化療后骨髓抑制的處理與預(yù)防 1 化療 骨髓抑制 化療后骨髓中的血細(xì)胞前體的活性下降 是最常見最嚴(yán)重的副作用 主要表現(xiàn)為白細(xì)胞和血小板的減少 對紅細(xì)胞的影響較小 2 發(fā)病機(jī)制 化療 生長活躍細(xì)胞 腫瘤細(xì)胞 骨髓造血干細(xì)胞 皮膚及附屬器 子宮內(nèi)膜 卵巢 抑制 消化道粘膜 3 氮芥環(huán)磷酰胺 VP16 紫杉醇多西紫杉醇 順鉑卡鉑 順鉑稍弱卡鉑強(qiáng) 鬼臼毒素不謙讓 紫杉不若烷劑狠 拓泊替康堪稱王 鬼臼毒素 藥物 常見藥物 4 不同藥物的骨髓抑制各不相同 5 造血系統(tǒng)毒性反應(yīng)分級 據(jù)WHO化療毒副作用分級標(biāo)準(zhǔn) 6 特點(diǎn) 粒細(xì)胞 化療停藥后一周 至停藥10 14日達(dá)到最低點(diǎn) 在低水平維持2 3天后緩慢回升 至第21 28天恢復(fù)正常 呈U型 血小板 紅細(xì)胞 比粒細(xì)胞降低出現(xiàn)稍晚 也在兩周左右下降到最低值 其下降迅速 在谷底停留時(shí)間較短即迅速回升 呈V型 出現(xiàn)的時(shí)間更晚 7 臨床表現(xiàn) 粒細(xì)胞減少 血小板減少 紅細(xì)胞減少 感染 出血 貧血 8 骨髓抑制的嚴(yán)重危害性 JournaloftheNationalComprehensiveCancerNetwork Volume3Number4 July2005 最擔(dān)心的事 9 何謂發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少 FN NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology NCCNGuidelines MyeloidGrowthFactorsVersion2 2013 患者單次體溫大于38 3 體溫大于38 持續(xù)1h以上 ANC低于0 5x109 L或ANC低于1 0 x109 L 但是48h內(nèi)將低于0 5x109 L 10 中性粒細(xì)胞減少是發(fā)生感染的主要危險(xiǎn)因素 蘇華芳 等 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志 2007 109 111 文細(xì)毛 等 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志 2005 15 1 96 99 50 77 的白血病患者出現(xiàn)白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞不同程度的減少中性粒細(xì)胞數(shù)減少是惡性血液病患者全身感染的主要危險(xiǎn)因素 惡性血液病患者醫(yī)院全身染危險(xiǎn)因素分析 回顧調(diào)查582例住院惡性血液病患者 對其中30例醫(yī)院血流感染患者進(jìn)行單因素分析 結(jié)果顯示 住院時(shí)間 30天 中性粒細(xì)胞減少 不合理使用抗生素 動靜脈插管與惡性血液病患者全身感染有關(guān) 11 粒缺患者的感染率顯著高于非粒缺患者 李佩文 等 2005 5 11 40 42 HuangXJ etal InternationalJournalofAntimicrobialAgents26S 2005 S128 S132 對415例次血液病住院患者進(jìn)行回顧性調(diào)查分析 結(jié)果顯示 中性粒細(xì)胞數(shù) 0 5 109 L組感染率顯著高于中性粒細(xì)胞數(shù) 1 0 109 L組 感染率 感染例次數(shù) 病人例次數(shù) 16 03 21 131 29 60 37 125 91 82 146 159 0 20 40 60 80 100 1 0 0 5 0 中性粒細(xì)胞數(shù) 109 L 感染率 組間比較 P 0 05 12 粒缺患者的死亡率顯著高于非粒缺患者 LinMY etal AntimicrobAgentsChemother 2008 52 9 3188 94 回顧調(diào)查2001 2006年美國1523例菌血癥患者 對其進(jìn)行二變量協(xié)方差分析 結(jié)果顯示 與中性粒細(xì)胞數(shù) 0 5 109 L的患者相比 中性粒細(xì)胞數(shù) 0 5 109 L患者的死亡率顯著增加 1523例菌血癥患者死亡率的二變量協(xié)方差分析 13 IDSA指南要求 一旦診斷粒缺伴發(fā)熱 須2h內(nèi)進(jìn)行治療 因?yàn)樵诹＜?xì)胞缺乏患者中感染可能進(jìn)展非?？?在FN致死的患者群體中 2小時(shí)后接受治療的患者占86 發(fā)熱 FN是腫瘤急癥第一位 2010MDAndersonCancerCenterChinPharmJ 2013March Vol 48No 5 14 三大指南推薦 FN風(fēng)險(xiǎn) 20 的方案需要CSF的支持 CACA CSCO 15 NCCN指南FN高度風(fēng)險(xiǎn)的化療方案 16 初級預(yù)防 評估患者化療發(fā)生FN的風(fēng)險(xiǎn) 若發(fā)生FN風(fēng)險(xiǎn) 20 則需預(yù)防性使用CSF 發(fā)生FN風(fēng)險(xiǎn)在10 20 風(fēng)險(xiǎn)因素評估后考慮使用CSF 次級預(yù)防 對先前化療周期進(jìn)行評估 如果前一周期發(fā)生患者FN或劑量限制性中性粒細(xì)胞減少事件 則下一周期需預(yù)防性使用G CSF 保證足劑量足療程標(biāo)準(zhǔn)化療 治療使用 如果患者預(yù)防性使用了PEG G CSF不推薦再使用CSF G CSF的應(yīng)用情況 17 G CSF最佳的使用時(shí)間點(diǎn) 預(yù)防性使用效果最佳 18 聚乙二醇化 G CSF G CSF蛋白 PEG rhG CSF G CSF蛋白 PEG 分子量18 8KDa清除途徑腎臟中性粒細(xì)胞介導(dǎo)半衰期3 5h 38 8KDa中性粒細(xì)胞介導(dǎo)47h 聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子 19 MeyU etal SupportCancerCare2007 15 7 877 884 PEG rhG CSF 按需動員平穩(wěn)升白保護(hù)骨髓 PEG rhG CSF由中性粒細(xì)胞表面的G CSF受體介導(dǎo)清除血藥濃度的自我調(diào)節(jié) 按需動員 平穩(wěn)升白 每天注射G CSF后ANC水平搖擺不定 20 PEG rhG CSF支持劑量密集型R CHOP 14化療方案 50例DLBCL接受了R CHOP 14方案的治療方案 第1天利妥昔單抗 375mg m2 第2天CHOP 標(biāo)準(zhǔn)劑量 第3天聚乙二醇化G CSF 6mg 結(jié)果 化療按時(shí)率 92 CTX和ADM劑量強(qiáng)度 95 4度粒缺周期數(shù) 19 發(fā)熱性粒缺周期數(shù) 4 患者比例 16 BrusamolinoE etal Haematologica2006 91 496 21 治療延遲 BrusamolinoE etal Haematologica2006 91 496 22 脂質(zhì)體磷脂雙分子層 鹽酸多柔比星 PEG包覆 90nm 藥物在到達(dá)腫瘤組織前保持脂質(zhì)體形態(tài)保持藥物穩(wěn)定性PEG修飾的脂質(zhì)體可逃避免疫系統(tǒng)延長循環(huán)時(shí)間 新型藥物來降低骨髓抑制的發(fā)生 23 PLDvs 多柔比星 其他不良反應(yīng)的發(fā)生率 O Brienetal AnnOncol 2004 15 440 449 24 FN臨床處置 血常規(guī)qd肝腎功能 血電解質(zhì)大 小便常規(guī)血培養(yǎng) 至少2次 或其他培養(yǎng) 尿 糞 咽拭子 皮膚破損 CSF等 胸片或胸部CT 腹部CT等脈氧監(jiān)測 25 已發(fā)生FN患者的風(fēng)險(xiǎn)評估 低?；颊呖诜股?可在門診短期觀察 住院時(shí)間短高?；颊哽o脈抗生素治療 需住院治療 住院時(shí)間長 26 MASCC風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)評分 MASCC 多國癌癥支持治療學(xué)會高風(fēng)險(xiǎn)患者 MASCC評分 21分 應(yīng)及早入院給予經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療低風(fēng)險(xiǎn)患者 MASCC評分 21分 應(yīng)口服給藥 門診經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療 27 NCCN定義的危險(xiǎn)因素 高危 符合以下任何一條 低危 無任何高危因素 且符合以下大多數(shù)情況 住院期間出現(xiàn)發(fā)熱嚴(yán)重的合并癥或存在臨床上疾病不穩(wěn)定狀態(tài)預(yù)期粒缺時(shí)間長 7天 肝腎功能不全 轉(zhuǎn)氨酶升高5倍以上或肌酐清除率 30ml min 腫瘤進(jìn)展有臨床表現(xiàn)的肺炎或其他感染過去2月內(nèi)應(yīng)用阿來組單抗 度口腔炎MASCC評分 21分 院外發(fā)生發(fā)熱沒有需要住院治療或密切觀察的急性合并疾病預(yù)計(jì)粒缺持續(xù)時(shí)間較短 7天或更短 體力狀況良好 ECOG0 1分無肝功能損傷無腎功能損傷MASCC評分 21分 可考慮院外口服抗感染治療或住院 必需住院靜脈抗感染治療 28 29 血小板減少 處理方法TPO減少單采血小板的輸入量和夠縮短血小板降低持續(xù)的時(shí)間白介素用于實(shí)體瘤 非髓系白血病化療后 度血小板減少癥的治療血小板輸注輸注單采血小板能迅速提升血小板數(shù)量 從而防止在血小板最低階段出血的發(fā)生 如果患者有3度血小板減少而且有出血傾向 則應(yīng)輸注單采血小板 如果患者為4度血小板減少 無論有無出血傾向 均應(yīng)使用新鮮冰凍血漿 補(bǔ)充凝血因子 30 31 腫瘤相關(guān)性貧血 腫瘤相關(guān)性貧血的發(fā)生是多重因素參與的 這些因素包括 腫瘤相關(guān)的出血 腫瘤骨髓侵犯 溶血 營養(yǎng)不良 鐵代謝異常 腎臟功能損傷 化療放療引起的骨髓抑制等 可導(dǎo)致白細(xì)胞 血小板減少的抗腫瘤藥物大多會同時(shí)引起貧血 但貧血的出現(xiàn)相對緩慢 多為慢性貧血 31 32 腫瘤相關(guān)性貧血的治療原則 1 輸血 是治療貧血的傳統(tǒng)方法 通常用于Hb 80g L的患者 可快速提升Hb水平 能迅速減輕癥狀 消除或緩解重度貧血帶來的風(fēng)險(xiǎn)和潛在危險(xiǎn)性 但其治療效果是短暫的和不穩(wěn)定的 對嚴(yán)重的持續(xù)性貧血難以達(dá)到理想的治療