第一節(jié)染色體不穩(wěn)定綜合征與腫瘤的發(fā)生第二節(jié)遺傳性腫瘤綜合征與相關(guān)癌的發(fā)生第三節(jié)染色體異常與腫瘤第四節(jié)癌基因第五節(jié)腫瘤抑制基因第六節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)說(shuō),染色體異常與腫瘤,第一節(jié)染色體不穩(wěn)定綜合癥,有些隱性遺傳病患者除了易患腫瘤外，同時(shí)還有全身染色體容易斷裂或者對(duì)紫外線特別敏感的特點(diǎn)。這說(shuō)明腫瘤與染色體不穩(wěn)定性之間存在某種聯(lián)系，這一類(lèi)疾病稱(chēng)為染色體不穩(wěn)定性綜合癥。,1.Bloom綜合癥臨床特征：Bloom綜合癥由Bloom首先報(bào)道，是一種常染色體陰性遺傳病?；颊叱Ｒ?jiàn)的臨床特征包括：身材矮小，免疫功能缺陷、日光敏感性面部紅斑和輕度顏面部畸形。多在30多歲發(fā)生各種腫瘤和白血病。,一、Bloom綜合癥,Bloom綜合癥臨床特征,2.Bloom綜合癥的細(xì)胞遺傳學(xué)改變（1）布盧姆綜合征是一種典型的“染色體斷裂綜合征”,患者外周血培養(yǎng)的細(xì)胞有各種類(lèi)型的染色體畸變和單體畸變，包括對(duì)稱(chēng)的四射體等。（2）姐妹染色單體交換率比正常人高10倍。（3）不但在編碼序列之間，而且在非編碼序列之間也同樣存在Bloom綜合癥體細(xì)胞的斷裂性突變。,3.Bloom綜合癥基因定位1992年McDanel等利用為微細(xì)胞介導(dǎo)的染色體轉(zhuǎn)移（microcell-mediatedchromosometransfer,MMCT）技術(shù)將Bloom綜合癥編碼基因（BLM基因）定位在15q26.1,4.Bloom綜合癥基因結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)錄和翻譯轉(zhuǎn)錄：4.5Kb的mRNA；4251個(gè)核苷酸構(gòu)成它的有效閱讀框。編碼的蛋白質(zhì)為159KD，1417個(gè)氨基酸殘基。,5.BLM基因編碼的產(chǎn)物BLM基因編碼的產(chǎn)物為RecQ的DNA解旋酶家族中的一員。RecQ的DNA解旋酶含有DexH結(jié)構(gòu)，具有DNA依賴性三磷酸腺苷酶和DNA解旋酶的活性。,6.BLM基因及其蛋白質(zhì)產(chǎn)物的功能Bloom綜合癥對(duì)紫外線和絲裂酶素C等DNA損傷性試劑具有高度敏感性。并且各種參與DNA復(fù)制過(guò)程的酶活性異常。,7.BLM基因突變,8.Bloom綜合癥的分子遺傳學(xué)診斷利用體外培養(yǎng)細(xì)胞獲得患者BLM基因的cDNA，再用相關(guān)引物擴(kuò)增BLM基因的全長(zhǎng)cDNA，SSCP(單鏈構(gòu)象多態(tài)性)技術(shù)篩查所獲得的PCR擴(kuò)增片段，對(duì)出現(xiàn)SSCP改變的片段加以序列分析即可鑒定出BLM基因的各種突變cDNA。9.Bloom綜合癥細(xì)胞遺傳學(xué)診斷姊妹染色體單體互換（SCE),Fanconia(Fanconiaanemia；FA)貧血是一種兒童期骨髓疾病。表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少，故又稱(chēng)為先天性全血細(xì)胞減少癥(congentialpancytopenia)。患者貧血、易疲乏、易出血和感染等癥狀，并伴有先天畸形，尤其是大拇指或橈骨發(fā)育不良（或缺如），皮膚色素沉著等。,二、Fanconia貧血,FA兒童,患者染色體自發(fā)斷裂明顯增高，單體斷裂、裂隙等染色體畸變很多，雙著絲粒、核內(nèi)復(fù)制也很常見(jiàn)。約有10%患者轉(zhuǎn)變?yōu)榘籽?，死于白血病的比例比正常人高?0倍。,FA細(xì)胞對(duì)絲裂霉素C、雙環(huán)癢丁烷、順氯安鉑反應(yīng)敏感。檢測(cè)培養(yǎng)的細(xì)胞對(duì)絲裂霉素C的敏感性是診斷FA的一個(gè)有效方法，而且FA細(xì)胞可以被用來(lái)確定FA的遺傳異質(zhì)性。,毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)(ataxiatelangiectasia，AT)為一種多見(jiàn)于兒童期的常染色體隱性遺傳病。1歲左右即可以發(fā)病，表現(xiàn)為小腦性共濟(jì)失調(diào)；6歲后眼和面、頸部出現(xiàn)瘤樣小血管擴(kuò)張。,三、毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào),AT患者,由于常有免疫缺陷，患者常死于感染性疾病。AT患者也有較多的染色體斷裂。染色體畸變是隨機(jī)的，但是常有14/14的易位或其他涉及14號(hào)染色體的改變。此外，B、D、G組的染色體重排也很常見(jiàn)。患者對(duì)X-射線特別敏感，其DNA修復(fù)能力明顯下降，易患各種腫瘤。主要是淋巴瘤、白血病等。,1995年AT基因被成功的克隆，同時(shí)被確定為單基因病。野生型的基因具有以下功能：,（1）抑制細(xì)胞調(diào)亡（2）與DNA損傷修復(fù)有關(guān)（3）控制免疫細(xì)胞對(duì)抗原的反應(yīng)（4）介導(dǎo)細(xì)胞對(duì)胰島素的反應(yīng)（5）阻止基因重排（6）可能與性成熟有關(guān),著色性干皮病(xerodermapigmentosum，XP)該病為一種常染色體隱性遺傳病。主要臨床表現(xiàn)是皮膚對(duì)紫外線非常敏感。在受到陽(yáng)光照射的部位，可以發(fā)生色素沉著、紅斑、水皰、結(jié)疤等病變，最后可以發(fā)展為基底細(xì)胞癌或者鱗狀上皮癌，也可以發(fā)生惡性色素瘤等?；颊咴趦和诎l(fā)生惡性腫瘤，并死于癌轉(zhuǎn)移。,四、著色性干皮病,正常情況下，紫外線輻射促使相鄰嘧啶形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。該病的病因主要是核酸切除修復(fù)系統(tǒng)缺陷目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有7個(gè)互補(bǔ)系統(tǒng)。XG-AXG-G,第二節(jié)遺傳性腫瘤綜合征與相關(guān)癌的發(fā)生,癌家族(cancerfamily)指一個(gè)家系中惡性腫瘤的發(fā)病率高（約為20%），發(fā)病年齡較早，通常按照常染色體顯性方式遺傳，以及某些腫瘤（如腺癌）的發(fā)病率很高等。家族性癌(familialcarcinoma)指一個(gè)家族內(nèi)多個(gè)成員患同一類(lèi)型的腫瘤。,一、腫瘤的家族聚集現(xiàn)象,許多常見(jiàn)的腫瘤，如乳腺癌、腸癌、胃癌等通常都是散發(fā)的，但是有一部分有明顯的家族史，而且患者的一級(jí)親屬中的發(fā)病率通常高于一般人群的3-4倍。這類(lèi)癌的遺傳方式雖然不是很清楚，但是這表明腫瘤有家族聚集現(xiàn)象，或者家族的成員對(duì)這些腫瘤的易感性增高。另外，對(duì)77對(duì)患白血病的孿生子的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，同卵雙生的發(fā)病率一致性非常高；另外一個(gè)調(diào)查表明，20對(duì)同卵孿生子均患同一部位的腫瘤。這些都說(shuō)明遺傳因素在腫瘤發(fā)生中的作用。,某些腫瘤的發(fā)病率有著明顯的種族差異。鼻咽癌：中國(guó)人：馬來(lái)西亞人：印度人=13.3：3：0.4美籍華人高出白人34倍其他一些腫瘤也有類(lèi)似的情況。黑人：Ewing骨瘤、睪丸癌、皮膚癌發(fā)病率低。日本：患乳腺癌頻率低，患松果體瘤高腫瘤發(fā)生率的種族差異主要是遺傳因素所致。,二、腫瘤發(fā)病率的種族差異,一些腫瘤是按照孟德?tīng)栠z傳方式遺傳的，也就是由單個(gè)基因所決定的。他們通常是常染色體顯性遺傳，并且有不同程度的惡性傾向，所以也稱(chēng)為癌前病變。,三、遺傳性腫瘤,家族性結(jié)腸息肉(familialpolyposiscoil，F(xiàn)PC)又稱(chēng)為家族性腺瘤樣息肉癥，人群中的發(fā)病率為1：10000。在青少年時(shí)結(jié)腸和直腸已經(jīng)有多發(fā)性息肉，其中一些早晚將惡變，90%未經(jīng)治療的患者將死于結(jié)腸癌。FPC的基因定位于5q21。,1.家族性結(jié)腸息肉,家族性結(jié)腸息肉,I型神經(jīng)纖維瘤(neurofibromatosis，NF1)該腫瘤的患者沿著軀干的外周神經(jīng)有多發(fā)性纖維瘤，皮膚上則可以見(jiàn)到多個(gè)淺棕色的“牛奶咖啡斑”，腋窩有廣泛的雀斑，在少數(shù)患者腫瘤還有惡變傾向?，F(xiàn)在已經(jīng)知道與NF1發(fā)生密切相關(guān)的是一個(gè)腫瘤抑制基因，稱(chēng)為NF1基因，定位于17q11.2，并且已經(jīng)分離克隆。,2.I型神經(jīng)纖維瘤,I型神經(jīng)纖維瘤,此外，基底細(xì)胞痣綜合癥(basalcellnevussyndrome)、惡性黑素瘤(malignantmelanoma)等也屬于遺傳性腫瘤。還有一些腫瘤既有遺傳的，也有散發(fā)的。前者在臨床上按照常染色體顯性方式遺傳，多為雙側(cè)發(fā)生、多發(fā)性、發(fā)病早于散發(fā)病例。這些腫瘤大多來(lái)源于神經(jīng)和胚胎組織，雖然罕見(jiàn)，但是在腫瘤的病因研究中具有非常重要的地位。這些腫瘤包括：視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、Wilms瘤。,視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma，RB)該腫瘤為眼球視網(wǎng)膜的惡性腫瘤，多見(jiàn)于幼兒，大部分患者（70%）于2歲前就診，發(fā)病率為1：1500028000。腫瘤的惡性程度非常高，可以隨著血液循環(huán)轉(zhuǎn)移，也可以直接浸入顱內(nèi)。,視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤臨床癥狀,根據(jù)其遺傳基礎(chǔ)，RB可以分為：遺傳型：占40%，多為雙側(cè)，發(fā)病早，惡性程度高。散發(fā)型：占60%，多為單側(cè)，發(fā)病較遲。該腫瘤的基因定于13q14。目前已經(jīng)明確該基因是一個(gè)抗癌基因，其抗性作用是隱性的(rb)，基因突變稱(chēng)為顯性后(RB)，抗腫瘤作用消失。,遺傳基礎(chǔ),Kundson研究了RB的流行病學(xué)后提出了著名的“二次突變論”。遺傳型的RB是因?yàn)榛颊邚纳弦淮玫搅艘粋€(gè)突變基因，在本人的視網(wǎng)膜細(xì)胞經(jīng)過(guò)第二次突變后，就成為純合體，從而發(fā)病。RBRB正常人RBrb含有一個(gè)突變基因的雜合體rbrb患者,發(fā)病機(jī)理,Wilms瘤即腎母細(xì)胞瘤(nephroblastoma)，是一種嬰幼期腎的惡性胚胎性腫瘤，約占腎腫瘤的6%，活嬰中的發(fā)病率為1：10000，3/4的腫瘤均在4歲以前發(fā)病。患者可以伴有無(wú)虹膜癥、半側(cè)肥大、假兩性畸形、智力低下等癥狀。,Wilms瘤,Wilms瘤,Wilms腫瘤也可以分為：遺傳型（38%）多為雙側(cè)腫瘤，發(fā)病年齡較早。非遺傳型（62%）多為單側(cè)腫瘤，發(fā)病年齡較遲。Wilms瘤的基因WT定位于11p1315其發(fā)病機(jī)理類(lèi)似于視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。WT也是一個(gè)抗腫瘤基因。,許多事實(shí)都說(shuō)明腫瘤發(fā)生中存在遺傳因素，因此可以認(rèn)為腫瘤是染色體異常、基因突變引起的疾病，其中一些遺傳性腫瘤按照孟德?tīng)栠z傳方式遺傳。但是在更多的情況下，遺傳的只是腫瘤的易感性，即易感基因。在個(gè)體易感的狀態(tài)下，如果再發(fā)生體細(xì)胞突變，突變細(xì)胞基因容易轉(zhuǎn)化為腫瘤。,四、腫瘤的遺傳易感性,個(gè)體的腫瘤易感性是由特定的基因和染色體決定的。雖然對(duì)這些基因是如何發(fā)揮作用的還沒(méi)有完全弄清楚，但是一些資料表明他們可以通過(guò)生化、免疫、或者細(xì)胞分裂機(jī)制促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。,吸煙者容易患肺癌，但是并不是所有吸煙者都患肺癌。據(jù)調(diào)查：非肺癌一級(jí)親屬，不吸煙，肺癌發(fā)生率為：1；肺癌患者的一級(jí)親屬不吸煙，肺癌發(fā)生率為：1；大量吸煙：10。這說(shuō)明遺傳因素與肺癌發(fā)生的關(guān)系非常密切。,1.酶活性異常肺癌,多環(huán)苯蒽化合物致癌的環(huán)氧化物（煙草）,肺癌,芳烴羥化酶AHH,（+）,AHH的活性決定于單基因，定位于2p22，為顯性遺傳。AA低活性Aa中等活性aa高活性,異喹呱羥化異喹呱（煙草）,異喹呱羥化酶DH,肺癌,DH的代謝能力前決定于單個(gè)基因A，DH代謝能力弱決定于單個(gè)基因a各類(lèi)肺癌患者中AA占78.8%大量吸煙未患肺癌的人中：AA占27.0%（活性低）Aa占63.1%aa占0.9%（活性高）因此，基因型AA的個(gè)體容易導(dǎo)致肺癌,與染料接觸的工人容易導(dǎo)致膀胱癌，這是因?yàn)槿玖现泻新?lián)苯胺的緣故。,聯(lián)苯胺致癌劑致癌離子一種芳香族胺為前致癌劑,膀胱癌,N-羥化酶羥化作用,酸性的尿液中形成,非致癌劑,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明，動(dòng)物暴露于芳香族胺的環(huán)境后，缺乏芳香胺乙?；芰Φ膭?dòng)物可以發(fā)生膀胱癌，而有乙?；芰Φ倪@不發(fā)生膀胱癌。,膀胱癌,N-乙?；?XP一般不存在染色體異常，但是DNA修復(fù)有缺陷。紫外線照射皮膚后可以形成嘧啶二聚體，必須進(jìn)行修復(fù)，這種DNA的修復(fù)包括：光修復(fù)：光修復(fù)酶(photolyase)暗修復(fù)切除修復(fù)：特殊的核酸內(nèi)切酶重組修復(fù)：重組蛋白R(shí)ECA由于患者缺乏特殊的核酸內(nèi)切酶，導(dǎo)致突變率增高，在此基礎(chǔ)上形成腫瘤。,著色性干皮病,機(jī)體的正常免疫監(jiān)視(immunesurveillance)系統(tǒng)不僅能夠抵御外來(lái)抗原的侵入，同時(shí)也能識(shí)別成為“異己”的突變細(xì)胞，并加以排斥。免疫缺陷能使突變的細(xì)胞得以逃脫這種監(jiān)視而發(fā)展成為腫瘤。許多免疫缺陷患者都有易患腫瘤的傾向，例如無(wú)丙種球蛋白血癥患者易患白血病和淋巴系統(tǒng)腫瘤等。,2.遺傳性免疫缺陷,先天愚型的患者急性白血病的發(fā)病率比正常人高出518倍。這兩種疾病可能有共同的發(fā)病機(jī)制，即細(xì)胞分裂機(jī)制的紊亂。此外，Klinefelter綜合癥患者易患男性乳腺癌；一些兩性畸形的患者中（主要是表現(xiàn)型為女性而有XY核型者），由于發(fā)育不全的性腺（睪丸的殘留組織），也容易發(fā)生精原母細(xì)胞瘤和性母細(xì)胞瘤。,3.染色體病,第三節(jié)腫瘤的染色體異常,幾乎所有的腫瘤都有染色體異常而且被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞的特征。一個(gè)腫瘤的瘤細(xì)胞染色體有許多共同的異常，這可以用他們起源于一個(gè)共同的突變細(xì)胞，即腫瘤的單克隆學(xué)說(shuō)來(lái)解釋。但是癌細(xì)胞群體又受內(nèi)、外環(huán)境的影響而處于不斷變化的過(guò)程中，核型也可以不斷演化。,干系(stemline)：指一個(gè)腫瘤中最常見(jiàn)核型的細(xì)胞群體，腫瘤的生長(zhǎng)主要是干系增殖的結(jié)果。在腫瘤細(xì)胞中一些染色體畸變是致死的，而另外一些畸變經(jīng)過(guò)選擇而獲得生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)，逐漸形成占據(jù)主導(dǎo)地位的細(xì)胞群體。這樣干系就形成了。旁系(sideline)：指腫瘤細(xì)胞群體中除干系以外的非主導(dǎo)的細(xì)胞系。由于條件的改變，旁系可以發(fā)展為干系。有的腫瘤沒(méi)有明顯的干系，有的則可以有兩個(gè)，或者兩個(gè)以上的干系，眾數(shù)(modalnumber)：指干系的染色體數(shù)目。,正常人的體細(xì)胞數(shù)目是2n。腫瘤細(xì)胞的染色體數(shù)目多數(shù)為非整倍體：超二倍體(hyper-diploid)亞二倍體(hypo-diploid)高異倍性(hyper-aneuploid)瘤細(xì)胞的染色體的增多、減少并不是隨機(jī)的。許多腫瘤比較常見(jiàn)的是8、9、12、21號(hào)染色體的增多，7、22、Y染色體的減少。,1.腫瘤的染色體數(shù)目異常,腫瘤中染色體結(jié)構(gòu)異常包括易位、缺失、重復(fù)、環(huán)狀染色體、雙著絲粒染色體、倒位等各種類(lèi)型。標(biāo)記染色體(markerchromosome)：一般指腫瘤中經(jīng)常出現(xiàn)的異常染色體。非特異性標(biāo)記染色體：只見(jiàn)于少數(shù)腫瘤細(xì)胞，對(duì)整個(gè)腫瘤不具有代表性。特異性標(biāo)記染色體：經(jīng)常出現(xiàn)在某一類(lèi)腫瘤中，對(duì)該腫瘤具有代表性。特異標(biāo)記染色體的存在支持腫瘤起源于一個(gè)突變細(xì)胞的設(shè)想。,2.腫瘤中染色體結(jié)構(gòu)異常,原發(fā)性染色體異常(primarychromosomalaberration)致癌因子作用于遺傳物質(zhì)的直接結(jié)果，與引起腫瘤發(fā)生的因素有關(guān)，一般是非隨機(jī)的，甚至是特異性的。繼發(fā)性染色體異常(secondarychromosomalaberration)是癌變過(guò)程中細(xì)胞分裂紊亂的產(chǎn)物，多為隨機(jī)的、多樣的。但是由于存在克隆演化，有些異常的細(xì)胞具有增殖優(yōu)勢(shì)，從而使一些繼發(fā)的染色體異常多次出現(xiàn)，也可以表現(xiàn)為非隨機(jī)的。因此繼發(fā)的染色體異常的意義在于擴(kuò)大畸變的效應(yīng)，使細(xì)胞變成高度惡性的細(xì)胞。,Ph染色體，又稱(chēng)為費(fèi)城染色體(Philadelphiachromosome)Nowell和Hungerford于1960年發(fā)現(xiàn)慢性粒細(xì)胞白血病(CML)細(xì)胞中有一個(gè)小于G組的染色體，由于首先在美國(guó)費(fèi)城(Philadelphia)，故命名為Ph染色體。最初認(rèn)為是22號(hào)染色體的長(zhǎng)臂缺失所致，后來(lái)顯帶證明是：t(9；22)(q34；q11)。9q34：原癌基因abl，22q11：bcr基因(breakpointclusterregion)新的重組基因具有酪氨酸激酶的活性，這是慢性粒細(xì)胞白血病的發(fā)病原因。,（1）Ph染色體,Ph染色體的重要臨床意義：大約有5%的慢性粒細(xì)胞白血病病例都是Ph陽(yáng)性，因此它可以作為診斷的依據(jù)，也可以用作區(qū)別臨床上的相似血液病，例如Ph為陰性的其他血液病（骨髓纖維化）。有時(shí)Ph先于臨床癥狀出現(xiàn)，故又可以用于早期診斷。此外，已知Ph陰性的慢性粒細(xì)胞白血病患者對(duì)治療反應(yīng)差，預(yù)后不佳。,在90%的Burkitt淋巴瘤病例中可以見(jiàn)到一個(gè)長(zhǎng)臂增長(zhǎng)的14號(hào)染色體(14q+)。這是一條8號(hào)染色體長(zhǎng)臂末端的一段(8q24)易位到了14號(hào)染色體末端(14q32)，形成了8q-和14q+兩個(gè)新的染色體。,2.14q+染色體,除了上述兩個(gè)高度特異性的標(biāo)記染色體外，其他的還有：腦膜瘤22q-、或者整個(gè)22號(hào)丟失。少數(shù)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者有13q-。另外一些標(biāo)記染色體和染色體結(jié)構(gòu)異常不是某一腫瘤所特有的，例如巨大亞中著絲粒染色體、巨大近端著絲粒染色體、雙微體、染色體粉粹等。,第四節(jié)癌基因,在致瘤病毒、人體和動(dòng)物腫瘤中發(fā)現(xiàn)的可以導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的核酸片斷。稱(chēng)為癌基因。根據(jù)其來(lái)源可以分為兩類(lèi)。病毒癌基因、原癌基因（或者細(xì)胞癌基因）無(wú)論病毒癌基因還是細(xì)胞癌基因被激活后均有誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生的作用，所以有時(shí)候我們又將腫瘤細(xì)胞中的癌基因稱(chēng)為腫瘤癌基因。,一、癌基因的概念,病毒癌基因(virus-oncogene；v-onco)指病毒核酸能夠使細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的片斷。原癌基因(proto-oncogene，pro-onco)在人類(lèi)、哺乳動(dòng)物如大鼠、小鼠，乃至酵母、果蠅中發(fā)現(xiàn)的與腫瘤病毒癌基因的同源順序。這種基因是正常的細(xì)胞基因，其表達(dá)產(chǎn)物的功能在于維持細(xì)胞的正常生長(zhǎng)發(fā)育。但是，這種基因一旦被某些因素激活就會(huì)轉(zhuǎn)變成有轉(zhuǎn)化能力的癌基因。,最近有的人傾向?qū)?xì)胞癌基因與原癌基因給以不同的定義：原癌基因是在生理情況下與調(diào)控細(xì)胞繁殖、分化密切相關(guān)的細(xì)胞基因，當(dāng)原癌基因在各種環(huán)境因素作用下活化而表現(xiàn)出轉(zhuǎn)化活性時(shí)，就變成細(xì)胞癌基因。,病毒癌基因與細(xì)胞癌基因非常相似，主要不同之處在于：細(xì)胞癌基因：含有內(nèi)含子或者插入順序。病毒癌基因：不含有內(nèi)含子。二者在外顯子序列中僅有非常微小的差別，他們的外顯子在進(jìn)化過(guò)程非常保守，這表明他們編碼的蛋白質(zhì)產(chǎn)物在進(jìn)化上的重要性。,二、癌基因與細(xì)胞癌基因的差別,根據(jù)癌基因編碼蛋白質(zhì)功能、性質(zhì)進(jìn)行分類(lèi)。1.蛋白激酶類(lèi)酪氨酸蛋白激酶：src、fgr、yes。絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶：raf、mos、2.生長(zhǎng)因子類(lèi)sisPDGF-2；int-2EGf的相似物；erb-BEGf受體3.GTP結(jié)合蛋白類(lèi)產(chǎn)物具有GTP酶的活性ras(H-ras；K-ras)4.核蛋白類(lèi)產(chǎn)物與DNA結(jié)合，與復(fù)制啟動(dòng)有關(guān)myc；fos；jun；erb-A,三、病毒癌基因的分類(lèi),原癌基因的分類(lèi)與病毒癌基因一樣，根據(jù)其蛋白質(zhì)產(chǎn)物的功能、性質(zhì)可以分為以下幾類(lèi)：蛋白質(zhì)激酶類(lèi)：c-raf；c-mos；信息傳遞蛋白類(lèi)：c-ras家族生長(zhǎng)因子類(lèi)：c-sis核蛋白類(lèi)：c-myc；c-fos,四、原癌基因原癌基因的分類(lèi),基因位點(diǎn)在同種內(nèi)的各個(gè)個(gè)體之間是恒定的。例如：ras：1p21c-myc：9q34c-src20q12-122.大多數(shù)都含有內(nèi)含子。3.從未發(fā)現(xiàn)與完整的、或者有缺陷的內(nèi)原性病毒順序相連，說(shuō)明C-onco是細(xì)胞固有的，而不是病毒帶入的。4.C-onco從酵母到人類(lèi)普遍存在。5.有些c-onco在病毒中并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)，例如：B細(xì)胞淋巴瘤的BlymI；T細(xì)胞淋巴瘤中的Tlym1、Tlym2。6.C-onco在順序上都非常保守。7.產(chǎn)物的種類(lèi)繁多，但是都與細(xì)胞生長(zhǎng)、繁殖、分化的控制有關(guān)。,原癌基因的共同性質(zhì),有些原基因的結(jié)構(gòu)與其相對(duì)應(yīng)的病毒癌基因非常相似，在受到射線、化學(xué)致癌物的作用下，發(fā)生微小的變化，就會(huì)成為有致癌活性的癌基因。例如H-ras。,五、癌基因的激活1.點(diǎn)突變,各種ras基因點(diǎn)突變的情況,突變?cè)恚涸谝恍┗瘜W(xué)誘變劑，如亞硝胺甲脲(NMU)誘發(fā)乳腺癌細(xì)胞基因組，活化Ha-ras基因，推測(cè)NMU能夠引起鳥(niǎo)嘌呤O6為甲基化。如不能被修復(fù)，則在復(fù)制時(shí)，鳥(niǎo)嘌呤被腺嘌呤取代，則其p21蛋白的序列發(fā)生點(diǎn)突變，導(dǎo)致甘氨酸天冬氨酸。,12位甘氨酸,天門(mén)冬氨酸,GCGCGCGCACATCGCGCG,O6甲基化復(fù)制,促進(jìn)原癌基因具有活性，在于使其表達(dá)增加，產(chǎn)生較高水平的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物。病毒的啟動(dòng)子、增強(qiáng)子或者長(zhǎng)末端順序的插入，都會(huì)使癌基因激活。,2.插入激活,染色體的易位類(lèi)似于啟動(dòng)子的插入。染色體的易位導(dǎo)致癌基因的重排，從而激活癌基因。最為典型的是t(9q34；22q11)t(8q24；14q32),4.易位激活,原癌基因因某種原因自身擴(kuò)增而過(guò)渡表達(dá)。在腫瘤細(xì)胞中，尤其是胚胎神經(jīng)組織細(xì)胞中有時(shí)見(jiàn)到的雙微體(doubleminutes；DM)、染色體上的均質(zhì)異染色區(qū)(homogeneouslystainingregion；HRS)就是癌基因擴(kuò)增，擴(kuò)增的倍數(shù)可以達(dá)到數(shù)百到數(shù)千倍。人類(lèi)三種原癌基因的擴(kuò)增最為常見(jiàn)，它們是myc、ras、erb-B。,5.基因擴(kuò)增,六癌基因的染色體定位,第五節(jié)腫瘤抑制基因,腫瘤抑制基因(TumorSuppressorGene)又稱(chēng)為抗癌基因(anti-oncogene)抗癌基因的功能是抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)和促進(jìn)細(xì)胞的分化的基因，具體的功能有：誘導(dǎo)終末分化；維持基因的穩(wěn)定。觸發(fā)衰老，誘導(dǎo)細(xì)胞程序化死亡調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)，抑制蛋白酶活性。改變DNA甲基化酶的活性（甲基化酶可以打開(kāi)、關(guān)閉、基因，甲基化酶也可以引起基因的突變）促進(jìn)細(xì)胞間的聯(lián)系。,13q14；200kb；27個(gè)外顯子；948個(gè)氨基酸改變方式：缺失、突變、甲基化。生物學(xué)功能：轉(zhuǎn)錄因子；RB基因被磷酸化后將失去活性，不能抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)。G1否G1、S、M是,RB基因,認(rèn)識(shí)上的三個(gè)階段：腫瘤抗原癌基