阿加曲班在抗凝血酶-III缺乏病人血液透析中的抗凝作用KazuoOta1,TadaoAkizawa2,YoshiheiHirasawa3,TetsuzoAgishi1andNoriakiMatsui4摘自：NephrolDialTransplant(2003)18:16231630摘要背景:原發(fā)或繼發(fā)性抗凝血酶-III缺乏病人在以肝素為抗凝劑的血液透析過程中,經(jīng)常可以看到在體外循環(huán)和透析膜上有殘留的血凝塊。阿加曲班,一種合成的凝血酶抑制劑,其作用機制與肝素不同,直接抑制凝血酶的活性,而不與抗凝血酶-III形成復(fù)合物來發(fā)揮其抗凝作用.因此,本研究旨在觀察阿加曲班在抗凝血酶-III缺乏的血液透析病人中的抗凝作用。方法：從1996.42004.4期間，開展了一項關(guān)于原發(fā)或繼發(fā)抗凝血酶-III缺乏病人血液透析中以阿加曲班作為抗凝劑的全國范圍內(nèi)的回顧性調(diào)查研究。調(diào)查對象：在血液透析過程中以阿加曲班作為抗凝劑的原發(fā)或繼發(fā)抗凝血酶-III缺乏病人。入選標(biāo)準(zhǔn)：抗凝血酶-III活性正?；钚缘?0%；在血液透析過程中，以肝素為抗凝劑不能阻止體外循環(huán)中殘留的血凝塊的形成。結(jié)果：80例以阿加曲班作為抗凝劑血液透析病人中，有59例符合入選標(biāo)準(zhǔn)。與使用阿加曲班前的有關(guān)數(shù)據(jù)相比，在最后一次使用阿加曲班的血液透析后，在透析膜和動脈及靜脈的輸液器管腔中殘留的血凝塊的數(shù)目明顯減少，且抗凝血酶-III活性明顯提高。在安全性的研究中，80例病人中有66例無任何不良反應(yīng)。嚴(yán)重的不良反應(yīng)分別表現(xiàn)為下列兩種情況：有出血傾向；凝血酶原時間（PT）延長。結(jié)論：阿加曲班對于進行血液透析的原發(fā)或繼發(fā)抗凝血酶-III缺乏病人是安全有效的。關(guān)鍵詞：抗凝劑抗凝血酶阿加曲班血液透析凝血酶抑制劑前言抗凝劑的應(yīng)用在血液透析中是很重要的。目前，肝素作為抗凝劑廣泛應(yīng)用于血液透析中。然而，已有的研究表明，肝素的應(yīng)用會出現(xiàn)下列不良反應(yīng)，如出血病變，骨質(zhì)疏松，血小板功能的活化，脂質(zhì)變性等。而且一些使用大劑量肝素的患者由于不能充分延長血凝固的時間，造成了體外循環(huán)中血凝塊的形成1。其中原因之一是抗凝血酶-III缺乏。肝素通過和活化的抗凝血酶-III結(jié)合發(fā)揮其抗凝功能。因此，在原發(fā)或繼發(fā)抗凝血酶-III缺乏病人以及肝素與抗凝血酶-III親和性下降的病人中，即使大劑量的肝素也不能抑制血凝塊的形成。在日本，阿加曲班作為合成的抗凝劑得到廣泛的應(yīng)用。由于阿加曲班不與抗凝血酶-III結(jié)合，而選擇性抑制凝血酶，從而抑制血凝塊的形成。所以期望阿加曲班能給抗凝血酶-III缺乏的血液透析的病人帶來福音。因此開展了一項全國范圍內(nèi)關(guān)于阿加曲班作為抗凝劑用于原發(fā)或繼發(fā)抗凝血酶-III缺乏的血液透析病人安全性和有效性的調(diào)查研究。研究對象和方法病人在1996.42004.4期間，開展了一項全國范圍內(nèi)回顧性的調(diào)查研究。調(diào)查對象是血液透析中以阿加曲班作為抗凝劑的原發(fā)或繼發(fā)抗凝血酶-III缺乏病人。入選標(biāo)準(zhǔn)：抗凝血酶-III活性正?；钚缘?0%；在血液透析過程中，以肝素為抗凝劑不能阻止體外循環(huán)中殘留的血凝塊的形成。開展了兩項調(diào)查：（）1997年和1999年兩次對從屬于日本透析治療委員會的機構(gòu)成員發(fā)放調(diào)查表。（）在19972000年四年期間對接受阿加曲班的商業(yè)化機構(gòu)每年發(fā)放一次調(diào)查表。關(guān)于調(diào)查表（）反饋情況：1997年，2646日本透析治療委員會的下屬機構(gòu)中有1320（占49.9%）的機構(gòu)返回調(diào)查表。到1999年增加到52.9%（1507/2851）。關(guān)于調(diào)查表（）反饋情況：在19972000年這四年內(nèi)返回調(diào)查表的機構(gòu)數(shù)分別為：1198，1428，1826和2076（均為100%返回）。因此在四年的調(diào)查期間，共計得到9355份調(diào)查表。從中查得96名血液透析的患者使用阿加曲班。評估在本研究中，收集入選者的下列數(shù)據(jù)資料：性別，年齡，透析時間，基礎(chǔ)的腎臟病變，體重，抗凝血酶-III缺乏/減少的診斷，阿加曲班劑量，阿加曲班的療程，在阿加曲班應(yīng)用前的其他抗凝藥物，在體外循環(huán)中殘留的血凝塊的情況，透析情況，抗凝血酶-III的活性。關(guān)于在體外循環(huán)中和透析膜殘留血凝塊的評定標(biāo)準(zhǔn)（見表1）。表1體外循環(huán)中和透析膜殘留血凝塊的評定標(biāo)準(zhǔn)分級透析膜殘留血凝塊的評定標(biāo)準(zhǔn)動靜脈輸液器管腔殘留血凝塊的評定標(biāo)準(zhǔn)I無血凝塊或少許纖維上血凝塊無血凝塊II在幾束纖維上有血凝塊微量血凝塊III一半的纖維上有血凝塊中等量凝塊IV由于血凝塊使透析無法進行由于血凝塊使透析無法進行對符合下列條件的患者進行有效性評估，在使用阿加曲班前透析膜上，動靜脈輸液器管腔殘留血凝塊的情況好于表1分類中II級的患者；抗凝血酶-III活性正?；钚缘?0%的患者。殘留血凝塊的評估及抗凝血酶-III活性的評估是在使用阿加曲班進行最后一次透析時進行的?？鼓?III活性水平的測定在每個機構(gòu)都開展，且使用阿加曲班前后的測定方法不變。記錄參加安全性評估患者的任何不良反應(yīng)。根據(jù)不良反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度對整個安全性評估進行調(diào)整，因為與使用阿加曲班的因果關(guān)系不能被除外。統(tǒng)計分析所有的數(shù)據(jù)采用(s)方法表示。在透析膜，動脈及靜脈的輸液器管腔中殘留的血凝塊的分析采用Wilcoxonstwo-sample檢驗?？鼓?III活性的分析采用配對t-test.當(dāng)P<；0.05時被認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果病人的基本情況在接受阿加曲班治療的96例病人中，有80例病人參加了安全性的研究，其中16例病人由于不能或拒絕參加整個實驗過程而被剔除。在參加安全性研究的80例病人中，其中59例參與有效性的研究。11例病人由于下列情況被除外：血漿除去法中使用抗凝劑（2例），抗凝血酶-III活性正常活性的70%（7例），抗凝血酶-III活性散失（8例），在透析膜，動脈及靜脈的輸液器管腔中無殘留的血凝塊（3例）未進行有效性評估者（1例）。表2總結(jié)了參加安全性和有效性研究的病人的基本情況。參加安全性和有效性研究病人的平均年齡分別為63.912.9歲及63.913.4歲；進行血液透析的時間分別為3.96.0年和4.66.5年；阿加曲班使用的時間各為18.456.2周和18.02.7周。大多數(shù)病人使用阿加曲班的開始劑量為10mg，隨后以20-30mg/h持續(xù)給與。表2病人的基本情況安全性研究人群有效性研究人群性別男5945女2114年齡（y）(s)63.9412.8563.8513.37體重(kg)(s)54.2510.8053.2710.26診斷急性腎衰85慢性腎衰7054其它20基礎(chǔ)的腎臟疾病慢性腎小球腎炎1913糖尿病腎病2419慢性腎盂腎炎22其他腎病綜合癥03慢性腎炎54腎硬化32其它2716透析時間（y）(s)3.855.954.586.49血液凈化方法血液透析7355血液濾過11血液透析濾過31血漿除去20CHDF53未透析的時間(s)2.860.592.860.39抗凝血酶-III缺乏的病因原發(fā)31繼發(fā)7658未知10抗凝血酶-III活性70%>；70%667590未知70阿加曲班治療前的抗凝劑肝素4837低分子肝素2620Nafamostatmesilate1912Gabexatemesilate32濃縮的抗凝血酶-III32其他20阿加曲班的開始劑量（A）0mg15100<；A<；10mg9710mg5039A20mg阿加曲班的維持劑量(/h)(A)63<；10mg261910mgA<；20mg20mgA<；30mg30mgA<；40mg40mgA阿加曲班治療時間(D)193113132502<；4weeks37374weeksD<；24weeks24weeksD<；48weeks48weeksD(s)309418.4256.22173218.0062.69體循環(huán)中殘留的血凝塊的情況在進行有效性研究的59例病人中，其中52例病人（占88.1%）在未使用阿加曲班前透析膜上殘留的血凝塊的量多超過表1中II級分類所描述的血凝塊的量。在使用阿加曲班的最后一次透析中，僅有17人的情況未見明顯改善。圖1反映了使用阿加曲班后透析膜上殘留血凝塊明顯改善。在使用阿加曲班前，有43例病人（78.2%）動脈輸液器管腔中殘留血凝塊評分超過表1中II級的標(biāo)準(zhǔn)。在使用阿加曲班的最后一次透析中，僅有12人（21.8%）的上述情況未見改善。圖2反映了使用阿加曲班前后動脈輸液器管腔中殘留血凝塊明顯改善。在使用阿加曲班前，有45例病人（81.8%）靜脈輸液器管腔中殘留血凝塊評分達到表1中II級的標(biāo)準(zhǔn)。在使用阿加曲班后僅有15人（27.3%）未見改善。圖3反映了使用阿加曲班后靜脈輸液器管腔中殘留血凝塊明顯減少。治療前最后的評估圖1阿加曲班治療前后透析膜上殘留血凝塊的比較(n=59)治療前最后的評估圖2阿加曲班治療前后動脈輸液器管腔中殘留血凝塊的比較(n=55)治療前最后的評估圖3阿加曲班治療前后靜脈輸液器管腔中殘留血凝塊的比較(n=55)在血液透析前，對49例患者進行透析膜和體循環(huán)中殘留血凝塊評估的兩周中，記錄病人的紅細(xì)胞壓積（Ht）和血紅蛋白。(Hb)。與使用阿加曲班的最后一次透析所記錄的值相比，二者之間無明顯的差異(Ht27.85.1vs27.95.4%；Hb:9.01.7vs8.91.7g/dl)。49例病人透析膜上及血循環(huán)中殘留血凝塊明顯減少。（見表3）平均血流速度在治療前和最后一次透析后分別為22124ml/min和21821ml/min。對49例病人中的46例在每周同一時間進行殘留血凝塊的評估。表3阿加曲班治療前后血循環(huán)中殘留血凝塊的情況（n=49）IIIIIIIV合計P透析膜前5161810490.0001最后3566249動脈輸液管腔前1215137470.0001最后3674047靜脈輸液管腔前914159470.0001最后3386047抗凝血酶-III活性抗凝血酶-III活性在使用阿加曲班治療前為60.87.2%，治療后增加到71.713.9%。（見圖4）這一結(jié)果是在評估38例患者的抗凝血酶-III活性得出的。治療前最后的評估圖4阿加曲班治療前后抗凝血酶-III活性的變化不良反應(yīng)表4列出了發(fā)生在14例（17.5%）病人中，與阿加曲班有關(guān)的不良反應(yīng)。其中2例病人有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，1例病人的凝血酶原時間（PT）延長，暫停阿加曲班治療后好轉(zhuǎn)。另1例進行持續(xù)血液透析濾過處理的多臟器衰竭的病人發(fā)生貧血，并有出血傾向。最后病人死于多臟器衰竭，但是否與阿加曲班有關(guān)原因不明。82.5%病人在使用阿加曲班透析的18周內(nèi)無任何不良反應(yīng)。表4與阿加曲班有關(guān)的不良反應(yīng)不良反應(yīng)n(%)研究的總例數(shù)80發(fā)生不良反應(yīng)的例數(shù)14發(fā)生一種不良反應(yīng)的例數(shù)32不良反應(yīng)的發(fā)生率(17.5)不良反應(yīng)的表現(xiàn)類型AST升高2(2.50)ALT升高1(1.25)Al-P升高2(2.50)貧血5(6.25)血紅蛋白減低5(6.25)紅細(xì)胞壓積下降5(6.25)白細(xì)胞減少1(1.25)血小板減少1(1.25)血小板減少癥2(2.50)血尿1(1.25)出血傾向1(1.25)大出血1(1.25)止血時間延長2(2.50)出血時間延長1(1.25)凝血酶原時間延長1(1.25)視網(wǎng)膜出血1(1.25)討論阿加曲班是合成的凝血酶抑制劑，通過抑制凝血酶來發(fā)揮其抗凝作用。而凝血酶是血液凝固瀑布式反應(yīng)中的限速酶。阿加曲班特異地與凝血酶的活性位點可逆地結(jié)合。且阿加曲班能抑制纖維蛋白的形成，血小板的聚集，血管的收縮。阿加曲班不通過與抗凝血酶-III結(jié)合即可發(fā)揮其抗凝作用，高選擇性的抑制凝血酶。而對其他絲氨酸蛋白酶如胰蛋白酶，血纖維蛋白溶酶，第因子等幾乎無影響。肝素是抗凝血酶-III的協(xié)同作用因子，因此，肝素的抗凝作用的發(fā)揮依賴抗凝血酶-III，這一點與阿加曲班不同。通過抗凝血酶-III缺乏的鼠模型檢測阿加曲班與肝素抗血栓形成作用發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，阿加曲班能明顯縮小血栓的體積，而肝素?zé)o類似作用6?；谝陨系膶嶒灲Y(jié)果，阿加曲班作為抗凝劑可用于治療抗凝血酶-III缺乏的血液透析的病人。1991年，由Ota等主持的一項日本全國范圍的調(diào)查研究表明在血液透析后體外循環(huán)中有血凝塊的84例患者（0.14%），其抗凝血酶-III活性正?；钚缘?0%；由此可以看出由于抗凝血酶-III活性下降所致體外循環(huán)中形成血凝塊的患者是罕見的。本研究涉及96例血液透析的病人，在4年的研究期間所使用的抗凝劑是阿加曲班。盡管，血循環(huán)中有血凝塊生成的抗凝血酶-III缺乏的病人并不多見，但研究阿加曲班在血液透析病人中的安全性和有效性仍為重要，這樣方才可以為血液透析的病人提供一個合適的劑量，以利于病情的改善。本研究結(jié)果表明，抗凝血酶-III活性下降的病人，及血液透析過程中用肝素后有血凝塊形成的病人，阿加曲班可以使透析膜和動脈及靜脈的輸液器管腔中殘留的血凝塊明顯減少。血液粘滯度，及血流速度是體外循環(huán)中血凝塊形成的決定因素。在有數(shù)據(jù)記載的49例病人中上述指標(biāo)并未有變化。在病人血液透析期間，有利于血凝塊形成的超濾容積亦未改變。而同一時期內(nèi)，49例病人中有46例未發(fā)現(xiàn)有血凝塊。這一結(jié)果表明，血凝塊的形成并不取決于血液透析的狀況和條件的變化。盡管與肝素相比，阿加曲班能減少體外循環(huán)中血凝塊的形成，然而，在5例病人中，阿加曲班抗凝作用不明顯。其中1例阿加曲班治療一次；1例為兩次。通常在血液透析過程中，持續(xù)給與阿加曲班的量為540mg，但是這一劑量需根據(jù)血凝塊形成的情況和病人的其他情況進行調(diào)整。因此可以看出，這兩例病人可能與阿加曲班的劑量不足有關(guān)。另有1例病人，當(dāng)同時給與阿加曲班和口服抗血小板藥物時，無血凝塊的形成，一旦停止口服抗血小板藥即可發(fā)現(xiàn)有血凝塊的形成。由此可知，抗血小板的藥物有助于防止血凝塊的形成。另2例病人即使增加阿加曲班的劑量，又同時服用抗血小板的藥物，仍有血凝塊的形成。故推測其原因為除了凝血系統(tǒng)和血小板系統(tǒng)外，還有另外的原因促使其血凝塊的形成。Marciniak等研究發(fā)現(xiàn)長期應(yīng)用肝素可導(dǎo)致抗凝血酶-III缺乏7。Brant等觀察了使用肝素作為抗凝劑的血液透析的病人，發(fā)現(xiàn)這些病人的抗凝血酶-III不足8。因此可推測，使用肝素的透析病人，由于抗凝血酶-III的慢性消耗，從而影響肝素抗凝作用的發(fā)揮。Yoshida等的一項為期2年的關(guān)于抗凝血酶-III的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，血液透析時間超過1年的患者，抗凝血酶-III的活性水平明顯降低9。本研究的結(jié)果表明，對于抗凝血酶-III活性降低的病人，阿加曲班是可以替代肝素的有臨床應(yīng)用前景的新型的抗凝劑。而且，在美國和加拿大，阿加曲班已被獲準(zhǔn)用于治療肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥患者的血栓形成。關(guān)于阿加曲班抑制肝素誘導(dǎo)的血栓形成已有報道10。因此，上述研究結(jié)果表明，阿加曲班不僅抑制抗凝血酶-III活性降低的病人的血栓形成，而且抑制肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥患者的血栓形成。關(guān)于阿加曲班的安全性研究發(fā)現(xiàn)，阿加曲班的不良反應(yīng)最常見的是發(fā)生在慢性動脈閉塞和腦梗死的病人的肝膽不適。然而，在本研究中肝膽不適的發(fā)生率僅為2.5%。血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)發(fā)生率比較高。（如出凝血異常和貧血的發(fā)生率分別為12.5%和6.25%）但這一結(jié)果是特異針對使用抗凝劑的長期血液透析的病人。阿加曲班總量的1/4是在24小時內(nèi)通過尿液排泄的，但不通過透析排出。因此，對于腎功能衰竭的病人，使用時應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。因為使用大劑量阿加曲班的病人有出血的傾向。綜上所述，阿加曲班可作為抗凝劑用于抗凝血酶-III活性正?；钚缘?0%，而肝素不能起到充分抗凝作用的血液透析病人。阿加曲班明顯減少體外循環(huán)中殘留血凝塊的形成，同時能提高抗凝血酶-III活性,且在82.5%的病人中未發(fā)現(xiàn)有任何不良反應(yīng)。這一結(jié)果表明，與肝素相比，阿加曲班對于抗凝血酶-III活性正常活性的70%的病人及肝素不能阻止體外循環(huán)中殘留的血凝塊的形成的病人是安全的，有效的?？傊瑢τ诳鼓?III活性下降的血液透析的病人來說，阿加曲班是有效的，安全的。參考文獻1.OtaK,KoshikawaA,HirasawaY.Anation-widesurveyofheparinresistantpatientsonmaintenancehemodialysisinJapanese.KidneyDial1992；33:5855912.TamaoY,YmamotoT,HirataT,KinugawaM,KikumotoR.Effectofargipidine(MD-805)onbloodcoagulation.JapPhamacolTher1992；14:8698743.HaraH,TamaoY,KikumotoR.Effectofargipidine(MD-805)onplateletfunction.JapPhamacolTher1992；14:8758814.NakamuraK,HatanoY,MoriK.Thrombin-inducedvasoconstrictioninisolatedcerebralarteriesandtheinfluenceofasyntheticthrombininhibitor.ThrombRes1985；40:7157205.KikumotoR,TamaoY,TezukaTetal.SelectiveInhibitionofthrombinby(2R,4R)-4-methyl-1-N2-(3-