霉菌感染,CT發(fā)現(xiàn)暈輪征是診斷侵襲性肺曲霉?。↖PA ）的早期指標，有暈輪征患者抗真菌治療有效率更高。,GM檢測是侵襲性曲霉?。↖A ）早期診斷的重要工具，惡性血液病血清GM陽性患者預(yù)后較差。,但是,曲霉菌病肺部CT具有一定特征，但非絕對指標 血清GM、G試驗（-1,3-D-葡聚糖）存在假陽性與假陰性 侵襲性手段獲得組織學(xué)標本存在較大程度限制,王利. 國際輸血及血液學(xué)雜志. 2006;29:426-429 鐘南山等.中華結(jié)核和呼吸雜志.2006年;29:289-290,臨床上,IFI最

8、常見的感染部位為肺部，常見的真菌為念珠菌和曲霉菌。 侵襲性肺部真菌感染(invasive pulmonary fungal infections, IPFI)大多為醫(yī)院獲得性感染，宿主存在比較明確的真菌感染高危因素，臨床過程急驟和兇險，需綜合分析和判斷，及時行擬診治療（經(jīng)驗治療）或臨床診斷治療。,據(jù)報道，嚴重免疫功能低下的病例可能在首次出現(xiàn)臨床或影像學(xué)感染征象后7-14天內(nèi)即發(fā)生死亡； 由于臨床上可能需要一定時間才能確診，原則上應(yīng)盡早開始抗真菌治療，遏制疾病進展，挽救更多患者的生命； 目前血液科預(yù)防和治療侵襲性真菌感染的新策略包括以下四點內(nèi)容： 對高?；颊叩念A(yù)防治療； 對擬診患者的經(jīng)驗性治療；

9、 對臨床診斷患者的搶先治療； 對確診患者的目標性確診治療。,治療依據(jù),經(jīng)驗性治療：以發(fā)熱為主要依據(jù) 指征：使用廣譜抗生素治療4-7天后持續(xù)性的(或周期性的)中性粒細胞減少伴發(fā)熱。 搶先治療：以生物標記物陽性為主要依據(jù)，例如：PCR技術(shù)、血漿GM或-D-葡聚糖 指征：定義并不確切，可為生物標記物陽性的患者，或HRCT等影像學(xué)檢查陽性患者。,伏立康唑已獲準用作治療曲霉病的一線藥物,多項指南推薦威凡用于血液惡性腫瘤曲霉病一線治療,Pagano L et al. Blood Rev. 2010 Mar;24(2):51-61.,認識威凡,伏立康唑是新型的三唑類抗真菌藥物; 其機制是抑制麥角甾醇的生物合

10、成素P450介導(dǎo)的14a一甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成，發(fā)揮抗真菌活性 ; 其抗真菌譜廣，抗真菌活性較強。對念珠菌屬、曲霉屬、賽多孢菌屬、球孢子菌、隱球菌和其他真菌均有活性。,廣泛覆蓋各種曲霉菌，具有強大抗菌活性,伏立康唑兩性霉素B,Herbrecht等比較了伏立康唑和兩性霉素B對侵襲性曲霉病的治療效果及不良反應(yīng),治療12周的有效率和存活率及不良反應(yīng)率,在277名侵襲性曲霉病病人中144人用伏立康唑，133人用兩性霉素B。80 以上病人患侵襲性肺曲霉病、白血病或接受過干細胞移植。,表明伏立康唑治療侵襲性曲霉病比兩性霉素B更有效 。,伏立康唑伊曲康唑,吳玉紅等對伏立康唑和伊曲康唑治療血液病侵襲性真菌感染的療效及不良反應(yīng)比較,結(jié)果顯示:伏立康唑總有效率和治愈率分別為62.8%和77.3%,不良反應(yīng)為19.0%。伊曲康唑的治愈率和總有效率分別為51.9%和66.2%,不良反應(yīng)為27.3%,結(jié)論,因此伏立康唑治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤并發(fā)侵襲性真菌感染的療效確切,值得臨床推廣。,Than