,粘附分子與疾病,第一節(jié)粘附分子的概述,概念adhesionmolecule,AM同義詞：細(xì)胞粘附分子、粘附受體celladhesionmolecule,CAM由細(xì)胞合成的，可促進(jìn)細(xì)胞與細(xì)胞之間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間粘附的一大類(lèi)分子的總稱(chēng)細(xì)胞粘附是指細(xì)胞與某一表面的粘附，這一表面可以是其他細(xì)胞、基質(zhì)蛋白或是無(wú)生命的物體如留置的導(dǎo)管等。是通過(guò)細(xì)胞表面的受體-粘附分子來(lái)實(shí)現(xiàn)的，AM介導(dǎo)的細(xì)胞粘附在機(jī)體的形態(tài)發(fā)生、細(xì)胞遷移和細(xì)胞信息交流中起關(guān)鍵作用,結(jié)構(gòu),絕大多數(shù)AM是存在于膜上的整合糖蛋白由三部分組成：細(xì)胞外區(qū)較長(zhǎng)跨膜區(qū)細(xì)胞內(nèi)區(qū)較短多數(shù)CAM的胞內(nèi)區(qū)通過(guò)骨架結(jié)合蛋白與細(xì)胞骨架成分結(jié)合少數(shù)CAM通過(guò)糖基磷脂酰甘油錨定在細(xì)胞膜上。其配體結(jié)合部位位于胞外區(qū),分類(lèi),鈣依賴(lài)性粘附素家族（cadherin）整合素家族（integrin）選凝素家族（selectin）免疫球蛋白家族CD44家族（H-細(xì)胞粘附素家族，H-CAM）其他:如可溶性粘附分子（sCAM）,配體,同種或異種粘附分子的胞外區(qū)細(xì)胞外基質(zhì)細(xì)胞表面的寡糖血漿中的可溶性蛋白,調(diào)節(jié),目前已知AM的調(diào)節(jié)因素有：細(xì)菌脂多糖（LPS）細(xì)胞因子：IL-1、TNF、IFN炎癥介質(zhì)：PAF補(bǔ)體成份胞外信號(hào)+細(xì)胞表面的受體細(xì)胞內(nèi)多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路酪氨酸蛋白激酶AM胞內(nèi)區(qū)磷酸化AM絲/蘇氨酸蛋白激酶ABP的磷酸化,第二節(jié)重要粘附分子的結(jié)構(gòu)與功能,鈣依賴(lài)性粘附素家族概念是一類(lèi)依賴(lài)鈣的跨膜單鏈糖蛋白，在鈣存在條件下，通過(guò)同種親和性結(jié)合介導(dǎo)細(xì)胞間的粘附反應(yīng)組成家族成員30種主要有：上皮-鈣依賴(lài)性粘附素（E-cadherin）胎盤(pán)-鈣依賴(lài)性粘附素（P-cadherin）神經(jīng)-鈣依賴(lài)性粘附素（N-cadherin）,結(jié)構(gòu)不同鈣依賴(lài)性粘附素的體內(nèi)分布和抗原性不同，但分子結(jié)構(gòu)相似，均由723748個(gè)氨基酸殘基組成，具有胞外區(qū)、跨膜區(qū)、胞內(nèi)區(qū)。功能鈣依賴(lài)性粘附素的配體是其自身，不同種類(lèi)的鈣依賴(lài)性粘附素彼此間有很高的特異性。這種表達(dá)同種鈣依賴(lài)性粘附素的細(xì)胞之間的特異性識(shí)別對(duì)胚胎發(fā)育組織的構(gòu)建、組織結(jié)構(gòu)的完整性和細(xì)胞極性的維持都具有重要意義,整合素家族,概念整合素是一組二價(jià)陽(yáng)離子依賴(lài)性的細(xì)胞表面跨膜糖蛋白，它們介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間的粘附反應(yīng)組成目前已發(fā)現(xiàn)16種亞基和8種亞基，它們可相互結(jié)合形成20多種整合素。該家族可分為數(shù)個(gè)亞族，迄今了解最多的有三個(gè)亞族：1亞族：1整合素2亞族：2整合素3亞族：3整合素,結(jié)構(gòu)由和亞基以非共價(jià)鍵結(jié)合形成的異二聚體。亞基和亞基都有一個(gè)較大的球形的細(xì)胞外區(qū)、一個(gè)跨膜區(qū)、一個(gè)較短的細(xì)胞內(nèi)區(qū)。功能（1）1整合素亞單位為CD29作用：介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)成分的結(jié)合（主要）介導(dǎo)淋巴細(xì)胞的歸巢介導(dǎo)白細(xì)胞與激活的VEC的粘附反應(yīng)分布：激活的淋巴細(xì)胞、白細(xì)胞、上皮細(xì)胞、血小板、成纖維細(xì)胞分類(lèi)：（9種）11、21、31、41、51、61、71、81、91,（2）2整合素：亞基單位為CD18作用：參與白細(xì)胞之間及白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的粘附分布：各種白細(xì)胞分類(lèi)：（3種）22、m2、x2（3）3整合素亞基單位為CD61作用：介導(dǎo)血小板的粘附、聚集介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)成分之間的粘附分布：血小板、多種細(xì)胞分類(lèi)：（2種）b3、v3,免疫球蛋白家族,概念一類(lèi)細(xì)胞表面與免疫球蛋白（Ig）結(jié)構(gòu)相似的跨膜蛋白質(zhì)，多數(shù)介導(dǎo)Ca2+非依賴(lài)性同種和異種細(xì)胞之間的粘附反應(yīng)組成細(xì)胞間粘附分子（ICAM）血管細(xì)胞粘附分子（VCAM）血小板內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子（PECAM）神經(jīng)細(xì)胞粘附分子（NCAM）淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-2，3（LFA-2，3）殺傷性T細(xì)胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）神經(jīng)元-膠質(zhì)細(xì)胞粘附分子（Ng-CAM）癌胚抗原(CEA)等,結(jié)構(gòu)分子中均含有不同數(shù)目的免疫球蛋白樣區(qū)域，即沿著肽鏈每60-80個(gè)氨基酸殘基出現(xiàn)一個(gè)鏈內(nèi)二硫環(huán)，每個(gè)環(huán)內(nèi)大約110個(gè)氨基酸殘基，呈反平行片層折疊，中心通過(guò)半胱氨酸形成二硫鍵加以穩(wěn)定，成為一種鋼性結(jié)構(gòu)。功能（1）ICAM：ICAM-1是含有5個(gè)Ig區(qū)段的跨膜糖蛋白作用：介導(dǎo)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用分布：內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞說(shuō)明：通常情況下內(nèi)皮細(xì)胞上ICAM-1表達(dá)處于低水平，在IFN-、TNF-、IL-1、LPS刺激下其表達(dá)急劇增加,ICAM-2含2個(gè)Ig區(qū)段的跨膜糖蛋白作用：調(diào)節(jié)22/ICAM-1細(xì)胞粘附途徑的作用分布：內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、樹(shù)突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞、某些淋巴細(xì)胞說(shuō)明：在上述細(xì)胞上固有地表達(dá)，不受炎癥介質(zhì)的影響ICAM-3含5個(gè)Ig區(qū)段的跨膜糖蛋白作用：同ICAM-2分布：所有白細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞（病理?xiàng)l件下）說(shuō)明：在所有白細(xì)胞上固有地表達(dá)，只在病理?xiàng)l件下表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞,（2）VCAM：VCAM-1含7個(gè)Ig區(qū)段的跨膜蛋白質(zhì)。作用：參與淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的粘附分布：內(nèi)皮細(xì)胞說(shuō)明：內(nèi)皮細(xì)胞上VCAM-1在受到TNF-、IL-1、LPS刺激時(shí)表達(dá)增加。（3）PECAM：PECAM-1含6個(gè)Ig區(qū)段的跨膜蛋白質(zhì)作用：通過(guò)同種親和性結(jié)合而介導(dǎo)粘附，可能在維持血管內(nèi)皮的完整性和調(diào)節(jié)白細(xì)胞通過(guò)內(nèi)皮的遷移起一定的作用分布：內(nèi)皮細(xì)胞的胞間連接，內(nèi)皮細(xì)胞，血小板髓系白細(xì)胞說(shuō)明：PECAM-1在內(nèi)皮細(xì)胞的胞間連接大量表達(dá)，在內(nèi)皮細(xì)胞上的表達(dá)是固有的，不受IFN-r,TNF-,IC-1的調(diào)節(jié),選凝素家族,概念又稱(chēng)凝集素樣細(xì)胞粘附分子（Lec-CAM），是一種介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間粘附，并且有高度選擇性，配體為細(xì)胞膜的寡糖Lex和Lea的跨膜糖蛋白。組成L-選凝素（CD62L）：LAM-1orleu-CAM-1E-選凝素（CD62E）：ELAM-1P-凝選素（CD62P）：GMP-140orPADGEM,結(jié)構(gòu)由胞外區(qū)，跨膜區(qū)、胞內(nèi)區(qū)三部分組成。三種細(xì)胞外區(qū)結(jié)構(gòu)相似，均含一個(gè)凝集素樣區(qū)，一個(gè)表皮生長(zhǎng)因子樣區(qū)和2-9個(gè)連續(xù)重復(fù)的補(bǔ)體結(jié)合區(qū)段；選擇素的胞內(nèi)區(qū)很短，且三種之間無(wú)同源性，也與骨架蛋白結(jié)合。功能（1）L-選凝素：LAM-1有2個(gè)連續(xù)重復(fù)的補(bǔ)體結(jié)合蛋白區(qū)段，它在絕大部分白細(xì)胞上都有表達(dá)作用：（可單獨(dú)）介導(dǎo)白細(xì)胞的滾動(dòng)與捕獲（通過(guò)與EC的結(jié)合）參與淋巴細(xì)胞的歸巢（通過(guò)介導(dǎo)淋巴細(xì)胞間的結(jié)合）分布：白細(xì)胞,（2）E-選凝素：ELAM一1有6個(gè)連續(xù)重復(fù)的補(bǔ)體結(jié)合蛋白區(qū)段，它們?cè)谖醇せ畹膬?nèi)皮細(xì)胞不表達(dá)，在TNF、IC-1、IFN-r、LPS等刺激時(shí)其表達(dá)在46個(gè)小時(shí)內(nèi)迅速增加作用：介導(dǎo)中性粒細(xì)胞與EC的粘附介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與EC的粘附分布：活化的EC（毛細(xì)血管，后微靜脈）,（3）P-選凝素：GMP-140PADGEM有9個(gè)連續(xù)重復(fù)的補(bǔ)體結(jié)合蛋白區(qū)段，通常情況下存在于血小板的一顆粒和內(nèi)皮細(xì)胞的Weibel-Palade小體，在受到凝血酶、組胺、補(bǔ)體、氧自由基or細(xì)胞因子的刺激后，可在數(shù)分鐘內(nèi)移到細(xì)胞表面作用：介導(dǎo)白細(xì)胞的滾動(dòng)介導(dǎo)白細(xì)胞與EC的粘附（可溶性P-選凝素）分布：血小板、活化的EC（小靜脈，微靜脈）,CD44家族,概念CD44分子是一種高度異質(zhì)性的跨膜單鏈糖蛋白，是多種細(xì)胞外基質(zhì)成分的受體，具有調(diào)節(jié)移動(dòng)和細(xì)胞形態(tài)的作用組成與結(jié)構(gòu)由胞外區(qū)、跨膜區(qū)、胞內(nèi)區(qū)構(gòu)成。胞外區(qū)能與多種細(xì)胞外基質(zhì)或分如透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、纖連蛋白、膠原結(jié)合。胞內(nèi)區(qū)通過(guò)ERM家族與肌動(dòng)蛋白細(xì)絲結(jié)合。,功能作為多種腫瘤診斷的檢測(cè)指標(biāo)介導(dǎo)淋巴細(xì)胞的歸巢分布血細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、多種腫瘤細(xì)胞、活化的巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞說(shuō)明多種腫瘤細(xì)胞CD44的表達(dá)量明顯增高，且CD44的表達(dá)量與腫瘤的轉(zhuǎn)移能力有關(guān),第三節(jié)粘附分子的病理生理,粘附分子在心血管病理過(guò)程中的作用（一）AM與心肌缺血-再灌注損傷（MIRI）在心肌缺血-再灌注后不同時(shí)間，不同AM的作用不同再灌注后20mim，PMN上的L-選凝素可很快從激活的細(xì)胞表面釋放，造成白細(xì)胞的滾動(dòng)狀態(tài)，這是白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附的先決條件。隨著再灌注時(shí)間的延長(zhǎng)，PMN表面2整合素（CD11/CD18）的表達(dá)上調(diào)（4h）,隨著再灌注時(shí)間的延長(zhǎng)，內(nèi)皮細(xì)胞表面P-選凝素（20mim）、ICAM-1(1h)和E-選凝素（4h）的表達(dá)上調(diào)，心肌細(xì)胞表面也出現(xiàn)ICAM-1的表達(dá)間接-通過(guò)2整合素與EC的ICAM-1結(jié)合滾動(dòng)的PMN直接-與EC的E-選凝素結(jié)合機(jī)械堵塞作用PMN與EC粘附損傷因子作用細(xì)胞毒作用,機(jī)械堵塞作用：堵塞Cap“無(wú)復(fù)流現(xiàn)象”損傷因子作用：PMN釋放的彈性蛋白酶、細(xì)胞因子等可擴(kuò)散至心肌細(xì)胞使其損傷細(xì)胞毒作用：PMN跨內(nèi)皮細(xì)胞遷移通過(guò)2整合素/ICAM-1途經(jīng)與心肌細(xì)胞粘附，直接釋放細(xì)胞毒性介質(zhì)造成其損傷應(yīng)用選凝素、2整合素和ICAM的單克隆抗體在不同動(dòng)物MIRI模型中均顯示了心肌壞死程度減輕，血清CPK活性降低等。表明：抗粘附分子治療可成為臨床預(yù)防MIRI的有效途徑,（二）AM與動(dòng)脈樣硬化（AS）,在人AS病變部位內(nèi)皮細(xì)胞上VCAM-1表達(dá)上調(diào)，通過(guò)VCAM-1/41整合素途徑募集單核細(xì)胞，單核細(xì)胞又可激活內(nèi)皮細(xì)胞而誘導(dǎo)其上的VCAM-1、ICAM-1、E-選擇素等的表達(dá)，以使更多的單核細(xì)胞潤(rùn)。在人AS病變進(jìn)展時(shí)，某些細(xì)胞表面AM的表達(dá)則選擇性地下調(diào)或夾失，最近研究發(fā)現(xiàn)，AS病變部位巨噬細(xì)胞上CD11b和CD18表達(dá)下調(diào),（三）AM與血栓形成,急性心梗，不穩(wěn)定心絞痛等疾病的病理變化均有血栓形成的參與。在血栓形成的多個(gè)環(huán)節(jié)中，血小板聚集、血小板與纖維蛋白原的結(jié)合、血小板與白細(xì)胞的結(jié)合均為細(xì)胞粘附過(guò)程，這其中涉及1整合素、3整合素、P-選凝素等AM。3整合素是血小板聚集的最后共同通路，應(yīng)用b3受體拮抗劑作為一類(lèi)度的抗小板藥物治療急性心梗等疾病,粘附分子在生長(zhǎng)發(fā)育中的作用,在胚胎發(fā)育分化的過(guò)程中，細(xì)胞粘附分子的表達(dá)具有嚴(yán)格的時(shí)相性，這種時(shí)相性表達(dá)可決定胚胎細(xì)胞間的相互作用，在細(xì)胞的生長(zhǎng)，分化和組織的構(gòu)建中發(fā)揮重要作用（一）介導(dǎo)細(xì)胞間的識(shí)別（二）促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化（三）控制細(xì)胞遷移,粘附分子在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用,目前已知腫瘤轉(zhuǎn)移是個(gè)復(fù)雜的過(guò)程（連續(xù)），并具有高度選擇性，其間涉及腫瘤細(xì)胞之間和腫瘤細(xì)胞與宿主組織之間一系列復(fù)雜的相互作用，參與該過(guò)程的有多種基因產(chǎn)物，如CAM，基質(zhì)分解酶、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)因子、血管新生因子、生長(zhǎng)因子等?，F(xiàn)已證實(shí)，腫瘤組織中有多種細(xì)胞外基質(zhì)成分和CAM的改變，且腫瘤細(xì)胞還能誘導(dǎo)周?chē)鶨CM發(fā)生有利于腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的重構(gòu)，這些改變賦予了腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力,（一）腫瘤細(xì)胞從原發(fā)腫瘤部位脫離原因：腫瘤細(xì)胞表面鈣粘素（如E-）表達(dá)、細(xì)胞之間粘附性基因轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)證實(shí)：鈣粘素可限制或逆轉(zhuǎn)腫瘤的轉(zhuǎn)移行為（二）腫瘤細(xì)胞穿過(guò)基底膜及細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)入淋巴S或血液S“內(nèi)向侵襲”CAM介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞-與基底膜、ECM粘附釋放蛋白酶降介ECM、破壞基底膜通過(guò)細(xì)胞移動(dòng)血循環(huán),（三）腫瘤細(xì)胞在血循環(huán)中的移動(dòng)腫瘤細(xì)胞ICAM-1表達(dá)，而血中SICAM-1表達(dá)封閉L2的作用LC、NKC識(shí)別瘤細(xì)胞能力腫瘤細(xì)胞通過(guò)自身粘附或與纖維蛋白沉積物結(jié)合瘤血栓逃避免疫監(jiān)視通過(guò)整合素家族中的GPb/a的介導(dǎo)與血小板粘附腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視,（四）腫瘤細(xì)胞與易位器官EC的選擇性粘附轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞在易位器官穿過(guò)血管壁的第一步是與血管內(nèi)皮細(xì)胞的特異性粘附，已證明是由CAM介導(dǎo)的。而且腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移所具有器官特異性與不同器官血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的AM不同有關(guān)易轉(zhuǎn)移入皮膚黑色素瘤（表達(dá)41）-肺（原因：肺血管EC上VCAM-1表達(dá)非常豐實(shí)）易轉(zhuǎn)移入胃Ca、結(jié)腸Ca（表達(dá)sle寡糖）-肝（原因：E-選凝素主要分布在肝臟）,（五）腫瘤細(xì)胞穿過(guò)血管基底膜及破壞細(xì)胞外基質(zhì)“外向侵襲”腫瘤C從Cap和小V進(jìn)入組織通過(guò)表達(dá)的整合素粘附分子、CD44、LM受體等介導(dǎo)與內(nèi)皮下基底膜（SEM）成分粘附在細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)下腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生蛋白酶（金屬蛋白酶、絲氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶）降介SEM成分腫瘤外向轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、分裂、血管生成轉(zhuǎn)移灶直接穿過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞腫瘤外向轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、分裂、血管生成轉(zhuǎn)移灶,粘附分子在炎癥、凝血、組織損傷修復(fù)中的作用,（一）AM在炎癥反應(yīng)中的作用AM在下列過(guò)程中參與：WBC在Cap中的滾動(dòng)、WBC的激活、WBC與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附、WBC穿血管游走AM在急性炎癥、慢性炎癥性疾病均發(fā)揮作用，而且還是移植排異反應(yīng)的始動(dòng)因素AM介導(dǎo)WBC與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)AM介導(dǎo)LC與抗原提呈細(xì)胞之間相互作用激活TLC效應(yīng)細(xì)胞對(duì)移植物細(xì)胞的殺傷反應(yīng),因此人們?cè)噲D使用阻斷粘附的方法治療炎癥性疾病。有：特定粘附分子的單抗合成的粘附分子配體的多肽人工合成的作為選凝素配體的寡糖（二）AM在止血和凝血中的作用血小板是參與止血，凝血和血