1、晚期肝癌的靶向治療,中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院化療科 張紅雨 2015-4-18,內(nèi) 容,START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.9.,1、現(xiàn)狀 2、索拉非尼臨床應(yīng)用 3、索拉非尼聯(lián)合TACE 4、索拉非尼術(shù)后輔助治療； 5、索拉非尼與化療的聯(lián)合應(yīng)用； 6、其它靶向藥物的研究進展,2,中國是肝癌發(fā)病重災(zāi)區(qū)：世界上每兩個肝癌病人中有一個在中國,GLOBOCAN 2008 (IARC) , Section of Cancer Information (19/10/2010),http:/globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/liver.asp

2、,0 3.0 5.3 8.3 17.6 117,Age-standardised incidence rates per 100,000,男性發(fā)病率:34.7/100,000（292,966例） 女性發(fā)病率:13.7/100,000（109,242 例）,男性死亡率:34.1/100,000（226,830例） 女性死亡率:13.1/100,000（105,249例）,占全球病人的55%,BCLC分期是目前優(yōu)選的肝癌分期系統(tǒng),TNM =腫瘤-區(qū)域淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移; JISS =日本綜合分期系統(tǒng) Japanese Integrated Staging System;CLIP = 意大利肝癌評分系統(tǒng)C

3、ancer of the Liver Italian Program; BCLC = 巴塞羅那臨床分期; CUPI = 香港中文大學(xué)預(yù)后指數(shù)Chinese University Prognostic Index,綜合考慮腫瘤情況、肝功能狀況及體能狀態(tài) 唯一將腫瘤分期和治療方案結(jié)合的分期系統(tǒng) 具有良好預(yù)測價值，全球廣為接受和認可,系統(tǒng)性治療或臨床研究,系統(tǒng)性治療, ,化療: 取得可喜進步 激素治療、奧曲肽治療：失敗 免疫療法：探索中 分子靶向治療如何？,中國HCC患者和醫(yī)生的理念：全身化療“不受歡迎”,Meng-chao Wu, et al. Student BMJ 2010;18:c1026,

4、他們不愿意選擇系統(tǒng)化療和姑息性治療，他們更愿意選擇傳統(tǒng)中藥治療，期待“奇跡”的發(fā)生。,化療不受歡迎的理由,令人恐懼的副作用：惡心、嘔吐、掉頭發(fā) 肝癌患者本身具有的食欲減退，疲勞 肝癌屬于對化療不太敏感的瘤種,全身系統(tǒng)治療的新希望靶向治療,在HCC中，靶向治療藥物主要有以下幾類：, 抗EGFR藥物：吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、 西妥昔單抗(Cetuximab)等 抗血管生成藥物：貝伐單抗(Bevacizumab)、沙利度胺 (Thalidomide)、恩度(Endostar) 多靶點抑制劑：索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼 (Sunitinib)等 F

5、inn RS. Clin Cancer Res. 2010;16(2);390397.,內(nèi) 容,START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.9.,1、現(xiàn)狀 2、索拉非尼臨床應(yīng)用 3、索拉非尼聯(lián)合TACE 4、索拉非尼術(shù)后輔助治療； 5、索拉非尼與化療的聯(lián)合應(yīng)用； 6、其它靶向藥物的研究進展,內(nèi) 容,START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.9.,1、現(xiàn)狀 2、索拉非尼臨床應(yīng)用 3、索拉非尼聯(lián)合TACE 4、索拉非尼術(shù)后輔助治療； 5、索拉非尼與化療的聯(lián)合應(yīng)用； 6、其它靶向藥物的研究進展,SHARP和ORIENTAL 索拉非尼治療晚期HCC I

6、II期臨床,SHARP研究和Oriental研究，均為隨機、雙盲、平行、對照、全球、 多中心、期臨床研究，目的在于評估索拉非尼在不同人群中的療效 及安全性 SHARP研究 索拉非尼治療晚期肝細胞癌的全球III期、隨機、安 慰劑對照臨床試驗 Oriental研究 索拉非尼治療晚期肝細胞癌的亞太地區(qū)(中國大陸占 2/3的病例)III期、隨機、安慰劑對照臨床試驗,生存率,生存率,SHARP和ORIENTAL 索拉非尼顯著改善患者OS,0.00,1.00 0.75 0.50 0.25,時間(天),200,300,400,500,600,索拉非尼 中位OS: 6.5月 安慰劑 中位OS: 4.2月,風(fēng)險

7、比 HR: 0.68 95% CI: 0.50-0.93,P=0.014 0 100,索拉非尼 中位OS: 10.7月 安慰劑 中位OS: 7.9月,時間(周) 1 Llovet JM, Ricci S, et al. N Engl J Med. 2.008 Jul 24;359(4):378-90. 2.Cheng AL, Kang YK, et al. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):25-34.,0,1.00 0.75 0.50 0.25,0,80,24,32,40,48,56,64,72,700,風(fēng)險比HR: 0.69 (95% CI: 0.55, 0.87)

8、,p=0.00058 8 16,SHARP試驗1,Oriental試驗2,與索拉非尼研究的終點指標(biāo)比較, 不可切除的HCC, 醫(yī)生決定給予索拉非尼治療 預(yù)期生存時間 8 周 簽署患者知情同意書 符合索拉非尼適應(yīng)證,N=3276,觀察終點, 安全性 療效 OS TTP PFS CRPRSD,GIDEON 研究 GIDEON研究是一項全球多中心、開放性非干預(yù)研究,主要目的是評估在實際臨床實踐條件下索拉非尼治療肝癌的安全性 GIDEON研究： 提供肝癌治療模式與結(jié)果方面的信息 提供不符合索拉非尼臨床試驗納入標(biāo)準(zhǔn)的患者數(shù)據(jù) 更深入理解臨床實踐 GIDEON研究： 可幫助解釋不同地區(qū)的結(jié)果差異,GIDE

9、ON研究,第一次中期分析計劃于500例患者治療后隨訪4個月時進行 索拉非尼治療開始前進行數(shù)據(jù)收集，隨后對接受索拉非尼治療的患者根據(jù)每個醫(yī)生的通常做法進行隨訪 共計招募511例患者（140個試驗單位） 本次報告包括479例患者（安全人群） 包括預(yù)先計劃的亞組分析結(jié)果,GIDEON第一次中期分析 地區(qū)性分組結(jié)果,患者基線特征,CLIP： Cancer of the Liver Italian Program；意大利肝癌評分系統(tǒng),患者基線疾病特征（1）,a患者至少有一種潛在肝臟疾病,患者基線疾病特征（2）,TACE-經(jīng)動脈化療栓塞 a接受TACE患者比例,HCC治療史,亞太地區(qū)患者相對比較年輕，TN

10、M分期與BCLC分期往往傾向于更晚期 亞太地區(qū)Child-Pugh B期患者比例與整體人群相似（分別為26%、28%） 亞太地區(qū)患者HBV感染較多，而其他地區(qū)患者HCV感染較多 亞太國家與日本患者接受TACE治療次數(shù)比其他國家多,結(jié)果：亞太地區(qū)患者特征,a基于367例患者 注1：治療持續(xù)時間-從第一次就診至最后一次給藥日期（對于正進行治療的患者為最后就診日期）+1（時間以周計） 注2：每日劑量-根據(jù)研究藥物實際應(yīng)用天數(shù)決定（中斷除外）,各地區(qū)索拉非尼應(yīng)用情況,亞太國家（80%）大多數(shù)患者采用索拉非尼推薦的初始劑量 索拉非尼中位每日劑量不同地區(qū)有所差別，其中美國與日本最低 亞太患者往往比其他地區(qū)

11、患者更早停止索拉非尼治療,結(jié)果：索拉非尼應(yīng)用的地區(qū)差異,a 各地區(qū)發(fā)生率10%的不良事件,各地區(qū)藥物相關(guān)AEs發(fā)生率a,a總體發(fā)生率2%的不良事件 HSFR-手足皮膚反應(yīng),導(dǎo)致索拉非尼停藥的AEs發(fā)生率a,無論是亞太地區(qū)還是整體人群，在第一次中期分析時均無意外事件發(fā)生 與其他地區(qū)一樣，亞太地區(qū)患者最常見的藥物相關(guān)AEs是HFSR、腹瀉、皮疹/脫屑、疲勞以及厭食 亞太地區(qū)索拉非尼相關(guān)AE特征與其他地區(qū)報道相似，未見明顯的地區(qū)差異 與整體人群相比，亞太人群的藥物相關(guān)HSFR發(fā)生率似乎更高（35% vs 26%） 3級HSFR并不常見（亞太8%，整體5%） 因HSFR導(dǎo)致的停藥率較低（亞太5%，整體

12、3% ）,結(jié)果：安全性,索拉非尼組中位OS：6.3個月 95%CI（4.3，7.5）,ITT：意向治療人群；OS：總生存時間,治療后時間（天）,生存率,亞太地區(qū)初步OS結(jié)果（ITT人群，n=174）,整體患者群Child-Pugh分期(A)和MELD評分(B)與總生存時間(Kaplan-Meier曲線)的關(guān)系,GIDEON第一次中期結(jié)果顯示：HCC患者的特征與治療模式存在地區(qū)差異 亞太人群索拉非尼相關(guān)AE與整體人群相似 在GEDION研究現(xiàn)實生活臨床處置中，Child-Pugh B期患者（整體28%，亞太26%）給予索拉非尼治療 亞太地區(qū)的初步OS結(jié)果較為合理，與本地區(qū)其他臨床試驗結(jié)果具有可比

13、性 Child-Pugh B期和A期，MELD評分10分與10-20分患者生存時間存在差異,結(jié)論,GIDEON 研究第二次中期分析結(jié)果 大于1500例伴肝功能不全HCC患者的臨床研究結(jié)果,治療開始時間（天）,治療開始時間（天）,Child-Pugh,B期較Child-Pugh A期患者肝臟相關(guān)不良事件發(fā),生率高，但藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率相似 該初步結(jié)果顯示Child-Pugh評分是總體生存的預(yù)測因子,內(nèi) 容,START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.9.,1、現(xiàn)狀 2、索拉非尼臨床應(yīng)用 3、索拉非尼聯(lián)合TACE 4、索拉非尼術(shù)后輔助治療； 5、索拉非尼與化療的聯(lián)合應(yīng)用

14、； 6、其它靶向藥物的研究進展,SPACE：全球性首次TACE聯(lián)合索拉非尼研究,第1項TACE全球性試驗 第1項使用藥物洗脫微球的全球性試驗 第1項聯(lián)合局部與全身治療的全球性研究 第1項觀察索拉非尼同步聯(lián)合TACE的研究,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,各國入組情況,34%的患者來自亞太地區(qū)； 15%的患者來自中國,13個國家，85個中心，分布在歐洲、北美和亞太地區(qū),0,10,20,30,40,50,新加坡,奧地利,加拿大,澳大利亞,比利時,臺灣,美國,德國,法國,西班牙,意大利,韓國,中國,隨機分組的病例數(shù),2012 Gastrointesti

15、nal Cancers Symposium,試驗流程,索拉非尼400mg bid,安慰劑,入組標(biāo)準(zhǔn) 不可切除、多處結(jié)節(jié)HCC Child-Pugh A，無腹水或肝性腦病 ECOG PS = 0 排除標(biāo)準(zhǔn) 血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移（VI/EHS） 計劃行肝移植 靶病灶曾經(jīng)接受過局部治療 既往TACE或全身治療,隨 機,主要終點 至疾病進展時間 (中心影像學(xué)評估) 次要終點 總生存期 至VI/EHS的時間 至無法治療進展時間 安全性,1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,TACE,(可選的),影像,周期數(shù) (=4周),n=307,n=154,n=153,在開始使用索拉非尼或安慰劑后的3 7天

16、進行第一次DEBDOX TACE治療 然后分別在周期3、7和13的第1天（ 4天）進行DEBDOX TACE治療，之后每6個周期進行一次 如果研究者認為有必要，患者可以在周期7和周期13之間、周期13和周期19之間接受額外的DEBDOX TACE治療 分層因子 地理區(qū)域（歐洲、北美、亞太地區(qū)） 甲胎蛋白（400 ng/mL 和 400 ng/mL）,研究設(shè)計 隨機、雙盲、安慰劑對照的II期研究 根據(jù)方案，組間比較采用單側(cè)log-rank 檢驗，設(shè)定為0.15（85%的把握度）,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,主要終點：中心影像學(xué)評估TTP,HR:

17、 0.797 95% Cl: 0.588, 1.08 P = 0.072 索拉非尼 中位數(shù)：169天 （25% 112d, 75% 285d） 95% Cl：166，219天 安慰劑 中位數(shù)：166天（25% 88d, 75% 224d） 95% Cl：113，168天,對于TTP，HR為0.797，P = 0.072，達到主要終點（單側(cè)=0.15）,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,TTP：亞太人群療效更優(yōu)（探索性亞組分析）,亞太,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,OS：亞太人群生存期延長（探索性亞組

18、分析）,亞太,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,治療中出現(xiàn)的不良事件,大部分AE為1-3級 未觀察到非預(yù)期的AE 研究治療期間發(fā)生的死亡 在兩組間無差異,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,小 結(jié),研究證實TACE聯(lián)合索拉非尼對于無法手術(shù)HCC的患者療效比單獨TACE有大幅提高 TACE聯(lián)合索拉非尼治療方案： 達到了預(yù)設(shè)的主要終點：明顯改善TTP 安全性與耐受性良好,START：亞洲II期臨床研究,索拉非尼聯(lián)合TACE治療肝癌療效及安全性的前瞻性、開放性II期臨床研究 全球共31家中心參加，入組197例患

19、者 中國有12家中心參加，共入組70例患者,START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.9.,試驗設(shè)計,納入標(biāo)準(zhǔn) 肝癌患者 無法切除HCC ECOG PS 0,1 Child-Pugh score 7 多結(jié)節(jié)或單個結(jié)節(jié)3cm 最大腫瘤不超過10cm 既往未接受TACE治療,終點指標(biāo) 安全性#和耐受性（主要） TTP PFS OS TACE次數(shù) 有效率和疾病 穩(wěn)定率 血清AFP變化,第1次TACE后第4-7天,1周期：6周-8周,TACE* 阿霉素30-60 mg,索拉非尼：前一次TACE后4-7天服用，下一次TACE前4-7天中斷,索拉非尼400 mg BID,N =

20、300,TACE 阿霉素30-60 mg,*選擇性對營養(yǎng)腫瘤的血管給予碘油乳劑（5-20mL）及阿霉素(30-60 mg) 化療，并利用可吸收微粒（明膠海綿）進行栓塞； #安全性根據(jù)NCI CTCAE version 3.0進行評估。 TTP=至疾病進展時間，PFS=無疾病進展時間，OS=總生存期,START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.9.,中期結(jié)果：聯(lián)合治療延長疾病進展,第1周期完成后時間,未進展率,生存患者,95% CI下限,95% CI上限,亞太-中位TTP達9.3個月,95% CI上限,95% CI下限,第1周期完成后時間,亞太-中位PFS達9個月,PFS

21、,生存患者,未進展率,START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.9.,中國亞組分析：療效更優(yōu),中國亞組-中位PFS 達10.3個月,中國亞組-中位TTP達10.6個月,生存患者,95% CI下限,95% CI上限,生存患者,95% CI下限,95% CI上限,START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.9.,中國亞組分析：中位OS達16.5個月,生存患者,95% CI下限,95% CI上限,START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.9.,聯(lián)合治療安全性良好,START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 20

22、11.9.,小 結(jié),亞太TACE聯(lián)合索拉非尼治療有效 中位TTP：9.3月；中位PFS：9.0月 中國亞組分析結(jié)果更令人鼓舞 中位TTP：10.6月；中位PFS：10.3月；中位OS：16.5月,國內(nèi)TACE聯(lián)合索拉非尼研究：結(jié)果喜人,單臂研究 回顧性分析 對照研究 伴肝外轉(zhuǎn)移HCC 不同AFP水平的中晚期HCC HCC合并門靜脈癌栓（PVTT）,單臂研究：聯(lián)合治療生存獲益顯著,回顧性分析：聯(lián)合治療獲益明顯、安全、有效,對照研究：聯(lián)合治療近期療效更優(yōu)(滕皋軍 中國介入學(xué)組),多中心、非隨機對照、前瞻性臨床觀察,療效評價標(biāo)準(zhǔn)：mRECIST,滕皋軍 中國介入學(xué)組-中期分析結(jié)果：評估TACE聯(lián)合索

23、拉非尼vsTACE治療中晚期肝細胞癌患者的療效和安全性研究.待發(fā)表,對照研究：聯(lián)合治療顯著延長OS與TTP(黃振,蔡建強等研究),中位OS：聯(lián)合組16.0個月 單用組 5.3個月 P0.01,中位TTP：聯(lián)合組11.0個月 單用組 4.5個月 P0.01,黃振, 蔡建強等. 臨床腫瘤學(xué)雜志 2010; 15(4): 355-8.,對照研究：聯(lián)合治療顯著延長OS,TTP(韓國宏,白葦?shù)妊芯?,TTP 從4.3個月改善至6.3個月(P=0.004),OS 從5.1個月延長到7.5個月(P=0.009),TACE+索拉非尼 n=82；單獨TACE n=164,韓國宏,白葦?shù)? 索拉非尼聯(lián)合TACE治

24、療不可切除肝癌：傾向指數(shù)匹配研究.待發(fā)表,對照研究：聯(lián)合治療延長中位OS(翟旭東,王建華等研究),TACE+索拉非尼 n=45晚期HCC；單獨TACE n=45晚期HCC,聯(lián)合治療中位OS 27個月； 單獨TACE中位OS 17 個月,瞿旭東,王建華等.The treatment effect of TACE combined Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma.待發(fā)表,對照研究：聯(lián)合治療更有效控制HCC進展(黃勇慧,楊建勇等研究),TACE+索拉非尼 n=47；單獨TACE n=108，研究終點：PFS；PFS10m的病例比例,聯(lián)合治

25、療中位PFS達9.0個月,單用組中位PFS達6.0個月,黃勇慧,楊建勇等.索拉非尼聯(lián)合TACE治療進展期肝癌：關(guān)于合理安排療程的單中心經(jīng)驗.待發(fā)表,HCC合并肺轉(zhuǎn)移：聯(lián)合治療有效控制疾病進展(段峰,王茂強等研究),段峰, 王茂強等.中華腫瘤雜志 .2009; 31(9): 716-8.,HCC合并肺轉(zhuǎn)移：聯(lián)合治療延長OS與PFS(段峰,王茂強等研究),連續(xù)納入52例非選擇性肝癌伴肺轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)用TACE治療肝內(nèi)病灶，TAI治療肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶，并給予索拉非尼（400 mg bid, TACE后7天）,OS 12.0個月,PFS 10.0個月,段峰,王茂強,等.索拉非尼聯(lián)合肝動脈化療栓塞及支氣管動脈灌

26、注化療治療伴肺轉(zhuǎn)移的原發(fā)性肝癌.International Journal of Clinical Oncology 已接收,待發(fā)表(英文),不同AFP水平HCC：聯(lián)合治療提高DCR，延長腫瘤進展時間(王燕,王茂強等研究),中晚期HCC患者148例，根據(jù)AFP水平分為4個亞組：亞組I 020ug/L；亞組II 20400 ug/L；亞組III 40020000 ug/L；亞組IV 20000 ug/L,不同水平血清AFP對索拉非尼的反應(yīng),王燕 王茂強等. 索拉非尼聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌不同血清AFP亞組的療效觀察（待發(fā)表）,AFP在正常值以下者口服索拉非尼中位腫瘤進展時間優(yōu)于AFP高于正常

27、值者,HCC合并PVTT：提高DCR，延長TTP和OS(陳俊偉、朱康順、單鴻研究),入組32名原發(fā)性肝癌合并PVTT患者，根據(jù)PVTT分布范圍分為3組： 門靜脈主干10例（A組）；門靜脈一級分支（門脈左支或右支）10例（B組）；門靜脈二級及以上分支12例（C組）,治療后2個月腫瘤反應(yīng)率,3組患者的中位OS,3組患者的中位TTP,陳俊偉 朱康順 單鴻.TACE聯(lián)合索拉非尼治療原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓的臨床觀察（待發(fā)表）,小 結(jié),TACE聯(lián)合索拉非尼對比單獨TACE治療，可進一步延長生存時間。 TACE聯(lián)合索拉非尼治療中晚期HCC患者，無論有無遠處轉(zhuǎn)移，均可獲得較長的的生存時間以及疾病穩(wěn)定狀態(tài) 不

28、同AFP水平HCC，TACE聯(lián)合索拉非尼的療效相似，但AFP在正常值以下者療效更好 HCC合并PVTT，特別是癌栓未侵犯門靜脈主干的患者，TACE聯(lián)合索拉非尼治療可提高DCR，并延長TTP和OS,國內(nèi)研究顯示口服索拉非尼后TACE間隔延長,行TACE次數(shù),TACE治療間隔天數(shù),口服索拉非尼前,口服索拉非尼后,口服索拉非尼前,口服索拉非尼后,回顧性分析行TACE聯(lián)合索拉非尼的13例連續(xù)病例，均為BCLC C期患者，全組口服索拉非尼后隨訪時間為4.5-15個月,閆東, 李槐等. 臨床腫瘤學(xué)雜志 2010; 15(4):359-61.,全組患者口服索拉非尼前共行41次TACE，平均治療間隔時間67天

29、 口服索拉非尼后共行23次TACE，平均治療間隔103天,次數(shù)減少54%,間隔時間延長36天,1年及2年的生存率：在短間隔組分別為1364% (124)及0% (024)；長間隔組分別為20% (525)及4% (125)。兩組生存時間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P =0.020),王德興等。中國臨床醫(yī)學(xué). 2010;17(2):191-93.,適當(dāng)延長TACE治療間隔可延長生存時間,短間隔組24例，兩次TACE間隔時間6周； 長間隔組25例，兩次TACE間隔時間6周,START：也證實聯(lián)合治療延長TACE治療間隔,TACE次數(shù),患者比例（%）,N=62,N=147,中國亞組約有60%的患者、亞太

30、約有75%的患者 接受了1-2次TACE治療,29.0,30.6,19.4,8.1,9.7,3.2,39.5,34,11.6,7.5,6.1,0.7,START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.9.,聯(lián)合治療后，TACE治療間隔延長,TACE聯(lián)合索拉非尼治療，TACE治療間隔的示意圖 本圖為男性，37歲，肝癌接受兩次外科切除手術(shù)(LS)，仍有復(fù)發(fā)，18個月中，接受了 8次TACE治療，聯(lián)合索拉非尼后，19個月中，只接受了3次TACE治療，聯(lián)合治療后，TACE治療的間隔時間延長，目前仍生存。,楊正強等.TACE聯(lián)合Sorafenib 治療原發(fā)性肝癌的回顧分析（未發(fā)表）,小

31、 結(jié),口服索拉非尼后，延長TACE治療間隔，避免了短期TACE治療對肝功能的損傷，起到保護作用。 根據(jù)復(fù)查的影像學(xué)表現(xiàn)確定是否進行再次TACE，而非規(guī)律重復(fù)TACE，更有利于改善患者的生存狀況,2011年9月JCO雜志發(fā)表述評,TACE聯(lián)合索拉非尼: A Good Marriage！,內(nèi) 容,START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.9.,1、現(xiàn)狀 2、索拉非尼臨床應(yīng)用 3、索拉非尼聯(lián)合TACE 4、索拉非尼術(shù)后輔助治療； 5、索拉非尼與化療的聯(lián)合應(yīng)用； 6、其它靶向藥物的研究進展,STROM一項III期隨機雙盲的安慰劑對照試驗：索拉菲尼輔助治療防止肝細胞癌術(shù)后復(fù)發(fā),

32、2014 ASCO Abs 4006,背景,肝細胞癌術(shù)后或局部消融術(shù)后5年復(fù)發(fā)率高達70%。 在切除術(shù)或消融術(shù)后沒有殘余病灶的患者，還沒有出現(xiàn)有效方法來預(yù)防復(fù)發(fā)。 索拉菲尼是一種口服多激酶抑制劑，治療不可切除肝細胞癌已被證實有生存獲益。 本項III期試驗的目的是評估索拉菲尼輔助治療術(shù)后無損傷肝細胞癌的有效性和安全性。,2014 ASCO Abs 4006,STORM試驗設(shè)計,診斷為肝細胞癌,手術(shù)切除,局部消融術(shù) （RFA或PEI）,4個月,4周,（3-7周）,無殘余肝細胞癌 經(jīng)放射學(xué)檢查證實,4周,（+/- 1周）,R 1:1,索拉菲尼 400mg BID （n=556）,安慰劑 （n=558

33、）,治療4年或直至復(fù)發(fā) 或退出,分層 地區(qū)：美國，歐洲，亞太 切除或局部消融 CHILD-Pugh A vs B7 中等 VS 高復(fù)發(fā)風(fēng)險,終點 首要終點：RFS（無復(fù)發(fā)生存） 次要終點:TTR(至復(fù)發(fā)時間)，OS(總生存) 其他：患者報告結(jié)果，藥代動力學(xué)，生物 學(xué)標(biāo)記物,PEI：經(jīng)皮穿刺酒精消融 RFA：射頻消融,2014 ASCO Abs 4006,主要入組標(biāo)準(zhǔn),沒有肝外轉(zhuǎn)移和大血管侵犯的新診斷肝細胞癌 手術(shù)切除和完全性局部消融后3-7周經(jīng)獨立放射檢查證實沒有殘余病灶 有進行肝細胞癌的抗癌治療 Child-Pugh 狀態(tài)A(5，6）或B7（無腹水） ECOG PS 0，有充足的骨髓和腎功能

34、 有中度和高復(fù)發(fā)風(fēng)險的肝細胞癌,2014 ASCO Abs 4006,統(tǒng)計方法,首要終點是RFS，由RECIST version1.0評估的第一疾病復(fù)發(fā)或者由于任何原因引起的死亡，無論哪一個先出現(xiàn) -研究有80%的效力來監(jiān)測RFS30%的改善，假設(shè)安慰劑中位RFS時間為21個月，HR 0.7692 1100名隨機患者發(fā)生457個事件 -應(yīng)用log-rank檢驗比較RFS，單側(cè)=0.025 -到分析截止日時，共有464個實際RFS事件 兩項預(yù)先設(shè)立的OS臨時分析，第一項是在RFS分析時進行 所有隨機患者1個研究藥物劑量的都進行了安全性評估 -安慰劑組 n=548 -索拉菲尼組 n=559(n=3

35、隨機),2014 ASCO Abs 4006,基線數(shù)據(jù)（1/3）,基線數(shù)據(jù)（2/3）,2014 ASCO Abs 4006,基線數(shù)據(jù)（3/3）,2014 ASCO Abs 4006,RFS(獨立REVIEW),2014 ASCO Abs 4006,RFS亞組分析（獨立review）,HR(95%CI),2014 ASCO Abs 4006,RFS和TTR（研究者評估）,2014 ASCO Abs 4006,OS,2014 ASCO Abs 4006,安全性,2014 ASCO Abs 4006,10%患者的TEAE,2014 ASCO Abs 4006,治療停止的主要原因,2014 ASCO

36、Abs 4006,研究藥物監(jiān)測,2014 ASCO Abs 4006,結(jié)論,索拉菲尼輔助治療術(shù)后或肝細胞癌消融術(shù)后的STORM試驗沒有達到改善RFS的首要終點 -HR=0.940;95% CI 0.780-1.134;p=0.26(一側(cè)) -中位RFS在索拉菲尼和安慰劑分別是33.4和33.8個月 -TTR或OS都沒有改善 -治療持續(xù)時間在索拉菲尼組更短（中位12.5個月 VS 22.2個月） 不良反應(yīng)與已知索拉菲尼在肝細胞癌中的安全資料一致。,2014 ASCO Abs 4006,內(nèi) 容,START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.9.,1、現(xiàn)狀 2、索拉非尼臨床應(yīng)用

37、 3、索拉非尼聯(lián)合TACE 4、索拉非尼術(shù)后輔助治療； 5、索拉非尼與化療的聯(lián)合應(yīng)用； 6、其它靶向藥物的研究進展, 奧沙利鉑 IV (85 mg/m2) 第1天 卡培他濱 (850 mg/m2 BID) 第1-7天 索拉非尼 (400 mg BID),SECOX Cycle 5 to 8 CT Scan at Cycle 8,索拉非尼 Regular CT, 入組 51例晚期 HCC患者 香港4個中心 新加坡1個中心,SD 腫瘤 評價,SECOX研究 索拉非尼 + 奧沙利鉑+卡培他濱治療晚期HCC的期研究 2周一個療程（共8個療程）,第1-14天（連續(xù)給藥） Cycle 4 CT scan

38、首要終點: 總生存 （OS) 次要終點: 無疾病盡早生存（PFS)、腫瘤緩解率 (RECIST)、安全性,0,0,3,6,9,12,PFS mPFS 7.1 個月 （95%CI: 1.619.9）,0,% 100 80 60 40,OS mOS 10.2 個月 （95%CI: 2.120.5）,15,18,21 時間（月） 0,3,6,9,12,21,15,18,20 20,% 100 80 60 40,SECOX: 奧沙利鉑 IV (85 mg/m2)， 第1天：卡培他濱 (850 mg/m BID)，第1-7天： 索拉非尼 (400 mg BID) , 第1-14天（連續(xù)給藥）. 2周為一

39、個療程， /ct2/results?term=SECOX+AND+HCC,SECOX方案可顯著延長晚期HCC 患者的生存時間 納入51例晚期HCC患者（84%為HBSAg陽性），單臂研究 SECOX方案可顯著延長患者中位PFS和中位OS,阿霉素索拉非尼治療HCC II期研究,1. Abou-Alfa GK, et al. EJC Suppl. 2007;5(4):259. 2. ASCO-GI 2008.1報告.,ADM用量: 60 mg/m2,中位生存率率(%),100 80 60 40 20 0,0,5,10,15,20,25,中位PFS：3

40、.7 個月 （95%CI:1.95.5）,100 80 60 40 20 0,時間（月）0,5,10,15,20,25,中位OS：7.4 個月 （95%CI:3.211.6）,索拉非尼聯(lián)合小劑量5-FU 有效延長患者中位PFS和中位OS 索拉非尼聯(lián)合小劑量5-FU治療晚期肝癌II期臨床研究結(jié)果表明：該方案治療 晚期肝癌安全、有效，顯著延長患者中位PFS和中位OS,一項納入53例晚期HCC患者（72%為乙肝表面抗原陽性）的單臂研究。 Hsu CH, et al. Journal of Hepatology 2010;53:126-131,病人：索拉非尼失敗或不耐受，2：1入組，共548例入組，其

41、中80%因進展入組 方法：everolimus 7.5 mg/d 或安慰劑 結(jié)果：OS 7.56 vs 7.33; TTP 2.96 vs 2.6,Andrew X. Zhu ,2014 asco GI, No172,內(nèi) 容,START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.9.,1、現(xiàn)狀 2、索拉非尼臨床應(yīng)用 3、索拉非尼聯(lián)合TACE 4、索拉非尼術(shù)后輔助治療； 5、索拉非尼與化療的聯(lián)合應(yīng)用； 6、其它靶向藥物的研究進展,Phase II study of first-line trebananib plus sorafenib in patients with advan

42、ced hepatocellular carcinoma (HCC).,研究對象：30例晚期肝癌患者 結(jié)論：trebananib聯(lián)合sorafenib未優(yōu)于單藥sorafenib,Ghassan K , 2014 asco GI, No286,Prognosis of advanced hepatocellular carcinoma (HCC) in patients undergoing surgery combined with peri- or postoperative treatment with sorafenib.,研究對象：28例肝手術(shù)后，10例肝移植后，復(fù)發(fā)的高危因素，或已

43、復(fù)發(fā)； 結(jié)果：中位OS17個月，中位TTP19個月；隨訪4-59個月，中位12.9個月，隨訪期內(nèi)20例死亡，其中18例死于進展；腫瘤體積超過3段的，預(yù)后明顯差（OS 8 vs 28個月）；術(shù)后立即用好于復(fù)發(fā)后再用 結(jié)論：降低瘤負荷后早用sorafenib有助于改善生存,Liqun Wu ， 2014 asco GI, No377,舒尼替尼 37.5 mg/天 CDD (n=600),納入標(biāo)準(zhǔn), 經(jīng)組織學(xué)確診的晚期肝癌 既往未接受過系統(tǒng)化療 ECOG PS 0-1 Child-Pugh A期,分層 地區(qū)（亞洲 vs 亞洲以外）, 既往TACE治療 (3次 vs 3 次) 腫瘤侵犯（存在 vs 不

44、存在 血管侵犯和/或肝外轉(zhuǎn)移）,索拉非尼,400 mg BID (n=600),隨,機 化, 主要終點： OS, 次要終點 PFS TTP 安全性,統(tǒng)計分析 優(yōu)/非劣效性設(shè)計, 假設(shè)：中位OS從10.7個月增 加至13.3個月 中位OS非劣效性界限（ 9.5, 11.5 個月） 單側(cè)log-rank檢驗； =0.025, 90% power,N=1200,CDD= 連續(xù)每日定量； ECOG東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)； 無疾病進展生存期； TACE= 動脈化療栓塞。 Adapted from Cheng A et al. Presented at: ASCO Annual Meeting; June

45、 3-7, 2011; Chicago, IL.,舒尼替尼治療HCC III期臨床研究 終點,無疾病進展生存率 (%),生存率 (%),0,5,10,15,20,25,30,舒尼替尼 mPFS:3.6個月 (95% CI: 2.8-4.1) 索拉非尼 mPFS:3.0個月 (95%,CI: 2.8-4.0),1.00 0.75,0.50 0.25 0.00,HR 1.13 (95% CI: 0.99-1.30) P=.1215,總生存時間OS(ITT人群),無疾病進展生存期PFS(ITT人群),0,5,10,15,20,25,30,35,40,舒尼替尼 mOS:7.9月 (95% CI: 7.4-9.2) 索拉非尼 mOS:10.2 月 (95% CI: 8.9- 11.4),1.00