抗菌藥物的合理應(yīng)用,金正明蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院江蘇省血液研究所,1,NEJM2009，Jan29,2,抗菌藥的合理應(yīng)用包括最佳選擇適當(dāng)劑量合理療程,DavidM.Shlaes,ClinicalInfectiousDiseases1997;25:58499,3,抗菌藥的合理應(yīng)用目的最大限度地發(fā)揮臨床治療作用降低藥物相關(guān)不良反應(yīng)降低耐藥性的發(fā)生符合成本-效益原則,4,CDC對(duì)合理應(yīng)用抗菌藥的推薦,僅于抗菌藥治療對(duì)患者很可能有益時(shí)使用應(yīng)用對(duì)最可能病原菌具針對(duì)性的抗菌藥物應(yīng)用恰當(dāng)?shù)膭┝?、療?5,感染流行病學(xué)預(yù)防性使用抗生素的問(wèn)題臨床常見(jiàn)感染的治療醫(yī)院獲得性肺炎腹腔內(nèi)感染粒缺感染耐藥菌感染的抗菌素治療如何優(yōu)化抗菌治療,6,最新感染流行病學(xué)及抗菌藥物耐藥現(xiàn)狀,7,腸桿菌科細(xì)菌,常棲于胃腸道，包括大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、陰溝腸桿菌、奇異變形桿菌及檸檬酸桿菌等BMT后腸桿菌感染表現(xiàn)多種多樣，最嚴(yán)重的是G-菌血癥引起的膿毒癥性休克腸桿菌對(duì)碳青酶烯類很少耐藥，對(duì)-內(nèi)酰胺類或喹諾酮類敏感，發(fā)生耐藥機(jī)制為產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶，嚴(yán)重G-桿菌感染，碳青霉烯類常是最后的有效藥物,8,非發(fā)酵類G-桿菌,銅綠假單胞菌不動(dòng)桿菌嗜麥芽窄食單胞菌,9,G+菌,G+菌感染的重要來(lái)源：患者自身菌群皮膚：凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌口腔：草綠色鏈球菌上呼吸道：肺炎球菌腸道：腸球菌,10,衛(wèi)生部全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)-革蘭陰性桿菌菌種分布2006-2007年度報(bào)告,革蘭陰性菌中分離量前4位分別是大腸埃希菌（28.0%）、銅綠假單胞菌（18.3%）、肺炎克雷伯菌（14.1%）和鮑曼不動(dòng)桿菌（10.2%）,74859株革蘭陰性菌分布,11,6072株大腸埃希菌的耐藥率(%),IMP、MEM耐藥率均1%，對(duì)PIP/TAZ、CPA/SB、AMK耐藥率10%頭孢他啶、頭孢西丁、頭孢吡肟耐藥率20%,耐藥率(%),12,3138株ESBL(+)大腸埃希菌的耐藥率(%),耐藥率(%),對(duì)內(nèi)酰胺類(除氨芐西林外)、AG、FQ和SMZco的耐藥率比ESBLs(-)株高對(duì)亞胺培南美羅培南耐藥率均1，對(duì)PIP/TAZ、CPZ/SB耐藥率10，對(duì)頭孢西丁、AMK耐藥率15,13,3452株克雷伯菌屬的耐藥率(%),IMP、MEM耐藥率均48h發(fā)生，排除入院時(shí)處潛伏期感染呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎ventilator-associatedpneumonia,VAP氣管插管48-72小時(shí)后發(fā)生的肺炎,34,肺炎分類,衛(wèi)生保健相關(guān)性肺炎healthcare-associatedpneumonia,HCAP包括以下肺炎病人：最近90天內(nèi)在急診觀察室留置2-3天；在療養(yǎng)院或長(zhǎng)期護(hù)理機(jī)構(gòu)中生活；最近30天內(nèi)有接受過(guò)經(jīng)靜脈抗生素治療、化學(xué)治療或外傷后處理；在醫(yī)院或門診接受血液透析治療。,35,CURB-65評(píng)分系統(tǒng),Confusion(對(duì)人、地點(diǎn)、時(shí)間的認(rèn)知障礙)Uremia(BUN7mmol/dl,20mg/dl)Respiratoryrate(30次/分)Bloodpressure(SBP65歲)該評(píng)分系統(tǒng)直接與肺炎嚴(yán)重程度相關(guān)，2分以上需要住院治療3分以上需要入住ICU,36,醫(yī)院獲得性肺炎HospitalAcquiredPneumonia,37,醫(yī)院獲得性肺炎的病原體,早期,中期,晚期,135101520,肺炎鏈球菌,流感嗜血桿菌,MSSAMRSA,腸桿菌屬,克雷伯菌，大腸,銅綠假單胞菌,不動(dòng)桿菌屬,嗜麥芽窄食單胞菌,入院天數(shù),38,醫(yī)院內(nèi)肺炎常見(jiàn)病原體,39,HAP的經(jīng)驗(yàn)治療,40,MDR引起HAP、HCAP和VAP的危險(xiǎn)因素,90天內(nèi)用過(guò)抗生素治療本次住院時(shí)間5天所在社區(qū)或病區(qū)的抗生素耐藥率較高出現(xiàn)HCAP的危險(xiǎn)因素先前90天內(nèi)住院時(shí)間2天居住在養(yǎng)老院或護(hù)理院家庭輸液治療（包括抗生素治療）先前30天內(nèi)進(jìn)行慢性透析家庭外傷處理家庭成員中有MDR病原菌感染免疫抑制疾病和/或治療,41,腹腔內(nèi)感染Intra-AbdominalInfections,42,IAI病原學(xué),繼發(fā)性IAI通常為混合感染絕大部分患者的病原菌源于胃腸道需氧菌有大腸埃希菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、變形桿菌屬和腸球菌屬厭氧菌有脆弱擬桿菌、產(chǎn)黑色素普雷沃菌、消化球菌、消化鏈球菌、梭桿菌屬、遲緩真桿菌和梭菌屬金葡菌、銅綠假單胞菌和念珠菌屬等不常見(jiàn),43,治療原則,抗菌藥物不能代替外科處理當(dāng)留取恰當(dāng)標(biāo)本后，立即予以抗菌藥物治療經(jīng)驗(yàn)治療必須覆蓋最可能的厭氧菌和兼性需氧菌，選用最可靠的、毒性最低的抗菌藥物根據(jù)培養(yǎng)及藥敏結(jié)果后調(diào)整治療方案,44,粒缺感染及其處理,45,病原菌變遷,GPCCNS、草鏈和腸球菌增多金葡菌的主導(dǎo)地位已被上述病原菌取代出現(xiàn)了PRSP、MRS及VRE、VISAGNBE.coli、銅綠假單胞菌有所減少克雷伯菌屬、腸桿菌屬及其他假單胞菌屬增多出現(xiàn)了產(chǎn)ESBLs的E.coli和克雷伯菌屬，多重耐藥銅綠假單胞菌，以及對(duì)FQs耐藥的E.coli,46,國(guó)內(nèi)血液系統(tǒng)腫瘤合并感染的病原菌,47,血液腫瘤合并感染的病原菌分布n=536,中華血液學(xué)雜志2004,25:328,48,粒缺感染初始治療方案,IDSA單藥治療：頭孢吡肟、頭孢他啶或碳青霉烯類；二聯(lián)療法：AGAP青霉素、頭孢吡肟、頭孢他啶或碳青霉烯類如有指征選用萬(wàn)古霉素頭孢吡肟、頭孢他啶或碳青霉烯類AG由于不同國(guó)家、不同地區(qū)的病原菌分布、細(xì)菌耐藥性及藥源不同，因此在初始經(jīng)驗(yàn)治療選用藥物上有所差異日本除選用上述藥物外，尚選用CPZ/SB、頭孢匹羅或PAN/BET德國(guó)尚推薦應(yīng)用PIP/TAZ、替考拉寧2005年亞太區(qū)指南中推薦選用BL/BLI,49,中性粒細(xì)胞減少患者發(fā)熱的處理,IDSAGuideline.WTHughesetal.ClinInfectDis34:730,2002,50,是,繼續(xù)使用,好轉(zhuǎn),經(jīng)驗(yàn)性治療3-5天,否,檢測(cè),+,病原學(xué)依據(jù),有,再分析,更廣譜的聯(lián)合或針對(duì)之前方案未涉及的可疑病原菌,針對(duì)性治療,無(wú),51,停用抗生素指征1.中性粒細(xì)胞高于0.5109/L-優(yōu)點(diǎn)：減少感染復(fù)發(fā)-缺點(diǎn)：增加治療費(fèi)用、誘導(dǎo)耐藥菌產(chǎn)生2.退熱5天以上、一般情況良好、未發(fā)現(xiàn)明確感染灶（中性粒細(xì)胞仍低于0.5109/L）-停藥后密切觀察，如有感染復(fù)發(fā)征象重新治療,52,持續(xù)發(fā)熱退熱后再次發(fā)熱的治療-調(diào)整抗生素后再治療4872小時(shí)發(fā)熱仍持續(xù)未退-退熱后尚未停用抗生素又再次發(fā)熱者以上情況高度懷疑真菌感染，應(yīng)即進(jìn)行相關(guān)檢查并經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療,53,初始治療是否聯(lián)合糖肽類抗生素？,-臨床高度懷疑G菌感染導(dǎo)管源性感染病情危重者嚴(yán)重粘膜炎有MRSA定植者M(jìn)RSA感染率較高的單位以上情況初始治療即聯(lián)合萬(wàn)古霉素，其他患者初始治療3-5天無(wú)效后或培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性時(shí)再加用糖肽類抗生素,54,耐藥菌感染的抗菌藥治療,55,耐藥菌感染的抗菌藥治療,56,耐藥菌感染的抗菌藥治療,57,耐藥菌感染的抗菌藥治療,58,如何優(yōu)化抗菌治療,59,體外抗菌活性并不等同于體內(nèi)抗菌作用,在實(shí)際使用抗生素的時(shí)候，需要同時(shí)考慮PK和PD兩個(gè)因素,60,什么是PK和PD?,藥代動(dòng)力學(xué)Pharmacokinetics(PK)是指機(jī)體對(duì)藥物的作用.包括吸收、分布、代謝和排泄藥效學(xué)Pharmacodynamics(PD)描述藥物對(duì)機(jī)體的生化和生理作用及其作用機(jī)制.即藥物對(duì)機(jī)體的作用（或抗生素對(duì)細(xì)菌）,61,PK與PD間的關(guān)系,FromCraigWA.Pharmacokinetic/pharmacodynamicparameters:Rationaleforantibacterialdosingofmiceandmen.ClinInfectDis.1998;26:112.),抗生素劑量,血漿有效濃度和持續(xù)時(shí)間,吸收分佈排泄,Pharmacokinetics藥代動(dòng)力學(xué),Phamacodynamics藥效學(xué),組織和體液中有效濃度和持續(xù)時(shí)間,感染部位有效濃度和持續(xù)時(shí)間,藥理、毒理學(xué)作用,抗菌效果及抗菌時(shí)間,62,PK/PD與抗生素效果,殺菌的3種方式濃度依賴型伴延長(zhǎng)的持續(xù)效應(yīng)氨基糖甙類喹諾酮類與AUC/MICPeak/MIC相關(guān),藥物的殺菌活力在很大范圍內(nèi)隨藥物濃度的增高而增加時(shí)間依賴型不伴持續(xù)效應(yīng)-內(nèi)酰胺酶類與MIC上的時(shí)間(TMIC)相關(guān),在藥物濃度超過(guò)MIC4-5倍以上時(shí)殺菌活力不再增加時(shí)間相關(guān)性伴中等度至延長(zhǎng)的持續(xù)效應(yīng)大環(huán)內(nèi)酯類azalides克林霉素四環(huán)素類糖肽類oxazolidinones與AUC/MIC比值相關(guān),Craig,4thISAAR,Seoul2003,63,病理生理學(xué)或醫(yī)源性條件影響藥物的分布和代謝,PeaD,VialeP.ClinicalInfectiousDisease2006;42:1764-71,64,選擇合適抗生素的要點(diǎn),微生物學(xué)資料(體外藥敏)單藥vs.聯(lián)合治療劑量和給藥頻率組織穿透能力給藥時(shí)間毒性對(duì)細(xì)菌耐藥的影響抗生素的暴露史,Kollef.ClinInfectDis2000;31(suppl4):S131-S138Ibrahimetal.Chest2000;118:146-155,65,患者臨床特征抗生素抗菌譜，毒副作用當(dāng)?shù)亓餍行阅退幉≡瓕W(xué)，如MRSA，綠膿或其他產(chǎn)ESBL菌等經(jīng)驗(yàn)性治療：因地制宜，因人而異,經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療注意：,66,優(yōu)化Beta-Lactams抗生素的方法,療效最大化，對(duì)%TMIC的要求：頭孢菌素：60%70%青霉素類：50%碳青霉烯類：40%提高%TMIC的方法：提高使用劑量增加給藥次數(shù)延長(zhǎng)靜脈輸注時(shí)間持續(xù)靜脈點(diǎn)滴先給一個(gè)負(fù)荷劑量，隨后靜脈泵，24小時(shí)持續(xù)靜脈點(diǎn)滴。,DrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S42-S50.,67,聯(lián)合用藥是否應(yīng)該常規(guī)使用？,毫無(wú)疑問(wèn)，體外實(shí)驗(yàn)中內(nèi)酰胺類與氨基糖苷類抗生素對(duì)銅綠假單胞菌有協(xié)同作用Hilfetal(AmJMed1989)對(duì)匹茲堡200名銅綠假單胞菌菌血癥患者的前瞻性觀察研究顯示聯(lián)合組和單藥治療組病死率分別為聯(lián)合治療27%單藥治療47%,68,抗生素單藥治療（AI）,單藥治療FN薈萃分析：?jiǎn)嗡幹委熍c聯(lián)用氨基糖苷類藥物相比具有較低的副反應(yīng)，低的發(fā)病率，但存活率相似。PaulBMJ2003,FurnoLancetID2002哌拉西林他唑巴坦哌拉西林/他唑巴坦和頭孢吡肟相比沒(méi)有差異。（n=528高危FN病人）BowCID2006頭孢他啶覆蓋革蘭氏陽(yáng)性菌弱。FritscheDiagMicroID2003覆蓋耐藥革蘭氏陰形菌弱。PaterJClinMicro2001在初步的薈萃分析中，對(duì)FN治療有效率低。GlasmacherClinMicroInfect2005,69,抗生素在呼吸道分泌物和組織中的濃度(RatioELF/serum%),氨芐青霉素3-10哌拉西林4-15頭孢克羅8-10頭孢呋肟18頭孢噻