兒童支氣管哮喘吸入 治療進(jìn)展 工人醫(yī)院兒科 趙賀堂 哮 喘 概 況 哮喘是發(fā)達(dá)國家中發(fā)展最快 , 受累人群最多的醫(yī)療問題之一。其患病率和死亡率均一直上升 歐美國家 10 亞洲國家 5 全世界哮喘患者近 3 億 我國哮喘發(fā)病率也有逐年增加的趨勢 現(xiàn) 實(shí)： 全世界有 3億哮喘患者，并以每 10年遞增 20幾率增加 我國哮喘的發(fā)病率約為 2據(jù)此估計(jì) 大約有 2500 2000年對全國 43個城市調(diào)查表明：我國 兒童哮喘患病率為 個別地區(qū)高 達(dá) 5% 我國哮喘死亡率為 10萬分之 全球 首位 對 策 1994年，世界衛(wèi)生組織制定了哮喘管理和預(yù)防的全球策略，即全球哮喘防治創(chuàng)議 此后，包括中國在內(nèi)的許多國家在這一原則的指導(dǎo)下，結(jié)合各國實(shí)情，相應(yīng)制定了自己的哮喘防治方案 支氣管哮喘 是由許多細(xì)胞特別是肥大細(xì)胞、嗜酸 性粒細(xì)胞和 性氣道炎癥 ， 反復(fù)的 喘息、氣促、 胸悶和 /或咳嗽等癥狀 ，多在 夜間 和 /或凌晨發(fā)作， 常伴有廣泛而多變的通氣受限，但可部分地自然緩解 或經(jīng)治療緩解， 氣道 對多種刺激因子 反應(yīng)性增高 。 以下情況應(yīng)注意是否哮喘 ? 反復(fù)發(fā)作性喘息 夜間擾人的咳嗽 運(yùn)動后咳嗽或喘息 暴露于過敏原或刺激物后出現(xiàn)咳嗽 /喘息或胸悶 感冒并持續(xù) 10天以上 “ 發(fā)展到胸部 ” 全球哮喘防治創(chuàng)議 (002) on 性 炎 癥 結(jié) 構(gòu) 改 變 間 哮喘炎癥發(fā)展過程 J 更新觀念 定義： 過去認(rèn)為哮喘發(fā)作是支氣管痙攣為主 而今認(rèn)識到哮喘是過敏性氣道炎癥 病生： 過去認(rèn)為哮喘主要是肥大細(xì)胞介導(dǎo)急性 發(fā)作而今認(rèn)識到哮喘是嗜酸性粒細(xì)胞等 許多細(xì)胞，包括留駐細(xì)胞活化及其所釋 放的細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)引起的慢性炎癥 對哮喘的新認(rèn)識 哮喘發(fā)作是突發(fā)性的，但氣道炎癥長期存在 是一種需要長期管理的慢性炎癥性疾病 哮喘不能治愈，但可以被完全控制 哮喘可以預(yù)防 哮喘 哮喘是兒童最常見的呼吸道疾病， 發(fā)病率為 2 10， 其中 50以上早發(fā)于嬰兒期， 早期治療比晚期治療更有效 早診斷： 哮喘大多起始于出生后頭幾年 一旦喘息發(fā)生可作為哮喘指標(biāo) 早治療： 早干預(yù)給吸入 效果及預(yù)后更好 早預(yù)防： 吸入 道重建 的進(jìn)行性形成，早預(yù)防比早治 療更重要 “ 氣 道炎癥是所有類型的哮喘的共同病理基礎(chǔ) 氣道炎癥存在于哮喘的所有時段 炎癥是癥狀和氣道高反應(yīng)性的基礎(chǔ) 哮喘將通過抑制炎癥而得到控制 哮喘治療的關(guān)鍵是抗炎治療 哮喘是一種炎癥性疾病 嚴(yán)重哮喘 36% 中度哮喘 31% 輕度哮喘 33% 1992 哮喘死亡與疾病嚴(yán)重度的關(guān)系 治 療 原 則 1長期、持久、個體化、規(guī)范化 2發(fā)作期：快速緩解癥狀、抗炎、平喘 3緩解期：長期控制癥狀、抗炎、避免 觸發(fā)因子、降低氣道高反應(yīng)性、加強(qiáng) 自我保健 抗炎藥使用原則 早 期 用 藥 （ 究 ) 長 期 用 藥 阻 斷 氣 道 炎 癥 的 發(fā) 展 控 制 癥 狀 改 善 肺 功 能 降 低 氣 道 的 反 應(yīng) 性 聯(lián) 合 用 藥 糖皮質(zhì)激素 主要作用機(jī)制多環(huán)節(jié)炎癥抑制 減少白細(xì)胞聚集，抑制炎癥反應(yīng) 抑制組胺和各種炎性介質(zhì)的釋放 減少毛細(xì)血管的通透性 穩(wěn)定溶酶體膜，抑制水解酶的釋放 松馳支氣管平滑肌 增強(qiáng)傳統(tǒng)的支氣管擴(kuò)張劑的效果 糖皮質(zhì)激素 結(jié) 構(gòu) 細(xì) 胞 。 。 。 。 。 炎 癥 細(xì) 胞 嗜酸性細(xì)胞 肥大細(xì)胞 巨噬細(xì)胞 樹突狀細(xì)胞 上皮細(xì)胞 內(nèi)皮細(xì)胞 氣道平滑肌 腺體 細(xì)胞因子介質(zhì) 滲漏 受體 腺體分泌 數(shù)量 （凋亡） 細(xì)胞因子 數(shù)量 細(xì)胞因子 數(shù)量 吸入 性 糖皮質(zhì)激素是治療哮喘的 第一線藥物 發(fā)病率（癥狀 ，急性發(fā)作） 生活質(zhì)量 死亡率 氣道 阻力 下降 哮喘規(guī)范治療方案的推廣和執(zhí)行，使相當(dāng)多的哮喘患者達(dá)到 完全控制和良好控制 患病率減少 急診住院率減少 生活質(zhì)量得以改善 吸入性糖皮質(zhì)激素 O997; 52(39): 134 效應(yīng) 劑 量 利 / 弊比值 吸入療法的現(xiàn)狀 普及率 5%,普通醫(yī)生，基層醫(yī)生尚未普及 病人使用錯誤率 70 80 依從性低 309例，使用氣霧劑半年以上門診病人經(jīng)調(diào)查 吸入方法 正確 38 錯誤 62 廣州呼吸病研究所的一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果 糖皮質(zhì)激素治療的局限性 糖皮質(zhì)激素（特別是吸入激素）不能抑制哮喘氣道的所有炎癥反應(yīng)，主要作用于炎癥連鎖反應(yīng)的起始階段。 一般情況下，腎上腺糖皮質(zhì)激素抑制嗜酸性細(xì)胞和淋巴細(xì)胞活化過程，減少其炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，但較少影響中性粒細(xì)胞，甚至可能加重中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥過程。 大量研究表明，糖皮質(zhì)激素對白三烯的生成與釋放的抑制甚微，且在某些情況下白三烯的合成還有增加。 有報(bào)導(dǎo)糖皮質(zhì)激素還可誘導(dǎo)生長因子和 /或膠原的合成。 （ E 997;156:737） 吸入激素類藥物長期應(yīng)用有副作用 全身副作用 絕大多數(shù)兒童在醫(yī)生指導(dǎo)下，合理規(guī)律應(yīng)用吸入激素不會發(fā)生全身副作用 長期不正規(guī)、大劑量吸入激素有全身副作用 （生長發(fā)育、骨代謝） 局部副作用 口腔白色念珠菌感染、聲嘶等 吸入藥物后認(rèn)真漱口即可避免 全球哮喘防治創(chuàng)議 (002年 ) 速效吸入型 2受體激動劑 短效口服 2受體激動劑 抗膽堿能藥物 甲基黃嘌呤 全身性皮質(zhì)激素 吸入型糖皮質(zhì)激素 吸入長效 2激動劑 口服 長效 2激動劑 抗白三烯藥物 甲基黃嘌呤 色甘酸鈉 /尼多克羅米 全身激素減量療法 哮喘的藥物治療 快速緩解用藥 長期控制用藥 平滑肌 功能障礙 氣道 炎癥 炎癥細(xì)胞的浸潤 /活化 粘膜水腫 細(xì)胞的增殖 上皮損傷 基底膜增厚 支氣管狹窄 氣道高反應(yīng)性 增生 炎癥介質(zhì)釋放 長效 2受體激動劑 激素 現(xiàn)在認(rèn)為哮喘本質(zhì) 平滑肌功能障礙 治療策略：抗炎 +解痙聯(lián)合治療 激素與 2受體激動劑之間的相互作用 2激素對 2 激素受體 激素 抗炎作用 長效 2長效 2支氣管擴(kuò)張作用 001 給藥途徑對藥效的影響 部位 靜脈 口服 吸入全身 98% 49% 1%氣道 2% 1% 10%氣道 / 全身 2 / 9 8 1 / 4 9 1 0 / 1廣州呼吸疾病研究所 陳榮昌 吸入藥物的藥物動力學(xué) O1997 設(shè)定劑量 吸入藥量 肺利用度 全身利用度 首過代謝 肝 腸道 門靜脈 吸入時，全身生物利用度是由肺和胃腸道進(jìn)入體內(nèi)藥量的總和 常用吸入裝置的種類 力定量氣霧劑 ) 霧罐 ) 粉劑 ) 保 ) 式 ) 納器 ) 轉(zhuǎn)式 ) 化器 ) “理想”吸入裝置的特點(diǎn) O1995 適當(dāng)?shù)姆尾砍练e量 可用于急性、慢性哮喘 “理想”吸入裝置 有效 攜帶方便 多劑量裝置 協(xié)調(diào)性要求低 使用方便 安全 最小的口咽部和胃腸道 藥物沉積 無有害的添加劑 (無論對病人或環(huán)境 ) 價(jià)格便宜 1995 使用快捷 攜帶方便 多劑量裝置 價(jià)格便宜 吸入技巧要求高，病人不易掌握 需要拋射劑，易引起病人嗆咳 口咽部沉積量高，局部及全身副作用大 受極端溫度影響大 優(yōu)點(diǎn) 不足 1995: 1997 使用較 無嚴(yán)格的協(xié)調(diào)性要求 減少口咽部沉積量 增加吸入肺內(nèi)藥量 體積較 帶不方便 仍需要拋射劑 塑料儲霧罐由于靜電作用可使 吸入量受到影響，使用金屬儲 霧罐可增加吸入量 優(yōu)點(diǎn) 不足 粉劑 )的優(yōu)點(diǎn)和不足 1995 與 不需拋射劑，不會對病人產(chǎn)生刺激 吸氣啟動，病人協(xié)調(diào)性要求低 使用較 口咽部沉積少，局部副作用少 一般較 某些裝置易受潮濕環(huán)境的影響 吸氣流速依賴性 不同裝置之間性能差別大 優(yōu)點(diǎn) 不足 準(zhǔn)納器 的優(yōu)點(diǎn)與不足 低吸氣阻力，吸氣力量小的老人、孩子都可使用 不同吸氣流速下輸出劑量穩(wěn)定性好 每個劑量都預(yù)先設(shè)置好，不會導(dǎo)致使用前定量時產(chǎn)生錯誤 每一劑量鋁箔塑封包裝 , 防潮性能好 有準(zhǔn)確計(jì)數(shù)裝置 病人吸后有感覺 吸氣流速仍有依賴性，不適合4歲兒童及嚴(yán)重哮喘發(fā)作 優(yōu)點(diǎn) 不足 干粉吸入裝置 都保的特點(diǎn) O1995 應(yīng)用都保減少口咽部藥物的沉積 無拋射劑 (氟里昂 )或防腐劑 都 保 健康經(jīng)濟(jì)學(xué)研究已顯示應(yīng)用都保 治療的成本 攜帶方便 含有 60、 100或 200 劑 吸氣啟動 都保較 提高 可有效地應(yīng)用于急慢性哮喘和 用方便 安全 有效 價(jià)格便宜 臨床用都保的常見問題 1 絕對不能對都保呼氣或吹氣 2 因藥物劑量小又無附加劑 ,吸入時無感覺 3 都保內(nèi)裝有干燥劑 ,搖動時有聲音誤認(rèn)為還有藥 ,應(yīng) 注意看指示窗 4 轉(zhuǎn)動時應(yīng)垂直 5 吸氣時應(yīng)注意牙和舌的位置 普米克都保奧克斯都保是 快速、安全、有效靈活的抗炎平喘組合 對已用過吸入激素的輕度持續(xù)以上哮喘患者，低或中劑量普米克加上奧克斯都保 能減少激素用量，更好的提高肺功能 明顯減少哮喘輕度及重度發(fā)作 對從未用過吸入激素的輕度持續(xù)哮喘患者，單用普米克都保能減少哮喘嚴(yán)重發(fā)作 對任何階段的哮喘患者，按需使用奧克斯都保 能迅速緩解癥狀 療效呈劑量依賴關(guān)系 減少哮喘發(fā)作，無安全擔(dān)憂 普米克都保奧克斯都保 2種藥物， 1種裝置，能滿足任何階段哮喘患者的不同需求 都保獨(dú)特的干粉吸入裝置 高肺沉積率、高微顆粒 易學(xué)、易用、易教 霧化器 (優(yōu)點(diǎn)和不足 使用方便，不需要病人的配合 不含刺激物 吸入肺部的藥量較高 藥物沉積時間長 治療費(fèi)用較貴 有動力要求而攜帶不方便 療效受病人和裝置的影響 較大 優(yōu)點(diǎn) 不足 不同吸入裝置肺內(nèi)沉積量的比較 吸入裝置類型 肺內(nèi)沉積量 壓力定量霧化器 旋碟器 準(zhǔn)納器 都保 霧化器 7 11% 9 12% 1117% 21 32% 10%左右 霧化器種類 氣動霧化器 (噴射式 ) 超聲霧化器 體積小，耐用 能霧化各種藥物 (包括糖皮質(zhì)激素 ) 提供的藥粒直徑適宜 不增加氣道阻力 部件容易清洗消毒 體積大，壽命短 有些藥物可被超聲波或 加熱破壞 (糖皮質(zhì)激素， 蛋白質(zhì)類 ) 提供的藥粒直徑較大 氣霧密度高，增加氣道阻力 部件不易清洗消毒 可以霧化吸入的藥物 糖皮質(zhì)激素 (普米克令舒 ) 2受體激動劑 (博利康尼溶液、喘樂寧溶液 ) 抗膽堿藥物 (愛喘樂溶液 ) 祛痰藥 (沐舒坦針劑 ) 抗生素 哮喘急性發(fā)作治療 病人可吸入的輸藥方法 不含拋射劑等刺激物 調(diào)整劑量方便 可避免全身應(yīng)用激素 霧化吸入 布地奈德治療哮喘的優(yōu)點(diǎn) 哮喘預(yù)防治療 適用于各級病人 適用年齡范圍大 可每天 1次用藥 霧化布地奈德治療哮喘急性發(fā)作 46名 5 因嚴(yán)重哮喘急性發(fā)作而住院 入院后最初 24小時治療，平行、隨機(jī)、對照實(shí)驗(yàn) 霧化吸入布地奈德 23 強(qiáng)的松 2mg/2 兩組均霧化吸入沙丁胺醇 結(jié)論：布地奈德組所有指標(biāo)的 改善至少和強(qiáng)的松組一樣 60% 40% 20% 0% 改善率 布地奈德 強(qiáng)的松 周 P 6 4 2 0 30 60 分 聯(lián)合用藥哮喘癥狀解除更佳 平均哮喘指數(shù)分級普米克令舒 博利康尼霧化溶液 5利康尼霧化溶液 5非激素霧化液 N=30 P=S et 1994; 7(8) 由此可見普米克令舒與博利康尼霧化溶液聯(lián)合使用 為重癥哮喘兒童