蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 題目一：上尿路移行細(xì)胞癌預(yù)后因素研究進(jìn)展 題目二：甘肅省臨洮縣新添中心衛(wèi)生院基本藥物政策實(shí)施績效調(diào)查 1 第一部分 上尿路移行細(xì)胞癌預(yù)后因素研究進(jìn)展 1 前言 上尿路移行細(xì)胞癌 （ 起源于尿路上皮，位于腎盞腎盂或輸尿管，發(fā)病率較低，其生物學(xué)特性和預(yù)后存在異質(zhì)性。腎輸尿管切除及膀胱袖狀切除被認(rèn)為是治療 國國家癌癥網(wǎng)指南認(rèn)為 低?；颊呖尚斜Ｊ刂委煟ㄈ鐑?nèi)鏡下腫瘤切除或部分切除）且獲益更大。風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)對(duì)指導(dǎo)治療、隨訪、輔助化療等起著不可替代的作用，因此研究預(yù)后因素進(jìn)而對(duì) 年來 現(xiàn) 就 統(tǒng) 文獻(xiàn) 綜述。 2 資料和方法 料來源 由第一作者檢索 2000年 1月 2月 錄的 與上尿路移行細(xì)胞癌預(yù)后因素研究相關(guān)的文獻(xiàn)。英文檢索詞為 “中文檢索詞為“上尿路移行細(xì)胞癌或上尿路尿路上皮細(xì)胞癌，預(yù) 后因素，預(yù)后，分子標(biāo)記物，生存率”。 共檢索到文獻(xiàn) 150篇。 選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn) ：具有原創(chuàng)性，論點(diǎn)論據(jù)可靠的文章；針對(duì)性強(qiáng)，相關(guān)度高的文獻(xiàn)；對(duì)同一領(lǐng)域的文獻(xiàn)選擇隨訪期長或樣本量大或采用多因素分析或多中心研究或權(quán)威雜志的文獻(xiàn)。 排除標(biāo)準(zhǔn)：較陳舊的理論觀點(diǎn)以及一些重復(fù)文獻(xiàn)；與納入標(biāo)準(zhǔn)無關(guān)的文獻(xiàn)。 量評(píng)估 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 題目一：上尿路移行細(xì)胞癌預(yù)后因素研究進(jìn)展 題目二：甘肅省臨洮縣新添中心衛(wèi)生院基本藥物政策實(shí)施績效調(diào)查 2 初檢得到 150篇文獻(xiàn)，閱讀標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，排除與研究目的不符和重復(fù)性文獻(xiàn)；查閱全文，判斷與納入標(biāo)準(zhǔn)一致的文章，最后選擇了 61篇文獻(xiàn)。文獻(xiàn) 1討了臨床因素對(duì) ；文獻(xiàn) 23討了手術(shù)相關(guān)因素對(duì) 獻(xiàn) 38討了病理因素對(duì) 獻(xiàn) 59討了腫瘤標(biāo)記物對(duì) 3 結(jié)果 床因素 別 例約 3:1， 1女性 患者 較男 性可能有更高的病理分級(jí)及腫瘤分期， 而 多因素分析表明性別不能影響腫瘤特異性生存率， 近期多個(gè) 研究 2,3 也證實(shí) 性別與腫瘤臨床病理特征及預(yù)后無關(guān)。因此可認(rèn)為性別 尚 不能作為影響 后 的獨(dú)立 因素。 齡 E. K3獨(dú)立影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素； T. F4贊同高 齡患者術(shù)后預(yù)后較差，但在去除患者體能狀態(tài)評(píng)分影響后，實(shí)足年齡并不能作為預(yù)測預(yù)后的獨(dú)立因素。上尿路腫瘤高齡患者行根治性腎輸尿管切除術(shù)后預(yù)后較差，生存時(shí)間減少，這可能與腫瘤細(xì)胞本身生物學(xué)特性的變化、機(jī)體抵抗力下降、不同的治療方案有關(guān) 5。 總之，年齡能否作為影響 后的獨(dú)立因素仍有爭議。 族 在美國非 西班牙裔黑人 6；白種人和日本人 在腫瘤復(fù)發(fā)和生存時(shí)間方面并無大的差異， 認(rèn)為 種族不能作為影響腫瘤預(yù)后的獨(dú)立因素 7。 般健康狀態(tài) 治療前應(yīng)該對(duì)患者一般健康狀態(tài) 做出 評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)一般健康狀態(tài)的一個(gè)重要指標(biāo)是其活動(dòng)狀態(tài) 。 由 美國東部腫瘤協(xié)作組 (定 的 一個(gè)較簡化的活動(dòng)狀態(tài)評(píng)分表 。國際多中心研究 8發(fā)現(xiàn) 腫瘤復(fù)發(fā)及腫瘤特異性生存無重要聯(lián)系，然而與患者術(shù)后 1 月生存率和總生存期密切相關(guān)。 題目一：上尿路移行細(xì)胞癌預(yù)后因素研究進(jìn)展 題目二：甘肅省臨洮縣新添中心衛(wèi)生院基本藥物政策實(shí)施績效調(diào)查 3 預(yù)后影響尚需進(jìn)一步研究。 胖 肥胖已經(jīng)被證實(shí)影響多 種惡性腫瘤的預(yù)后，如膀胱癌、腎癌、前列腺癌等，但對(duì) 期有研究報(bào)道 9發(fā)現(xiàn)肥胖（體重指數(shù) 30）對(duì) 較 高的體重指數(shù) 根治性手術(shù)后表現(xiàn)復(fù)發(fā)率高，腫瘤特異性和總的生存率降低，可能是與肥胖患者體內(nèi)較高的 胰島素樣生長因子 肥胖可以認(rèn)為是影響 只有單一研究報(bào)告，需進(jìn)一步確認(rèn)。 煙 吸煙是 展的危險(xiǎn)因素，但是吸煙能否作為影響其預(yù)后獨(dú)立因素仍在爭論中。 B 等 10認(rèn)為當(dāng)把傳統(tǒng)的影響 后因素排除在外后，吸煙不會(huì)增加腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，但卻增加了死亡的風(fēng)險(xiǎn)。然而 11研究發(fā)現(xiàn)吸煙與腫瘤的分級(jí)、復(fù)發(fā)、癌癥死亡率顯著相關(guān)，未戒煙和長期吸煙暴露的患者預(yù)后較差，戒煙大于 10 年 與 從未吸煙患者預(yù)后 相比較 無差異。 吸煙能否作為影響其預(yù)后獨(dú)立因素仍無定論，但是戒煙作為治療方案的一部分是值得 肯定和推薦的。 瘤位置 幾年關(guān)于腫瘤 位置影響預(yù)后的研究結(jié)果仍有爭議。在 去除 腫瘤分期、分級(jí)等其他影響因素后，腎盂腎盞腫瘤和輸尿管腫瘤預(yù)后并無差別，腫瘤位置不能作為影響預(yù)后的獨(dú)立因素 12。然而 F. 13研究認(rèn)為腫瘤部位可作為影響疾病復(fù)發(fā)和癌癥死亡率的獨(dú)立預(yù)后因素之一，相比 腎盂腎盞 部位，輸尿管部位的腫瘤具有較差的預(yù)后。在腫瘤分期相同并去除 其他預(yù)后因素 影響后 ，非肌層浸潤期輸尿管腫瘤預(yù)后差于同期腎盂腎盞腫瘤， 14。有研究 15,16發(fā)現(xiàn)輸尿管部位的腫瘤易并發(fā)膀胱癌，認(rèn)為上尿路腫瘤部位可作為影響是否并發(fā)膀胱癌的預(yù)后因素。 腫瘤位置 能否獨(dú)立 影響預(yù)后仍有爭議 ，且 上述都是回顧性的研究結(jié)果， 因此 需進(jìn)行前瞻性多中心研究明確結(jié) 論。 床癥狀 者最常見的癥狀是鏡下或肉眼血尿， 20腰部疼痛，全身癥狀表現(xiàn)為消瘦、厭食、骨痛等。相比無癥狀患者，局部癥狀的出現(xiàn)并不能預(yù)示預(yù)后較差，當(dāng)出現(xiàn)全身癥狀時(shí)腫瘤分期、分級(jí)往往較高，預(yù)后差，但是在去除其他蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 題目一：上尿路移行細(xì)胞癌預(yù)后因素研究進(jìn)展 題目二：甘肅省臨洮縣新添中心衛(wèi)生院基本藥物政策實(shí)施績效調(diào)查 4 預(yù)后因素的影響后全身癥狀 也 不能作為影響 者腫瘤復(fù)發(fā)和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 17。 并腎積水 積水的出現(xiàn)不僅與腫瘤的浸潤和進(jìn)展密切相關(guān) 18，而且與腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和死亡有獨(dú)立的聯(lián)系 19。出現(xiàn)腎積水往往預(yù)示著 數(shù)已經(jīng)達(dá)到 4期 20。總之，合并腎積水可以作為影響 胱癌病史或合并膀胱癌 21研究發(fā)現(xiàn)合并膀胱癌或之前有膀胱癌病史對(duì) 作為影響腫瘤特異性生存率的獨(dú)立的 危險(xiǎn) 因素，這結(jié)果被22進(jìn)一步證實(shí)。 術(shù)因素 術(shù)延遲 S 等 23最先研究發(fā)現(xiàn) 者因行輸尿管鏡下活檢或治療而造成的手術(shù)延遲對(duì)腫瘤預(yù)后無不利影響，但平均延遲時(shí)間只有 28 天。 24卻認(rèn)為手術(shù)延遲與腫瘤浸潤進(jìn)展密切相關(guān)，如更高的分期、分級(jí)及淋巴血管侵犯，當(dāng)腫瘤分期 ，更長的手術(shù)延遲時(shí)間（ 3 月）將增加腫瘤復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。最新研究 25,26發(fā)現(xiàn)早期或即刻手術(shù)和延遲手術(shù)相比，兩者 的生存期無明顯差異，但是延遲手術(shù)的患者幾乎都在接受保守治療（輸尿管鏡下腫瘤切除或者新輔助化療）?？傊?期且同時(shí)接受保守治療，延遲進(jìn)行根治性手術(shù)對(duì)腫瘤生存期無不利影響。 術(shù)方式 腎輸尿管切除及膀胱袖狀切除術(shù)是治療 標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)手術(shù)途徑可分為開放和腹腔鏡手術(shù)，兩種手術(shù)方式對(duì)預(yù)后的影響逐漸明朗。 G. D 等 27在長達(dá) 13 年術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)兩種手術(shù)方式的預(yù)后無差別， S28等對(duì)近年來文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng) 評(píng)價(jià) 得出同樣的結(jié)論。 尿管末端處理方法 即膀胱袖狀切除，方法有經(jīng)膀胱內(nèi)，經(jīng)膀胱外及經(jīng)內(nèi)鏡處理。 9對(duì)多中心的 2681個(gè) 病例研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)內(nèi)鏡處理的 患者較其他兩種方式 有 更 高的蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 題目一：上尿路移行細(xì)胞癌預(yù)后因素研究進(jìn)展 題目二：甘肅省臨洮縣新添中心衛(wèi)生院基本藥物政策實(shí)施績效調(diào)查 5 膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，另外兩種方法間無區(qū)別，但是三種處理方法在腫瘤無復(fù)發(fā)生存、腫瘤特異性生存、總生存期方面無差異。雖然三種輸尿管末端處理方法對(duì)預(yù)后影響無區(qū)別，但前提條件是保證輸尿管切除完全。國內(nèi)研究報(bào)道發(fā)現(xiàn) 經(jīng)尿道術(shù)式的創(chuàng)傷程度、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血量、術(shù)后恢復(fù)時(shí)間等圍手術(shù)期指標(biāo)顯著優(yōu)于傳統(tǒng)開放手術(shù) ,膀胱腫瘤發(fā)生率、腫瘤種植發(fā)生率、生存率等與開放手術(shù)相當(dāng) 輸尿管下段的手術(shù)方式與術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率無關(guān) 輸尿管下段是腎 盂癌和輸尿管癌根治術(shù)中安全、微創(chuàng)的方法 30。 總之 巴結(jié)清掃 者行根治性手術(shù)尚未要求常規(guī)行淋巴結(jié)節(jié)清掃（ 否改善預(yù)后仍有爭議。 H 等 31最早研究發(fā)現(xiàn) 提高無淋巴節(jié)移轉(zhuǎn)患者生存率，而對(duì)已有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者預(yù)后無改善。對(duì)浸潤性的 M. A 等 32認(rèn)為腹膜后 改善總生存期有重要的意義； M 等 33,34發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)的清掃數(shù)量是預(yù)測生存率的獨(dú)立預(yù)后因素之一，建議至少清除 8 組淋巴結(jié)， 時(shí) 后差于 患者建議行 T35等研究發(fā)現(xiàn)完全性 改善 及以上患者生存率，淋巴結(jié)的清掃總數(shù)并無意義。但是 G36及 R. J37卻認(rèn)為 預(yù)后并無改善?？傊?， 能對(duì) 且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后有積極的改善作用，同時(shí)也可以獲得更準(zhǔn)確 的 臨床病理分期。 適應(yīng)癥及清掃范圍需進(jìn)一步研究。 理因素 理分期 腫瘤分期已經(jīng)被證實(shí)是影響 者預(yù)后的重要因素之一，分期越高，轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)越大，預(yù)后越差 38。 者 5 年生存率通常高達(dá) 90%以上，而 別只有 30 10%22,39,40。 理分級(jí) 理分級(jí)目前參照 2004 級(jí)系統(tǒng)，可分為 低度惡性傾向尿路上皮乳頭狀瘤，低分級(jí)尿路上皮癌，高分級(jí)尿路上皮癌。在 2004 年前使用 1973 為 3 級(jí)（ 無論采用何種分級(jí)系統(tǒng)，腫瘤分級(jí)都被認(rèn)為是影響預(yù)后 的重要因素之一 22,39,41,42。腫瘤分級(jí)與分期密切相關(guān)，腫瘤分級(jí)越高，惡性程度越高，越容易侵犯肌層及周圍組織，分期越高，預(yù)后越差。 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 題目一：上尿路移行細(xì)胞癌預(yù)后因素研究進(jìn)展 題目二：甘肅省臨洮縣新添中心衛(wèi)生院基本藥物政策實(shí)施績效調(diào)查 6 瘤大小 腫瘤大小作為預(yù)后因素已經(jīng)在其他一些惡性腫瘤得到證實(shí)。而對(duì) 后 的研究較少， G 等 43研究發(fā)現(xiàn)腫瘤大小與 轉(zhuǎn)移存活率密切相關(guān)，當(dāng)腫瘤直徑 4膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)高危因素之一。以上兩研究樣本量 均 較小，腫瘤大小對(duì) 后的影響尚需大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí) 。 瘤生長方式 腫瘤的生長方式（無蒂或乳頭狀） 已經(jīng)被證實(shí)是影響 者預(yù)后的重要因素之一。 45等 最先研究發(fā)現(xiàn)寬基底無蒂浸潤性生長方式與無轉(zhuǎn)移生存率密切相關(guān)。在比較 無蒂和乳頭狀兩種生長方式對(duì)腫瘤預(yù)后的影響研究中已經(jīng)證實(shí) 寬基底無蒂生長方式與腫瘤的高浸潤性相關(guān)，可獨(dú)立影響 者腫瘤無復(fù)發(fā)和特異性生存率，是影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素 3,46,47。 發(fā)原位癌 原位癌是指癌細(xì)胞只出現(xiàn)在移行上皮內(nèi)，未突破基底膜，有發(fā)展為浸潤癌潛能。 位癌被認(rèn)為是增加膀胱內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因子 44，進(jìn)一步研究 44,48發(fā)現(xiàn)原位癌的出現(xiàn)顯著增加了無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 。 瘤壞死 已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn) 43,49廣泛的腫瘤壞死（壞死面積大于 10%腫瘤面積）是導(dǎo)致者無轉(zhuǎn)移生存率和無復(fù)發(fā)生存率較差的獨(dú)立預(yù)后因素。 S50等研究發(fā)現(xiàn)無明顯腫瘤壞死的患者 5 年生存率達(dá) 而伴隨腫瘤壞死的 5 年生存率降至 一個(gè)多中心的研究進(jìn)一步證實(shí)了 廣泛的腫瘤壞死與腫瘤的高侵襲性密切相關(guān)，如更高的分期分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等，可獨(dú)立影響腫瘤復(fù)發(fā)和生存率 51。而 C52等認(rèn)為腫瘤壞死只是跟腫瘤的生物學(xué) 高侵襲性密切相關(guān)，但不足以作為影響預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素。因此目前可以認(rèn)為腫瘤壞死的出現(xiàn)與 腫瘤的生物學(xué) 高侵襲性密切相關(guān)，但能否作為影響預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子尚需進(jìn)一步證實(shí)。 瘤多灶性 腫瘤多灶性是指泌尿道不同部位出現(xiàn)兩處或以上腫瘤病灶，已經(jīng)證實(shí)腫瘤多灶性是影響腫瘤進(jìn)展和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 53。 巴血管侵犯 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 題目一：上尿路移行細(xì)胞癌預(yù)后因素研究進(jìn)展 題目二：甘肅省臨洮縣新添中心衛(wèi)生院基本藥物政策實(shí)施績效調(diào)查 7 淋巴轉(zhuǎn)移是腫瘤重要轉(zhuǎn)移途徑，因此淋巴血管侵犯對(duì)預(yù)測預(yù)后起到積極的作用，尤其是對(duì)無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和未行淋巴結(jié)清掃的病人預(yù)后的預(yù)測。多個(gè)單中心研究發(fā)現(xiàn)淋巴血管侵犯與更高的腫瘤分期、分級(jí)密切相關(guān)，是 獨(dú)立影響 者腫瘤無復(fù)發(fā)和特異性生存率的危險(xiǎn)因素 54,55。 多中心的研究進(jìn)一步證實(shí)淋巴血管侵犯 與腫瘤的高侵襲性密切相關(guān)，如更高的分期分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等，可獨(dú)立影響腫瘤復(fù)發(fā)和生存率 56,57。 術(shù)切緣陽性 手術(shù)切緣陽性目前報(bào)道發(fā)生率 與輸尿管不完全切除密切相關(guān)。 多中心的研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)切緣陽性是影響腫瘤特異生存率、無復(fù)發(fā)、無轉(zhuǎn)移生存率危險(xiǎn)因素，可作為無轉(zhuǎn)移生存率 的獨(dú)立危險(xiǎn)因子 58。 瘤標(biāo)記物 腫瘤標(biāo)記物對(duì)預(yù)測 者預(yù)后 有 很大應(yīng)用前景，按來源可分為組織、血液、基因標(biāo)志物。組織中 亡抑制蛋白 9、 表達(dá)與腫瘤的更高分期 分級(jí)密切相關(guān)，端粒酶、 肪酸合成酶 60、金屬蛋白酶過表達(dá)是影響腫瘤無復(fù)發(fā)、總生存率獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尿溶蛋白、 表達(dá)或不表達(dá)預(yù)示著較差的腫瘤特異生存率；血液中 C 反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞、堿性磷酸酶升高與較差的腫瘤特異生存率、無復(fù)發(fā)生存率獨(dú)立相關(guān)；基因標(biāo)記物中微衛(wèi)星的不穩(wěn)定性、啟動(dòng)子的甲基化是影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素，而 因突變使腫 瘤侵襲性降低，預(yù)后較好 61?？傊?，已經(jīng)有很多研究發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo) 記 物與腫瘤侵襲性、復(fù)發(fā)、腫瘤生存率密切相關(guān)，但應(yīng)用 于 臨床還需進(jìn)一步的研究。 4 小結(jié) 上尿路移行細(xì)胞癌預(yù)后因素的研究絕大部分都是回顧性的研究，許多結(jié)論尚需 前瞻性多中心研究進(jìn)行明確 。目前認(rèn)為能獨(dú)立影響 者預(yù)后的因素有合并腎積水、膀胱癌病史或合并膀胱癌、腫瘤分期分級(jí)、腫瘤生長方式、并發(fā)原位癌、淋巴血管侵犯、手術(shù)切緣陽性。 另外 許多 影響 者 預(yù)后 的 因素 仍有爭論，尚需進(jìn)一步研究。 者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的分級(jí)需綜合考慮各個(gè)預(yù)后因素，因此通過統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法建立預(yù)測預(yù)后的模型極為必 要，為預(yù)后因素的研究提供了新的方向。預(yù)后因素研究將 進(jìn)一步 改善 者的管理和預(yù)后。 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 題目一：上尿路移行細(xì)胞癌預(yù)后因素研究進(jìn)展 題目二：甘肅省臨洮縣新添中心衛(wèi)生院基本藥物政策實(shí)施績效調(diào)查 8 參考文獻(xiàn) 1 , , , et in II . 2010, 75(2): 3212 I, F, , et of . 2009, 73(1): 1423 K, F, , et . 2012, 61(4): 8184 F, , , et is an of . 2011, 29(4): 4735 F, , , et is . 2010, 105(12): 16726 D, , A, et of of in 1973. 2011, 107(7): 10597 , , , et in of of an . 2011, 108(8 ): 8 I, F, C, et in of an . 2012, 109(8): 11559 , F, K, et in . 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