中文摘要 乙酰丙酸( l e v u l i n i ca c i d 。l a ) 是一種以生物質(zhì)資源為原料的新型綠色平臺 化合物，分子結(jié)構(gòu)中含有羰基、羧基、甲基和亞甲基官能團(tuán)，使其具有良好的反 應(yīng)性能，從而衍生出多種價值的下游產(chǎn)品。5 氨基乙酰丙酸是乙酰丙酸的下游產(chǎn) 品之一，它不僅是一種無毒、無公害、在環(huán)境中易降解無殘留的綠色農(nóng)用化學(xué)品， 而且在醫(yī)學(xué)上作為新型光動力治療藥物，用于多種疾病的治療。 本文對以乙酰丙酸為原料合成5 氨基乙酰丙酸的過程進(jìn)行了研究，該過程包 括溴化、氨化和酸解三個過程。 首先對乙酰丙酸溴化反應(yīng)的產(chǎn)物中各個成份用氣質(zhì)聯(lián)用儀進(jìn)行定性分析，確 定溴化反應(yīng)產(chǎn)物的成份是乙酰丙酸甲酯，3 溴乙酰丙酸甲酯，5 - 溴乙酰丙酸甲酯， 3 ，5 二溴乙酰丙酸甲酯和5 ，5 二溴乙酰丙酸甲酯。采用質(zhì)譜、核磁共振和紅外 吸收光譜分析手段對溴化產(chǎn)物純品進(jìn)行定性，確定提純產(chǎn)品即是目的產(chǎn)物5 一溴乙 酰丙酸甲酯。對影響乙酰丙酸溴化反應(yīng)的工藝條件進(jìn)行實驗研究，并通過正交實 驗對工藝條件進(jìn)行了優(yōu)化，優(yōu)化的工藝條件是：物料摩爾配比n ( l a ) ：n ( b r 2 ) 為l ：l ， 反應(yīng)溫度為3 5 ，反應(yīng)時間為4 h ，溶劑用量為3 0 0 m l m o l l a 。同時在此條件下， 乙酰丙酸幾乎全部轉(zhuǎn)化，5 溴乙酰丙酸的選擇性為6 0 4 - - 6 0 9 。對溴化反應(yīng)機(jī) 理進(jìn)行了初步探討，乙酰丙酸溴化過程是烯醇式的親電取代反應(yīng)。 選用六亞甲基四胺為氨化試劑，對5 溴乙酰丙酸甲酯進(jìn)行氨化，通過核磁共 振、紅外吸收光譜和元素分析等分析手段對氨化產(chǎn)物進(jìn)行分析，確認(rèn)氨化產(chǎn)物是 目的產(chǎn)物5 烏洛托品乙酰丙酸甲酯季胺鹽。并對影響氨化反應(yīng)的各因素進(jìn)行考 察，確定氨化反應(yīng)的工藝條件為：原料配比1 ：l ，溶劑用量為2 0 m i 0 0 1 m o l m b l ， 反應(yīng)時間為1 5 h ，在此條件下，季胺鹽的收率為9 3 5 。 采用d e l e p i n e 反應(yīng)進(jìn)行季胺鹽的酸解反應(yīng)，通過核磁共振和紅外吸收光譜等 分析手段對酸解提純產(chǎn)物進(jìn)行分析，確認(rèn)該提純產(chǎn)物是目的產(chǎn)物5 氨基乙酰丙酸 鹽酸鹽，并對影響酸解過程的因素進(jìn)行考察，確認(rèn)酸解反應(yīng)條件為：p h i ，溫 度為2 5 。c 。在酸解產(chǎn)物中5 氨基乙酰丙酸乙酯是影響5 - 氨基乙酰丙酸純度的主 要雜質(zhì)。 關(guān)鍵詞：乙酰丙酸液溴烏洛托品5 氨基乙酰丙酸鹽酸鹽d e l e p i n e 反應(yīng) a b s t r a c t l e v u l i n i ca c i d ( l a ) i sr e g a r d e da san e wg r e e np l a t f o r mc h e m i c a l ，w h i c hc a nb e p r e p a r e df r o mb i o m a s s o w i n gt ot h es p e c i a lf u n c t i o n a lg r o u p ss u c ha sc a r b o n y l ， c a r b o x y l ，m e t h y la n dm e t h y l e n eg r o u p s ，i te x h i b i t se x c e l l e n tr e a c t i v ea b i l i t ya n dc a n p r o d u c eal a r g eo fu s e f u lc h e m i c a l s 5 - a m i n o l e v u l i n i ca c i di s o n eo ft h ed o w n s t r e a m p r o d u c t so fl a i ti sn o to n l yak i n do fg r e e na g r o c h e m i c a l sf e a t u r i n gn o n - t o x i c i t y , e a s yd e g r a d a t i o ni nt h ee n v i r o n m e n t , b u ta l s o an o v e lp h o t o d y n a m i ct h e r a p e u t i c m e d i c i n eu s e dt ot r e a ts e v e r a lk i n d so fd i s e a s e s i nt h i sw o r k , t h es y n t h e s i sp r o c g r e s s e so f5 - a r n i n o l e v u l i n i ca c i df r o ml aw e r e s t u d i e d t h ep r o g r e s s e sm a i n l yi n c l u d et h ef o l l o w i n gt h r e er e a c t i o ns t e p s ：b r o m i n a t i o n r e a c t i o n ，a m m o n i a t i o nr e a c t i o na n dh y d r o l y s i sr e a c t i o n f i r s t l y , t h eb r o m i n a t i o nm i x t u r e sg e n e r a t e df r o m b r o m i n a t i o nr e a c t i o no fl a w e r eq u a l i t a t i v e l ya n a l y z e db yg c m s ，w h i c hc o n f i r m e dt h a ti tc o n t a i n e dl e v u l i n i c a c i dm e t h y le s t e r ，3 - b r o m o l e v u l i n i ca c i dm e t h y le s t e r , 5 - b r o m o l e v u l i n i ca c i dm e t h y l e s t e r , 3 ，5 - b r o m o l e v u l i n i ca c i dm e t h y le s t e ra n d5 ，5 - b r o m o l e v u l i n i ca c i dm e t h y le s t e r t h ep u r i f i e dp r o d u c to fb r o m i n a t i o nm i x t u r e sw a sq u a l i t a t i v e l ya n a l y z e db ym s ， n m ra n di l lw h i c hm a d es u r et h a ti tw a s5 - b r o m o l e v u l i n i ca c i dm e t h y le s t e r t h e r e a c t i o nc o n d i t i o n so ft h eb r o m i n a t i o nr e a c t i o no fl aw e r eo p t i m i z e db yo r t h o g o n a l e x p e r i m e n t s t h eo p t i m i z e d r e a c t i o nc o n d i t i o n sw e r ea tn ( l a ) ：n ( b r 2 ) 1 ：1 ， t e m p e r a t u r e3 5 t i m e4 ha n ds o l v e n t3 0 0 m i o 2 5 m o l l a i nt h e s ec o n d i t i o n s ，t h el a n e a r l yw e n tt oi t se n da n dt h es e l e c t i v i t yo f5 - b r o m o l e v u l i n i ca c i dm e t h y le s t e rw a s 6 0 4 6 0 9 t h em e c h a n i s mo fl e v u l i n i ca c i db r o m i n a t i o nw a sp r e l i m i n a r y d i s c u s s e d a m m o n i a t i o nr e a c t i o no f5 - b r o m o l e v u l i n i ca c i dm e t h y le s t e rw i t hu r o t r o p i n ew a s s t u d i e d t h ea m m o n i a t i o np r o d u c tw a sd e t e r m i n e dt ob et h et a r g e tp r o d u c t 5 - u r o t r o p i n i u m l e v u l i n i ca c i dm e t h y le s t e r , t h r o u g ht h ec h a r a c t e r i z a t i o no fn m p , i r a n de l e m e n t a la n a l y s i s t h er e a c t i o nc o n d i t i o n so ft h ea m m o n i a t i o nr e a c t i o nw e r e s t u d i e d t h eo p t i m i z e dr e a c t i o nc o n d i t i o n sw e r ea tn ( 5 一m b l ) ：n ( u r o t r o p i n e ) 1 ：1 ， s o l v e n t2 0 m i 0 01m o l m b la n dr e a c t i o nt i m e1 5 h 。u n d e rw h i c hc o n d i t i o n st h ey i e l d o ft h e5 - u r o t r o p i n i u m l e v u l i n i ca c i dm e t h y le s t e rw a s9 3 5 a tm o s t a c i dc a t a l y z e dt h eh y d r o l y s i sr e a c t i o no f5 - u r o t r o p i n i u m l e v u l i n i ca c i dm e t h y l e s t e rw a ss t u d i e db yn m ra n di r t h ep u r i f i c a t i o np r o d u c to fh y d r o l y s i sr e a c t i o nw a s d e t e r m i n e dt ob et h et a r g e tp r o d u c t5 - a m i n o l e v u l i n i ca c i dh y d r o c h l o r i d e t h er e a c t i o n c o n d i t i o n so ft h eh y d r o l y s i sr e a c t i o nw e r ei n v e s t i g a t e d t h eo p t i m i z e dr e a c t i o n c o n d i t i o n sw e r ea tp h t ，t e m p e r a t u r e 3 5 c i tw a sf o u n dt h a tt h e5 - a m i n o l e v u l i n i c a c i de t h y le s t e rw a st h em a j o ri m p u r i t yi nt h eh y d r o l y s i sp r o d u c t k e yw o r d s ：l e v u l i n i ca c i d ，l i q u i db r o m i n e ，u r o t r o p i n e ，5 - a m i n o l e v u l i n i ca c i d h y d r o c h l o r i d e ，d e l e p i n er e a c t i o n 獨創(chuàng)性聲明 本人聲明所呈交的學(xué)位論文是本人在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特別加以標(biāo)注和致謝之處外，論文中不包含其他人已經(jīng)發(fā)表 或撰寫過的研究成果，也不包含為獲得丞洼太堂或其他教育機(jī)構(gòu)的學(xué)位或證 書而使用過的材料。與我一同工作的同志對本研究所做的任何貢獻(xiàn)均已在論文中 作了明確的說明并表示了謝意。 學(xué)位論文作者簽名：誘研 簽字日期：砂羅年月日 學(xué)位論文版權(quán)使用授權(quán)書 本學(xué)位論文作者完全了解丞洼太堂有關(guān)保留、使用學(xué)位論文的規(guī)定。 特授權(quán)丞洼太堂可以將學(xué)位論文的全部或部分內(nèi)容編入有關(guān)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢 索，并采用影印、縮印或掃描等復(fù)制手段保存、匯編以供查閱和借閱。同意學(xué)校 向國家有關(guān)部門或機(jī)構(gòu)送交論文的復(fù)印件和磁盤。 ( 保密的學(xué)位論文在解密后適用本授權(quán)說明) 導(dǎo)師簽名： 簽字日期： 力彳月 囊年 m 叫 叫j 保鉑 、俐f 紛 佯 猁 叮 者 沁 蹴 沙 第一章文獻(xiàn)綜述 1 1 課題研究背景 第一章文獻(xiàn)綜述 平臺化合物( p l a t f o r mc h e m i c a l s ) 是指那些來源豐富、價格低廉、用途眾多的 一類基本有機(jī)化合物。從它們出發(fā)，可以合成一系列具有巨大市場和高附加價值 的產(chǎn)品。 在十九世紀(jì)及二十世紀(jì)初，有機(jī)化學(xué)工業(yè)的基礎(chǔ)是煤化工，許多平臺化合物 都來源于煤，如苯、萘、乙炔、甲烷等。到了二十世紀(jì)中葉以后，來自石油化工 的平臺化合物，如乙烯、丙烯、苯等，取代了煤化工，成為平臺化合物的主要提 供者。眾所周知，煤、石油、天然氣是當(dāng)今社會正在利用的三大主要能源，這些 能源都屬于不可再生資源，在地球上的貯藏量非常有限，目前我國已探明的石油 貯藏量6 2 億噸，煤炭資源為1 0 0 0 億噸，也只夠開采近百年的時間【l 】。隨著人口 不斷增長和經(jīng)濟(jì)的持續(xù)發(fā)展，人類對能源的需求不斷增加，己經(jīng)對依賴于煤化工， 石油化工的有機(jī)化工、精細(xì)化工、醫(yī)藥化工等工業(yè)部門敲起了警鐘，這些工業(yè)部 門將不能再維持其原料低廉的價格，它們的生產(chǎn)成本將不可避免地大幅度上升 【2 ，3 】 o 生物質(zhì)資源以其可再生性、來源廣泛和無公害等優(yōu)點，被認(rèn)為是替代化石資 源的最佳選擇【4 1 。據(jù)世界能源組織統(tǒng)計，地球上植物生物質(zhì)的儲量為1 8 0 0 0 多億 噸，相當(dāng)于6 4 0 0 億噸的石油。每年綠色生物增加量約為1 1 7 0 億噸，相當(dāng)于4 0 0 億噸石油，其中8 0 0 億噸分布在森林中，其余分布在海洋、草原、田野、沼澤及 荒漠中【5 】o 以生物質(zhì)資源出發(fā)，通過化學(xué)、物理或生物的方法可以得到眾多的有機(jī)化合 物，如乙醇、丙二醇、糠醛、谷氨酸、木糖醇、乙酰丙酸1 6 , 7 】等。這些產(chǎn)品具有 非常好的反應(yīng)特性，可以衍生出種類眾多的下游產(chǎn)品，為化工行業(yè)開辟出新的應(yīng) 用領(lǐng)域，這些基礎(chǔ)有機(jī)化合物都有可能成為未來新型的綠色平臺化合物，發(fā)展成 為以生物質(zhì)資源為原料的龐大的化學(xué)工業(yè)，逐步取代以化石資源為原料的化學(xué)工 業(yè)。 美國國家能源部( 西北太平洋國家實驗室和美國可再生資源實驗室) 【8 】對生 物質(zhì)的利用的報告中提出了最有可能成為平臺化合物的1 2 種化學(xué)品，如表1 1 第一章文獻(xiàn)綜述 所示。這1 2 種化學(xué)品都是通過生物和化學(xué)的方法從生物質(zhì)中的糖( 主要是以木 糖為主的五碳糖和以葡萄糖為主的六碳糖) 轉(zhuǎn)化而來。這些化合物是憑借它們的 物性，合成的途徑，以及它們衍生物的市場前景從3 0 0 多種生物質(zhì)產(chǎn)品中嚴(yán)格篩 選出來的，可以轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌木哂懈叻磻?yīng)活性和市場前景的物質(zhì)以及衍生物。 表1 - 1 十二種潛在的平臺化合物 t a b l e1 - 1p o t e n t i a lb u i l d i n gb l o c kc h e m i c a l s 2 , 5 一f u r a nd i c a r b o x y l i ca c i d 3 - h y d r o x y p r o p i o n i ca c i d a s p a r t i ca c i d g l u c a r i ca c i d i t a c o n i ca c i d l e v u l i n i ca c i d 3 - h y d r o x y b u t y r o l a c t o n e 2 ，5 二羧基呋喃( f d c a ) 3 羥基丙酸( 3 h p a ) 天門冬氨酸 葡萄糖二酸 谷氨酸 衣康酸 乙酰丙酸 3 羥基丁內(nèi)酯 妒 。從 m # 人 坩蓋l昱hg 人斗 ”似 丫八 9 這些化學(xué)品有些本身就可以直接利用，有些可通過生物或化學(xué)方法衍生出很 多其它有用的化學(xué)品。通過對這1 2 種平臺化合物的生產(chǎn)技術(shù)及下游產(chǎn)品的開發(fā)， 將形成以生物質(zhì)為原料，延伸出眾多化學(xué)品的生物化工工業(yè)。 乙酰丙酸是這1 2 種平臺化合物之一，由于乙酰丙酸的特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)，使其 具有良好的化學(xué)反應(yīng)性能，從而衍生出多種有價值的化合物。同時，又由于乙酰 丙酸生產(chǎn)技術(shù)的改進(jìn)和提高，使得乙酰丙酸的生產(chǎn)成本大幅度降低，為其下游產(chǎn) 品的開發(fā)提供了條件。正是基于此背景，本課題對乙酰丙酸的下游產(chǎn)品的開發(fā)進(jìn) 行研究。 2 第一章文獻(xiàn)綜述 1 2 乙酰丙酸 1 2 1 乙酰丙酸物理性質(zhì) 乙酰丙酸( 1 e v u l i n i ca c i d l a ) ，又名4 一氧戊酸、左旋糖酸或1 ，一戊酮酸，它是一 種重要的化工原料【9 1 。 乙酰丙酸結(jié)構(gòu)式如圖1 1 所示： o o 圖1 i 乙酰丙酸結(jié)構(gòu)式 f i g 1 - 1s t r u c t u r ef o r m u l ao f l e v u l i n i ca c i d 傳統(tǒng)生產(chǎn)乙酰丙酸的工藝路線是以木質(zhì)纖維素為原料，先在較溫和的條件下 將半纖維素水解為木糖，將木糖溶液分離后，提高水解溫度和壓力，將纖維素水 解為葡萄糖，或采用纖維素酶將纖維素水解為葡萄糖。木糖和葡萄糖在高溫下脫 水環(huán)化可得糠醛和羥甲基糠醛，然后在高溫高壓下進(jìn)一步水解即得到乙酰丙酸。 在傳統(tǒng)工藝中，乙酰丙酸只是作為木質(zhì)纖維素水解過程中的副產(chǎn)物，未引起人們 的重視【4 】。乙酰丙酸另一種生產(chǎn)方法是采用糠醇催化水解，該方法工藝流程長， 壓力高，收率低，經(jīng)濟(jì)性差【l 們。 美m(xù) b i o f i n e 公司 1 1 , 1 2 1 開發(fā)出生物質(zhì)直接水解的工藝生產(chǎn)乙酰丙酸，以廢棄纖 維素為原料酸性水解制備乙酰丙酸，生產(chǎn)工藝如圖1 2 所示。 2 0 0 2 1 0 1 2 。包括霹囂簍鬈肇葬維素暑簍騫箸i 礦糠醛和5 一羥甲基糠醛鼉蘭慕羔塞- 乙酰丙酸 2 0 - 3 0 m i n 圖1 2b i o f m e 生產(chǎn)乙酰丙酸的工藝流程 f i g 1 - 2b i o f m ep r o c e s s 該生成工藝流程短，收率較高( 可達(dá)7 0 以上) 、生產(chǎn)成本低，適合于大規(guī) 模生產(chǎn)乙酰丙酸，從而大大的降低了乙酰丙酸的生產(chǎn)成本【4 1 。這就為乙酰丙酸的 下游產(chǎn)品的開發(fā)和應(yīng)用提供了有利的條件。 1 2 2 乙酰丙酸的下游產(chǎn)品 從乙酰丙酸的結(jié)構(gòu)中可以看出，乙酰丙酸的分子中含有一個羰基，一個羧 基，一個甲基和兩個亞甲基。由于乙酰丙酸的特殊化學(xué)結(jié)構(gòu)，使得乙酰丙酸具有 良好的反應(yīng)活性，使得其可以發(fā)生成鹽、酯化、鹵化、加氫、氧化、縮合等化學(xué) 3 第一章文獻(xiàn)綜述 反應(yīng)。 利用上述反應(yīng)乙酰丙酸可以用于生產(chǎn)出手性試劑、生物活性材料、聚合物、 潤滑劑、吸附劑、涂料、電池、油墨、電子品等品種繁多的產(chǎn)品。乙酰丙酸優(yōu)良 的反應(yīng)性能使它具備了成為一種新型平臺化合物的潛力。圖l - 3 n 舉了幾種重要 的乙酰丙酸的下游產(chǎn)品。 圖1 - 3 乙酰丙酸的重要下游產(chǎn)品 f i g 1 3d e r i v a t i v ep r o d u c t so fl e v u l i n i ca c i d 其中，乙酰丙酸的應(yīng)用最廣泛的下游產(chǎn)品主要有甲基四氫呋喃( m t h f ) 、5 一 氨基乙酰丙酸( d a l a ) 、雙酚酸( d p a ) 、1 ，4 戊二醇( p d o ) 、四氫呋喃( t h f ) 、 丫戊內(nèi)酣1 3 - 1 5 1 等，這幾種衍生物的市場需求量如下表1 2 所示。過去由于乙酰丙酸 價格高，生產(chǎn)這些衍生物需采用其它途徑，現(xiàn)在隨著生成乙酰丙酸新工藝的應(yīng) 用，使得乙酰丙酸的生產(chǎn)成本降低，這就為這些衍生物的開發(fā)提供了一條新途徑。 表1 2 乙酰丙酸重要的衍生物 m l b l e1 2d e r i v a t i o n so fl e v u l i n i ca c i d 4 第一章文獻(xiàn)綜述 甲基四氫呋喃( m t h f ) 可以作為汽車燃料添加劑，能夠和汽油和乙醇任意比 混合，用它可以代替部分汽油。由于m t h f 的比重高于汽油，這種燃料燃燒單位 體積的行程也與普通汽油相當(dāng)，具有優(yōu)異的氧化和蒸氣壓等性質(zhì) 1 7 , 1 8 。 雙酚酸( d i p h e n o l i ca c i d ，d p a ) 是乙酰丙酸和兩個苯酚分子合成的具有廣泛用 途的高分子材料單體。雙酚酸可以用于熱塑性材料、聚酯樹脂、電子品、香味劑、 潤滑劑、燃料、粘合劑、涂料等，d p a 在許多領(lǐng)域可以代替雙酚a ( b i p h e n o la ， b p a ) 。 5 氨基乙酰丙酸是乙酰丙酸的一種重要衍生物，它是一種天然存在于所有的 植物與動物細(xì)胞中的氨基酸，是一類環(huán)境友好，選擇性高的廣譜除草劑和生物調(diào) 節(jié)作用的活性組分，也可用作殺蟲劑和治療癌癥。 目前市場上5 氨基乙酰丙酸的價格很高，價格大約為8 0 美元儋，主要由美國 與日本的制藥化工企業(yè)生產(chǎn)，國內(nèi)至今還末有商業(yè)化的產(chǎn)品上市。因此，找到一 種可以廉價合成它的方法就變得極具實際意義。 本課題就對由生物質(zhì)平臺化合物乙酰丙酸合成下游產(chǎn)品5 氨基乙酰丙酸的 過程進(jìn)行研究。 1 35 氨基乙酰丙酸 1 3 15 氨基乙酰丙酸的物理性質(zhì) 5 氨基乙酰丙酸( 5 a l a ) ，又名6 氨基乙酰丙酸，5 氨基4 氧戊酸，6 氨 基戊酸酮。5 氨基乙酰丙酸的物性如下表1 3 所示。 表1 35 氨基乙酰丙酸的物性 t a b l e1 - 3t h ep r o p e r t i e so f5 一a m i n o l e v u l i n i ca c i d 該物質(zhì)分子極不穩(wěn)定，一般應(yīng)保存在密封避光的4 。c 條件下。目前市售產(chǎn)品 都是以該鹽酸鹽的形式存在，是將其分子上的氨基質(zhì)子化形成的，這時其穩(wěn)定性 有較大的提高。 第一章文獻(xiàn)綜述 1 3 25 氨基乙酰丙酸的用途 5 氨基乙酰丙酸在農(nóng)業(yè)和醫(yī)藥中有著廣泛的應(yīng)用，下面進(jìn)行分別綜述。 1 3 2 15 氨基乙酰丙酸在農(nóng)業(yè)上的應(yīng)用 農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中目前使用的殺蟲劑農(nóng)藥，殘留量大且環(huán)境污染嚴(yán)重，易在人體內(nèi) 積累，難于生物降解，直接危害人體健康，并且大多數(shù)殺蟲劑都是作用于害蟲胃 或者其神經(jīng)系統(tǒng)，效果有限；再者，由于長期反復(fù)使用，害蟲易產(chǎn)生抗藥性，致 使藥效降低。5 氨基乙酰丙酸作為殺蟲劑，可以在光激活下產(chǎn)生活性氧，通過植 物光合作用過程或觸發(fā)害蟲的細(xì)胞化學(xué)合成使陽光轉(zhuǎn)交為射線殺蟲劑而除蟲。 5 氨基乙酰丙酸或其衍生物作為一種對環(huán)境無污染的綠色光活除草劑，即除 草需在有光條件下進(jìn)行，5 氨基乙酰丙酸的除草具有一定的選擇性，它對雙子葉 植物有較高的活性，而對單子葉的農(nóng)作物，如玉米、小麥或大麥則幾乎沒有活性。 5 氨基乙酰丙酸也可作為植物生長調(diào)節(jié)劑，農(nóng)作物種子經(jīng)過5 氨基乙酰丙酸 及其衍生物處理后，種子的出芽率、耐低溫性、耐鹽堿及耐寒性均得到很大提高 【1 9 捌。國外有人用適當(dāng)濃度的5 氨基乙酰丙酸處理不同生長階段的多種農(nóng)作物， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)施用5 氨基乙酰丙酸對小麥、土豆等均有增產(chǎn)的效果，尤其在小麥生長 期和水稻幼穗期、開花期，增產(chǎn)效果最高可達(dá)1 1 - - 1 5 t 2 1j 。 1 3 2 25 氨基乙酰丙酸在醫(yī)藥上的應(yīng)用 在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，5 氨基乙酰丙酸或其酯類衍生物具有選擇性殺死癌細(xì)胞的作 用，被稱為第二代光動力治療藥( p h o t o d y n a m i c m e d i c i n e ) ，具有許多顯著優(yōu)點。 在治療皮膚癌具有非常明顯的效果。美國已于1 9 9 9 年底正式批準(zhǔn)5 氨基乙酰丙 酸用于皮膚癌前期的治療，它在治療其它表皮癌癥中的應(yīng)用也倍受關(guān)注。 5 氨基乙酰丙酸還可以作為檢驗鉛中毒的主要試劑，隨著生活環(huán)境的改變， 鉛作為一種隱形的殺手已經(jīng)悄悄地潛入每一個家庭。鉛作用于人體后產(chǎn)生神經(jīng)毒 性，對中樞和周圍的神經(jīng)系統(tǒng)均有明顯的損害作用。鉛與人體中的巰基緊密結(jié)合， 從而對含巰基的各種酶的活性產(chǎn)生嚴(yán)重影響，首先是乙酰膽堿的合成和釋放減 少，而乙酰膽堿是和學(xué)習(xí)、記憶等過程密切相關(guān)的，是正常智力發(fā)育所必須的一 種神經(jīng)遞質(zhì)。鉛還可抑制血紅素代謝過程中的5 氨基乙酰丙酸脫水酶，使5 - 氨 基乙酰丙酸轉(zhuǎn)化成卟啉的過程受阻，從而使本身具有假性神經(jīng)遞質(zhì)作用的5 氨基 乙酰丙酸大量堆積。因此，可以通過測定尿液中5 氨基乙酰丙酸的含量來進(jìn)行檢 測鉛中毒以及其中毒程度。 1 3 35 氨基乙酰丙酸的合成方法 5 氨基乙酰丙酸的合成可分為生物合成法與化學(xué)合成法。生物合成法中的特 6 第一章文獻(xiàn)綜述 點是具有原料價廉易得，環(huán)境相容性好的特點，但目前收率很低，生化反應(yīng)條件 較難調(diào)控，所以近期難以進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。 化學(xué)合成法主要以雜環(huán)物質(zhì)衍生物、p 酮酯類化合物為原料?？捎糜诤铣? 氨基乙酰丙酸的起始原料很多，從上一世紀(jì)5 0 年代開始，研究者就先后以馬尿酸、 琥珀酸、四氫糠胺及乙酰丙酸等為原料合成了5 氨基乙酰丙酸，其中最有工業(yè)化 前景的是以糠醛和乙酰丙酸為原料的路線，兩者都可以從可再生生物質(zhì)資源水解 獲得，來源廣泛。 傳統(tǒng)的5 氨基乙酰丙酸的化學(xué)合成法有多種不同的起始原料和幾條路線，具 體合成路線見下表1 - 4 所示。 表1 _ 45 氨基乙酰丙酸的合成方法 t a b l e1 - 4t h er o u t e so f s y n t h e s i n g5 一a m i n o l e v u l i n i ca c i d 合成方法特點 丁二酸酐衍生物t 2 2 1分離難度甚大，需要5 步反應(yīng)，產(chǎn)率低，現(xiàn)階段實現(xiàn)工業(yè)化難。 糠胺合成法【2 3 - 2 7 1該法在實驗室中容易實施，但是在工業(yè)生產(chǎn)中存在著氧化劑的成本及 含鉻廢水的處理等問題。 多肽合成法1 2 8 1三步反應(yīng)總產(chǎn)率為1 3 ，現(xiàn)階段難于實現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化。 四氫糠胺法【2 9 】該法所用的氯化釕價格昂貴，且回收困難，其次，其大量使用碘酸鈉 一作為氧化劑，增加生產(chǎn)成本。 馬尿酸合成法 3 0 - 3 2 】此路線的反應(yīng)條件苛刻，l d a ( 二異丙基氨基鋰) 試劑制備困難，價 格昂貴，不適合于工業(yè)應(yīng)用。 糠醛衍生物( 5 羥甲縮合，光氧化，還原，水解四步反應(yīng)，反應(yīng)的總收率為2 4 基糠醛) 3 3 - 蚓 吡啶的衍生物3 5 。蚓此路線只有3 步反應(yīng)，但總收率僅1 2 ，且2 羥基吡啶價格高，來源 困難，工業(yè)應(yīng)用意義較小。 甘氨酸【3 7 1該過程使用到了有機(jī)鋅試劑，但是它的制備比較困難，阻礙了其在工 業(yè)生產(chǎn)中的應(yīng)用。此外，均相催化劑三苯基膦氯化鈀價格高昂，使得 這一路線難以實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。 乙酰丙酸p 8 4 1 】原料價格低，轉(zhuǎn)化率高，反應(yīng)條件溫和，不易燃易爆，有很好的應(yīng)用 前景。 從表1 _ 4 中可以看出，上述這些方法在收率，選擇性，環(huán)境友好，經(jīng)濟(jì)成本 上都無法與以生物質(zhì)平臺化合物乙酰丙酸為原料合成5 氨基乙酰丙酸的方法競 爭。 ， 7 第一章文獻(xiàn)綜述 以乙酰丙酸為原料的合成工藝廣泛采用的是先將乙酰丙酸合成鹵代乙酰丙 酸烷基酯，通常為5 溴乙酰丙酸甲酯【4 1 】，然后再利用5 溴乙酰丙酸烷基酯進(jìn)行氨 化和酸解過程來合成5 氨基乙酰丙酸，如圖1 _ 4 所示。 乙酰丙酸墜5 一溴乙酰丙酸莖些蔓型n _ 取代乙酰丙酸堡l5 一氨基乙酰丙酸鹽酸鹽 溶劑 圖1 _ 4 以乙酸丙酸為原料的工藝路線 f i g 1 - 45 一a m i n o l e v u l i n i ca c i ds y n t h e s i sf r o ml e v u l i n i ca c i d 1 3 4 乙酰丙酸合成5 氨基乙酰丙酸的研究 以乙酰丙酸為原料合成5 氨基乙酰丙酸主要分為三個過程，分別是溴化過 程、氨化過程和酸解過程。 5 溴乙酰丙酸甲酯的合成：將乙酰丙酸，液溴和溶劑在一定的條件下反應(yīng)即 可得到5 溴代乙酰丙酸或其衍生物。反應(yīng)方程式為： 在該反應(yīng)過程中，溴的取代位置可以是3 位或者5 一位，因此得到的產(chǎn)物是 一個混合物，還需要采取方法進(jìn)行分離。 5 氨基乙酰丙酸的合成：以5 溴乙酰丙酸或其衍生物為反應(yīng)物，根據(jù)選擇氨 化試劑的不同，分為蓋布瑞爾合成法( g a b r i e l ) 1 4 1j 、二甲基甲酰胺金屬鹽保護(hù)法 【4 1 1 、疊氮化物保護(hù)法f 4 2 】和六亞甲基四胺保護(hù)法【4 3 】，將分別進(jìn)行介紹。 1 3 4 1 蓋布瑞爾合成法( g a b r i e l ) 1 9 7 4 年，m c d o n a l d l 3 9 j 在甲醇溶液中直接溴化乙酰丙酸，利用蒸餾的方法得 到5 溴乙酰丙酸甲酯。然后以5 溴代乙酰丙酸甲酯為原料，通過蓋布瑞爾反應(yīng)合 成及水解兩步反應(yīng)制取得到5 氨基乙酰丙酸鹽酸鹽，反應(yīng)過程如圖1 5 所示。 嵩既i i 溶劑甲醇 j o 1 0 = c t 一嘣。 圖1 5 蓋布瑞爾反應(yīng)合成5 氨基乙酰丙酸 f i g 1 5s y l l t h e s i s5 - a m i n o l e v u l i n i ca c i df r o ml e v u l i n i ca c i db yg a b r i e lr e a c t i o n 西 第一章文獻(xiàn)綜述 首先，乙酰丙酸和液溴反應(yīng)合成中間體5 溴代乙酰丙酸甲酯和3 溴代乙酰丙 酸甲酯，將二者分離，5 溴乙酰丙酸甲酯在二甲基甲酰胺( d m f ) 介質(zhì)中與鄰苯 二甲酰亞胺鹽反應(yīng)，生產(chǎn)鄰苯二甲酰亞胺乙酰丙酸甲酯，然后酸性水解得到產(chǎn)物。 這個反應(yīng)方法收率為3 5 0 o - - 4 5 ，導(dǎo)致生產(chǎn)成本高，不易實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，并且使 用這種方法合成5 氨基乙酰丙酸的過程中，產(chǎn)生鄰苯二甲酸副產(chǎn)物，總反應(yīng)的原 子利用率低，不符合綠色化學(xué)的基本原則。 1 3 4 2 二甲酰亞胺鹽法 1 9 9 8 年，m o e n s 和l u c 在美國堪薩斯州中西研究中心的實驗室里十分成功地 合成了5 氨基乙酰丙酸鹽酸鹽【4 1 1 。他們對5 溴代乙酰丙酸甲酯用二甲酰胺堿金屬 ( 鋰，鈉，鉀，銣，銫) 鹽進(jìn)行氨基保護(hù)，惰性氣體( 氬) 環(huán)境，有機(jī)溶劑選用乙腈、 甲醇、四氫呋喃、2 甲基四氫呋喃和甲酸甲酯，形成5 烈，n 二甲酰胺) 乙酰丙酸 烷基酯，再酸解得到5 氨基乙酰丙酸鹽酸鹽。該工藝選用二甲酰胺鈉，二甲酰胺 鉀等作氨化劑，反應(yīng)過程如圖1 - 6 所示。 b h c i - 1 1 0 h oo h 人n 人。 i 圖1 - 6 利用二甲酰亞胺鹽法合成5 一氨基乙酰丙酸 f i g 1 - 6s y n t h e s i s5 - a m i n o l e v u l i n i ca c i df r o ml e v u l i n i ca c i db ys o d i u md i f o r m y l a m i d e 這種方法已在口氨基酮類的制備中有良好的應(yīng)用m 】。此合成方法與蓋布瑞 爾法合成法類似，它在氨化步驟中避免使用鄰苯二甲酰亞胺，降低了反應(yīng)毒性及 成本，提高了原子經(jīng)濟(jì)性。但酸解過程產(chǎn)生了無機(jī)廢液，同時作為反應(yīng)的原料二 甲酰亞胺鹽目前還沒有商品化，二甲酰亞胺鹽是通過甲醇鈉和甲酰胺合成的，這 就造成反應(yīng)步驟復(fù)雜，原料價格高和后處理困難。 1 3 4 3 疊氮化物保護(hù)法 r t y u n - j o o nh a 將5 溴乙酰丙酸甲酯與溶于干燥二甲基甲酰胺( d m f ) 的疊氮化 鈉反應(yīng)，得到5 疊氮乙酰丙酸甲酬4 5 1 ，再進(jìn)行還原，水解，最終產(chǎn)物是5 氨基乙 酰丙酸鹽酸鹽，反應(yīng)過程如圖卜7 所示。 9 第一章文獻(xiàn)綜述 圖1 7 利用疊氮鈉法合成5 氨基乙酰丙酸 f i g 1 - 7s y n t h e s i s5 - a m i n o l e v u l i n i ca c i df r o ml e v u l i n i ca c i db ys o d i u ma z i d e 該反應(yīng)的不足之處是反應(yīng)原料疊氮化鈉具有高毒性，受熱易爆炸，不易操作。 1 3 4 4 六亞甲基四胺法 d e l e p i n e 反應(yīng)是獲取伯胺的又一種非常方便的方法【矧，該反應(yīng)中使用的氨化 試劑是六亞甲基四胺，該方法具有產(chǎn)物純度高，試劑價格低廉，反應(yīng)操作簡單， 易于實現(xiàn)工業(yè)化等優(yōu)點。六亞甲基四胺( 烏洛托品) 作為氨基化試劑，與5 溴乙 酰丙酸甲酯反應(yīng)形成定量銨鹽，再酸解形成5 氨基乙酰丙酸鹽酸鹽1 47 | ，反應(yīng)過程 如圖1 8 所示。 - ?；?o 0 人洲 0 圖1 - 8 利用烏洛托品法合成5 氨基乙酰丙酸 f i g 1 8s y n t h e s i s5 - a m i n o l e v u l i n i ca c i df r o ml e v u l i n i ca c i db yu r o t r o p i n e 六亞甲基四胺作為氨化試劑，水解后不產(chǎn)生無機(jī)廢液，反應(yīng)路線簡單，不需 要氧化和胺基保護(hù)，原料六亞甲基四胺價格低廉，這就降低了成本和毒性。采用 此條合成路線最具有工業(yè)化生產(chǎn)價值。 本課題主要是對生物質(zhì)平臺化合物乙酰丙酸合成5 氨基乙酰丙酸的過程進(jìn) 行研究，包括乙酰丙酸溴化反應(yīng)生成5 溴乙酰丙酸甲酯的研究、5 溴乙酰丙酸甲 酯和烏洛托品發(fā)生氨化反應(yīng)生成季胺鹽的研究和季胺鹽的酸解生成5 氨基乙酰 丙酸的研究三個主要部分。 l o 第二章實驗與分析 第二章實驗與分析 2 1 實驗試劑、裝置與操作步驟 2 1 1 實驗試劑 實驗試劑規(guī)格如下表2 1 所示。 表2 - 1 實驗試劑一覽表 試劑名稱規(guī)格 生產(chǎn)廠家 實驗試劑和產(chǎn)品物性見表2 - 2 所示。 第二章實驗與分析 2 1 2 實驗儀器及裝置 實驗中所用的實驗設(shè)備的規(guī)格及生產(chǎn)廠家見表2 3 所示。 表2 - 3 實驗儀器一覽表 t a b l e2 - 3e x p e r i m e n ta p p a r a m sf o re x p e r i m e n t s 儀器名稱 規(guī)格型號生產(chǎn)廠家 電子天平a e u 210s h i m a d z u 氣相色譜儀 a g i l e n t 6 8 2 0 安捷倫科技有限公司 氣相色譜質(zhì)譜儀 a g i l e n t 6 8 9 0 n 5 9 7 3 n 安捷倫科技有限公司 高效液相色譜 a g i l e n t 11 0 0 安捷倫科技有限公司 循環(huán)水真空泵s h z d ( i i i ) 鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司 超級恒溫水浴槽c s s 0 1 型重慶實驗設(shè)備廠 熔點測試儀x t - 4 表顯雙目顯微熔點儀北京泰克儀器有限公司 元素分析儀 v a i r oe l 型元素分析儀 德國e i e m e n t a r 元素分析系統(tǒng)公司 低溫恒溫槽d w k f遼陽市科學(xué)儀器設(shè)備廠 超導(dǎo)核磁共振儀 i n o v a 5 0 0 m h zv a r i a n 公司 傅里葉紅外儀 m a g n a 5 6 0n i c o l e t 公司生產(chǎn) 馬弗爐b f 5 1 8 6 6 c 1英圍l i n d b e r g 本實驗所涉及的主要裝置是反應(yīng)裝置，減壓蒸餾和低溫結(jié)晶裝置。主要反應(yīng) 第二章實驗與分析 過程在玻璃三口燒瓶中進(jìn)行，反應(yīng)裝置如圖2 - 1 所示。 1 電動攪拌器2 球星冷凝管3 加熱套4 四e l 燒瓶 5 鐵架臺6 溫度計 圖2 1 反應(yīng)裝置圖 f i g 2 1t h ec h a r to f r e a c t i o ne x p e r i m e n te q u i r i m e r i t 在反應(yīng)結(jié)束后，需要將反應(yīng)溶劑蒸出的情況下，將三口燒瓶加裝冷凝管，進(jìn) 行減壓蒸餾。減壓蒸餾裝置如圖2 2 所示。 1 電動攪拌器2 攪拌軸3 加熱套4 四口燒瓶 5 鐵架臺6 溫度計7 直流冷凝管 圖2 2 減壓蒸餾裝置圖 f i g 2 - 2t h ec h a r to fv a c u u md i s t i l l a t i o ne q u i p m e n t 空 反應(yīng)產(chǎn)物的提純需要進(jìn)行低溫結(jié)晶，低溫結(jié)晶裝置如圖2 3 所示。 第二章實驗與分析 5 6 4 3 2 進(jìn)水 出水 1 _ 電動攪拌器2 攪拌軸3 冷阱4 四口燒瓶 5 鐵架臺6 溫度計 圖2 3 結(jié)晶提純裝置圖 f i g 2 - 3t h ec h a r to fc r y s t a l l i z a t i o ne q u i p m e n t 2 1 3 實驗步驟 本實驗主要分為三個反應(yīng)過程：乙酰丙酸溴化合成5 溴乙酰丙酸甲酯、5 溴乙酰丙酸甲酯與烏洛托品進(jìn)行氨化反應(yīng)得到季胺鹽和季胺鹽酸解生成目的產(chǎn) 物5 氨基乙酰丙酸鹽酸鹽。 2 1 3 15 溴乙酰丙酸甲酯的合成 ( 1 )反應(yīng)：反應(yīng)裝置如圖2 1 所示，向燒瓶中加入既定量的乙酰丙酸和溶 劑，開啟機(jī)械攪拌，加熱達(dá)到設(shè)定的溫度后，滴加液溴，進(jìn)行溴化反 應(yīng) ( 2 ) 減壓蒸餾：反應(yīng)結(jié)束后，加裝冷凝管，減壓蒸出溶劑，裝置如圖2 2 所示。 ( 3 ) 萃取：向反應(yīng)產(chǎn)物中加入乙醚和去離子水進(jìn)行萃取，分層，得到有機(jī) 相( 乙醚層) 。 ( 4 )中和：有機(jī)層使用過量的飽和碳酸氫鈉洗滌，直至有機(jī)相的p h 顯示 中性為止。 ( 5 ) 蒸餾：蒸出乙醚得到溴化混合物。 ( 6 ) 結(jié)晶：將溴化混合物溶解到的乙醚和環(huán)己烷的混合物中，在冷阱中緩 慢的降溫結(jié)晶( 如圖2 3 ) ，得到白色結(jié)晶物質(zhì)。 ( 7 ) 重結(jié)晶：根據(jù)產(chǎn)物的純度要求，對結(jié)晶產(chǎn)物進(jìn)行重結(jié)晶，得到純品。 2 1 3 25 烏洛托品乙酰丙酸甲酯季胺鹽合成 ( 1 ) 反應(yīng)：向燒瓶中加入5 溴乙酰丙酸甲酯和溶劑乙酸乙酯，室溫攪拌， 1 4 第二章實驗與分析 再加入定量的六亞甲基四胺( 烏洛托品) ，在設(shè)定溫度下反應(yīng)四個小 時。 ( 2 ) 過濾：反應(yīng)結(jié)束，燒瓶的底部有沉淀物形成，過濾。 ( 3 ) 洗滌：用乙酸乙酯洗滌濾餅，然后將此濾餅溶解到氯仿中，攪拌，過 濾，收集濾餅。 ( 4 ) 干燥：將濾餅放入真空干燥箱中干燥，即得季胺鹽。 2 1 3 35 氨基乙酰丙酸鹽酸鹽的合成 ( 1 )反應(yīng)：向燒瓶中加入一定量的季胺鹽和濃鹽酸，在設(shè)定溫度下攪拌反 應(yīng)l o m i n ，加入過量的無水乙醇，緩慢升溫至4 0 c ，進(jìn)行酸化反應(yīng)。 ( 2 ) 過濾：反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，過濾，除去氯化銨沉淀，使用無水 乙醇洗滌濾餅，收集濾液。 ( 3 ) 減壓蒸餾：將濾液減壓蒸餾( 真空度0 0 9 5 m p a ) ，得到黃色的殘留 物。 ( 4 ) 結(jié)晶：加入少量的甲醇溶解該殘留物，得到一個淡黃色的溶液，在低 溫1 0 下，開始緩慢的加入乙醚，出現(xiàn)黃色的沉淀，繼續(xù)加入乙醚 直至沉淀完全。除去溶劑后，得到一個淡黃色的固體，即為粗產(chǎn)品 5 氨基乙酰丙酸鹽酸鹽。 ( 5 ) 重結(jié)晶：將此固體溶解到少量甲醇，然后緩慢加入乙醚，出現(xiàn)沉淀， 除去溶劑，重復(fù)幾次，得到白色的固體粉末，即為5 氨基乙酰丙酸鹽 酸鹽純品。 2 2 分析方法 2 2 1 定性分析 2 2 1 1 溴化產(chǎn)品混合物的定性分析 乙酰丙酸溴化的反應(yīng)產(chǎn)物中，除了反應(yīng)主產(chǎn)物5 溴乙酰丙酸甲酯之外，還含 有其它的溴化物，反應(yīng)產(chǎn)物采用氣質(zhì)( g c m s ，a g i l e n t - 6 8 9 0 5 9 7 3 ) 聯(lián)用儀 進(jìn)行定性分析，經(jīng)反應(yīng)混合物提純得到的5 溴乙酰丙酸甲酯通過核磁共振 ( n m r ) 和紅外分析( i r ) 進(jìn)行定性分析。 g c m s 分析條件： 儀器名稱：氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀( a g i l e n t 6 8 9 0 n 5 9 7 3 n ) 色譜柱：h p 5 m s 毛細(xì)色譜柱( 3 0 m 0 2 5 r a m 0 2 5 p a n ) 柱溫：6 0 維持2 m i n ，以1 0 r a i n 的速率升溫至2 6 0 ，維持2 0 r a i n 1 5 第二章實驗與分析 載氣：h e ，載氣流速：l m l m i n 進(jìn)樣口溫度：2 8 0 離子源溫度：2 3 0 掃描質(zhì)量數(shù)范圍：10 6 0 0 a m u 核磁共振分析： 儀器名稱：v a r i a n 公司的i n o v a 5 0 0 m h z 超導(dǎo)核磁共振儀 溶劑：氘代氯仿，內(nèi)標(biāo)t m s 磁場強(qiáng)度：