紅斑狼瘡的目標(biāo)治療(T2T/SLE),楊岫巖風(fēng)濕免疫科中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院,2014年6月EULAR年會(huì)上,首次提出：紅斑狼瘡目標(biāo)治療（T2T/SLE）的話題,風(fēng)濕免疫科的治療理念正在悄悄地發(fā)生演變,從過去的“以治療方案為中心”正在逐漸轉(zhuǎn)化為“以緩解疾病為中心”風(fēng)濕免疫科近幾年推出一個(gè)又一個(gè)的達(dá)標(biāo)治療（T2T）理念：先是痛風(fēng)，接著RA、SpA，到近年的SLE，都強(qiáng)烈地提示著這一演變正在進(jìn)行時(shí)。達(dá)標(biāo)治療就是“以緩解疾病為中心”，它體現(xiàn)了個(gè)體化治療的原則。,SLE治療學(xué)的歷史分為3階段：,1980年代之前是無序階段，1980年代2010年代是“以治療方案為中心”如今正在開始著“以緩解疾病為中心”的階段,循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的紅斑狼瘡個(gè)體化治療,1980年代美國NIH提出狼瘡腎炎的CTX沖擊治療方案，結(jié)束了SLE治療無章可循的無序階段，具有里程碑意義的貢獻(xiàn)。它強(qiáng)調(diào)每月1.0g的IV-CTX，連續(xù)6個(gè)月作為誘導(dǎo)治療，然后轉(zhuǎn)入每3個(gè)月1次，連續(xù)3年的維持治療。然而這個(gè)“以治療方案為中心”的模式并不完全適合于SLE這種高度異質(zhì)性的疾病。,循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的紅斑狼瘡個(gè)體化治療,一些對(duì)藥物敏感的患者，可能3個(gè)月就達(dá)到了病情緩解，是否還必須繼續(xù)完成6個(gè)月的誘導(dǎo)治療。而另一些比較頑固的患者，可能6個(gè)月以后疾病還處在中高度活動(dòng)狀態(tài)，是否也可以轉(zhuǎn)入維持治療。近十幾年來業(yè)界不斷有聲音提出，SLE的治療是一門藝術(shù)，需要個(gè)體化治療。這些呼聲促進(jìn)了SLE達(dá)標(biāo)治療理念的形成，促使SLE的治療進(jìn)入了“以緩解疾病為中心”的達(dá)標(biāo)治療階段。,二種SLE臨床治療理念：,以“治療方案”為中心的治療理念：NIH方案、EULAR方案以“緩解疾病”為中心的治療理念：目標(biāo)治療（T2T/SLE）,對(duì)于高度異質(zhì)性的SLE而言：,以“治療方案”為中心的治療理念：懶惰的、不動(dòng)腦經(jīng)的、不負(fù)責(zé)任的治療理念。按照一個(gè)方案治療全部SLE病人，必將有一半的人治療不足，另一半的病人過度治療。以“緩解疾病”為中心的治療理念：以病人為中心，以人為本，以最大限度改善預(yù)后。強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療，需要一循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)。循證醫(yī)學(xué)：不是找具體方案，而是結(jié)合自身的經(jīng)驗(yàn)，找規(guī)律、找真理，保持只是更新。,規(guī)范化治療后：男性，16歲SLELN半年余起病初期在當(dāng)?shù)厥〖?jí)醫(yī)院住院治療：大劑量激素IV-CTX1.0gq4w6次ACEI類白蛋白、免疫球蛋白病情仍逐漸加重。2002年6月轉(zhuǎn)來我院。,0.9%NS100+CTX0.8iv-drip，連續(xù)2日，2周后復(fù)查血象WBC正常，再用激素：潑尼松60mg/d，每2周減5mg/d羥氯喹：200mg，bid治療初期：輸過一些血漿，根據(jù)血漿白蛋白，尿量確定。6周后病情明顯好轉(zhuǎn),治療方法:,第一篇有關(guān)T2T/SLE的中文文章2011年3月,第一篇有關(guān)T2T/SLE的英文文章2012年底,AnnRheumDis2014,73(6):958-967,紅斑狼瘡達(dá)標(biāo)治療是什么？,治療的目標(biāo)：完全緩解or疾病低度活動(dòng)誘導(dǎo)治療（達(dá)標(biāo)治療）：采用最安全、最有效、最便宜的方法，使疾病朝著治療目標(biāo)逐漸好轉(zhuǎn)。維持治療：用最低劑量的藥物（甚至低至“零用藥”），讓疾病保持在目標(biāo)狀態(tài)。,一些實(shí)際的臨床問題：,誘導(dǎo)治療的最佳方案是什么誘導(dǎo)治療到什么時(shí)候轉(zhuǎn)入維持治療紅斑狼瘡治療緩解以后能不能停激素或停藥停激素或停藥的指證是什么,SLE是一個(gè)高度異質(zhì)性疾病，疾病的輕、重、急、緩，病人的體質(zhì)狀況及其對(duì)藥物的敏感度和耐受性不同等等因此，達(dá)標(biāo)治療需要個(gè)體化地制定一個(gè)誘導(dǎo)治療的初始方案，并且在隨訪中根據(jù)病人的治療反應(yīng)，評(píng)估和調(diào)整治療方案以確保疾病朝著緩解或低度活動(dòng)的目標(biāo)逐漸改善,SLE的達(dá)標(biāo)治療,首先要對(duì)個(gè)體病人進(jìn)行疾病活動(dòng)度、病情嚴(yán)重度和預(yù)后好壞進(jìn)行臨床評(píng)估SLE預(yù)后不良的指征包括：肺動(dòng)脈高壓、肺間質(zhì)病變、消化道血管病變、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、狼瘡腎炎等,以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)確定和調(diào)整治療方案,狼瘡腎炎：病理改變直接反映預(yù)后，IV+V、III+V臨床大量蛋白尿（3.5g/24h）持續(xù)3個(gè)月、持續(xù)高血壓、起病時(shí)血肌酐增高等也是預(yù)后不良的臨床指征。筆者經(jīng)驗(yàn)：C3很低（0.2umol/L）提示病情很不穩(wěn)定，可以在沒有其他預(yù)兆時(shí)突然轉(zhuǎn)變?yōu)槔钳徫Ｏ?，臨床需要警覺。,以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)確定和調(diào)整治療方案,SLE的誘導(dǎo)治療沒有最佳方案，也沒有對(duì)與錯(cuò)之分,只要使用了激素、慢作用藥、免疫抑制劑，均會(huì)有效LN-IV型：即使只用激素不用免疫抑制劑也多數(shù)會(huì)獲得“有效”的結(jié)果也有部分可以達(dá)到完全緩解的境地但如果加用免疫抑制劑完全緩解的概率更高，病情更穩(wěn)定可見，治療SLE不能只滿足于“有效”，而應(yīng)該在用藥安全的前提下，追求“更佳”的療效不但要追求完全緩解，而且要讓疾病緩解后不容易復(fù)發(fā)。,激素：基礎(chǔ)用藥，主要是抗炎作用，緩解疾病靠緩解病情藥物CTX：用于重癥SLE誘導(dǎo)治療，病情好轉(zhuǎn)后改用MTX接力MMF：替代CTX用于擔(dān)心性腺損害的患者M(jìn)TX：用于輕中度SLE、CTX誘導(dǎo)治療后續(xù)的免疫抑制劑來氟米特：也可用于輕中度SLE、CTX誘導(dǎo)治療后續(xù)的免疫抑制劑羥氯喹：SLE的全程用藥，只要沒有出現(xiàn)副作用沙利度胺：對(duì)風(fēng)濕免疫科疾病的黏膜病變有特效，皮膚有效CsA與FK506：加強(qiáng)MTX、MMF或CTX療效，對(duì)頑固性蛋白尿有效,治療SLE的常用藥物：,激素是治療SLE的基礎(chǔ)藥物，但激素的作用主要是抗炎，緩解急性期的炎癥因此，激素的劑量要根據(jù)炎癥反應(yīng)的激烈程度而定炎癥反應(yīng)激烈者，立足于激素為主增殖性病變、纖維化性病變?yōu)橹髡?，立足于免疫抑制劑根?jù)這個(gè)思路，個(gè)體化地確定具體病人的激素劑量,激素的個(gè)體化用藥,SLE合并出血性肺泡炎、橫貫性脊髓炎、急性溶血性貧血、巨噬細(xì)胞活化綜合征等，往往需要大劑量激素沖擊療法：靜脈滴注甲潑尼龍500mg1000mg/d，每個(gè)療程3日病情需要時(shí)，可以多個(gè)療程療程間隔期用：甲潑尼龍40mg80mg/d。,激素的個(gè)體化用藥（沖擊治療）,急進(jìn)性狼瘡腎炎、癲癇大發(fā)作、腸系膜血管炎導(dǎo)致的急腹癥等等，通常需要較大劑量激素：靜脈滴注甲潑尼龍120mg/d，每57日減少“一個(gè)刻度”的劑量，例如：從靜脈滴注甲潑尼龍120mg/d，逐漸遞減為80mg/d、60mg/d、40mg/d，到口服激素。,激素的個(gè)體化用藥（超大劑量）,狼瘡腎炎WHO-III型、IV型和V型者多需要口服大劑量激素，每日潑尼松1mg/kg狼瘡腎炎輕度蛋白尿（定性+），或以皮疹、漿膜炎為主者，通常只需要中等劑量激素，每日潑尼松0.5mg/kg，但如果補(bǔ)體非常低（如C30.3umol/L），也建議大劑量激素,激素的個(gè)體化用藥（常規(guī)劑量）,只有輕度皮疹或關(guān)節(jié)炎，則只要小劑量激素，潑尼松10mg/d這些只是舉例參考，具體的激素用法需要根據(jù)病人的當(dāng)時(shí)狀況和醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)決定,激素的個(gè)體化用藥（小劑量）,在SLE的治療中，激素只是抗炎藥，免疫抑制劑才是緩解病情藥因此，SLE的誘導(dǎo)治療不能過分依靠激素，而應(yīng)該立足于免疫抑制劑,環(huán)磷酰胺的誘導(dǎo)治療主要用于重癥紅斑狼瘡不適于紅斑狼瘡維持治療,環(huán)磷酰胺多種治療模式：,1986年以前：持續(xù)小劑量CTX療法（0.1qd或0.2qod）1986年NIH：大劑量CTX沖擊療法（每月1次1.0g/M2）1989年葉任高：0.81.2g，qow1996年楊岫巖：靈活掌握CTX沖擊間隔期（中華內(nèi)科雜志）2007年EULAR：0.5gqow，挑戰(zhàn)NIH所謂不規(guī)范的療法：0.40.6qw和（0.1qd或0.2qod）日益受到臨床的認(rèn)可。1986年以前的老方法可能很有臨床價(jià)值。,為什么？因?yàn)槿藗冇鷣碛J(rèn)識(shí)到環(huán)磷酰胺的療效與劑量密度有直接的關(guān)系,IV-CTX通常有多種給藥方法：200mg，隔日1次（住院期間）400mg600mg，每周1次400mg600mg，隔周1次（歐洲方案）1000mg，每月1次（美國方案）這些方案間的選擇必須根據(jù)病情嚴(yán)重程度、體質(zhì)耐受程度、感染風(fēng)險(xiǎn)度等因素，充分權(quán)衡利弊而確定。,環(huán)磷酰胺的誘導(dǎo)治療方案,IV-CTX是治療重癥紅斑狼瘡的最有效的藥物，主要障礙在于毒副作用治療強(qiáng)度和近期的副作用（骨髓抑制和感染風(fēng)險(xiǎn)）與劑量密度直接相關(guān)，預(yù)防在于劑量密度和監(jiān)控遠(yuǎn)期副作用（性腺毒性和遠(yuǎn)期致癌）與累積劑量相關(guān)，出血性膀胱炎在我國罕見。,環(huán)磷酰胺的毒副作用,對(duì)于需要顧忌CTX性腺毒性的重癥SLE患者，目前最佳的替代藥物是MMFMMF治療SLE的優(yōu)點(diǎn)主要是沒有性腺毒性,顧忌CTX性腺毒性的重癥SLE,劑量2.0g/d的療效和感染的風(fēng)險(xiǎn)與IV-CTX的歐洲方案和美國方案相當(dāng)：MMF2.0g/d=CTX（NIH方案或EULAR方案）而：IV-CTX0.40.6/wkMMF2.0g/d,霉酚酸酯（MMF）能取代CTX嗎？,霉酚酸酯（MMF）能取代CTX嗎？,對(duì)于危重癥的SLE（急進(jìn)性狼瘡腎炎、狼瘡腦病等），建議用CTX，不是NIH方案或EULAR方案，而是0.2ivqod，或者0.40.6ivqw病情控制后如果顧忌CTX的性腺毒性，則改用MMF接替治療中重度的SLE，可以選用CTX，也可以選用MMFMMF的優(yōu)勢在于沒有性腺毒性，其取代CTX的意義在于避免性腺毒性，尤其卵巢受損,霉酚酸酯（MMF）能取代CTX嗎？,40歲以上的女性患者，卵巢對(duì)CTX不耐受，容易導(dǎo)致卵巢早衰，而提前進(jìn)入更年期如果評(píng)估預(yù)后，認(rèn)為CTX的NIH方案或EULAR方案合適，就可以考慮MMF。但如果病情比較重，需要0.2ivqod，或者0.40.6ivqw，就不要用MMFMMF的優(yōu)勢在于沒有性腺毒性，其取代CTX的意義在于避免性腺毒性，尤其卵巢受損,至少有兩種狼瘡腎炎需要考慮嗎替麥考酚酯,復(fù)發(fā)的紅斑狼瘡，如果以前的誘導(dǎo)治療用過CTX，這次誘導(dǎo)治療的用藥就要仔細(xì)推敲，再用CTX，可能對(duì)卵巢會(huì)是致衰性的損害，數(shù)月內(nèi)進(jìn)入更年期疾病比較頑固的患者，CTX誘導(dǎo)治療到一定量（參考假說）還沒有緩解，此時(shí)醫(yī)生存在兩難：繼續(xù)用CTX，會(huì)致卵巢衰竭，病人進(jìn)入更年期停用CTX，會(huì)致病情復(fù)燃加重，導(dǎo)致治療失敗解救：改用一個(gè)有足夠療效，又不傷害卵巢的藥物，嗎替麥考酚酯是一個(gè)比較好的選擇,如果疾病不太嚴(yán)重，不需要使用IV-CTX的SLE患者，或者IV-CTX誘導(dǎo)治療之后：國際上的主流觀點(diǎn)是口服硫唑嘌呤筆者主張注射MTX筆者常用MPH方案：MTX+Prenisone+HCQ許多對(duì)SLE臨床體會(huì)不深的醫(yī)生則只用激素,甲氨蝶呤（MTX）治療SLE,中國醫(yī)生需要認(rèn)識(shí)的硫唑嘌呤,硫唑嘌呤是治療輕型SLE的好藥警惕少數(shù)患者出現(xiàn)可逆性的骨髓抑制和嚴(yán)重脫發(fā)如果病人以前用過12個(gè)月以上的硫唑嘌呤，沒有出現(xiàn)副作用，就可以再用。,幾年前我們就預(yù)測：,510年之內(nèi)，西方國家的醫(yī)生們一定會(huì)認(rèn)識(shí)到MTX治療SLE等疾病的地位注射MTX優(yōu)于口服MTX特別是在誘導(dǎo)治療階段,AnnRheumDis2014;73(8):15491551,凱利風(fēng)濕病學(xué)第8版2009年,KelleysTextbookofRheumatology第9版2013年,2011年EULAR會(huì)議,2011年EULAR會(huì)議,美國FDA2013年10月批準(zhǔn)上市的MTX筆,美國FDA2014年7月批準(zhǔn)上市德國產(chǎn)的MTX筆,皮下注射MTX非常安全！,歐美國家是在家里自己注射MTX。而我們很多醫(yī)院不敢注射MTX。,羥氯喹（Hydroxychloroquine）,羥氯喹是治療紅斑狼瘡的全程用藥，包括妊娠期主張繼續(xù)使用羥氯喹羥氯喹眼睛的安全性愈來愈被認(rèn)可,國內(nèi)第一篇介紹羥氯喹治療風(fēng)濕病的文章,HCQSLE的全程用藥,基于療效和安全性，大部分SLE患者，不論其輕重，HCQ應(yīng)該作為的全程用藥，并且繼續(xù)用于妊娠期。,MTX+潑尼松+羥氯喹,治療中、輕度紅斑狼瘡用的“MPH法”，我們非常主張，當(dāng)紅斑狼瘡沒有嚴(yán)重到需要用環(huán)磷酰胺的程度時(shí)，應(yīng)首選MPH。即：MTX激素羥氯喹（MTXPrednisoneHCQ）,風(fēng)濕免疫科疾?。ò⊿LE）治療中的誘導(dǎo)治療和維持治療之間沒有一個(gè)界限自始至終，治療強(qiáng)度是隨著病情的好轉(zhuǎn)而逐漸緩慢遞減，這需要一個(gè)嚴(yán)密控制的過程,SLE的維持治療,在SLE誘導(dǎo)治療的案例中，隨著疾病的好轉(zhuǎn)，許多病人會(huì)剩下3個(gè)主要的藥物：MTX15mg/wk、潑尼松10mg/d和羥氯喹400mg/d（MPH）下一步該怎么減？許多醫(yī)生會(huì)先減停MTX然后減停羥氯喹最后用小量的潑尼松長期（或終身）維持治療,SLE的維持治療,筆者主張：先緩慢減停激素（依次從10mg/d、5mg/d、5mg隔日1次、停激素）然后減停羥氯喹（或MTX）最后逐漸減MTX（或羥氯喹）當(dāng)MTX5mg/wk（羥氯喹200mg/d）維持一段時(shí)間后，如果病情還是穩(wěn)定在完全緩解狀態(tài)，可以試停藥,SLE的維持治療,筆者的經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為：不論是在維持疾病穩(wěn)定性還是長期用藥的安全性方面，MTX5mg/wk優(yōu)于潑尼松5mg/d而且“先撤減激素，后撤減免疫抑制劑”導(dǎo)致復(fù)發(fā)的概率低于“先撤減免疫抑制劑，后撤減激素”。,SLE的維持治療,SLE能否停藥，停藥的指征是什么？,這是多年來爭論不休，又一直沒有理想答案的問題有人認(rèn)為可以停藥，有人則主張終身用藥維持多數(shù)學(xué)者的觀點(diǎn)是：停藥必將導(dǎo)致嚴(yán)重的復(fù)發(fā)！實(shí)際上是：停止隨訪治療才是導(dǎo)致嚴(yán)重復(fù)發(fā)的原因。我們決不能將“停藥”理解為“停止隨訪治療”停止隨訪者，自己每日吃1片激素也是會(huì)復(fù)發(fā)！,我們提出“零用藥”的概念，來回答這個(gè)問題,SLE不可以停止隨訪治療但在完全緩解以后，可以逐漸減藥，部分病人甚至可以減到“零用藥”狀態(tài),停藥or零用藥（客觀上相同，本質(zhì)上不同）,停藥：簡單地說紅斑狼瘡可以停藥，是錯(cuò)誤的！紅斑狼瘡緩解了就可以停藥，這種說法是不對(duì)的！紅斑狼瘡緩解了就可以繼續(xù)減藥一直保持在緩解狀態(tài)，就可以一直減藥，最后減到“零用藥”所以，不能說紅斑狼瘡緩解了就可以停藥！,停藥or零用藥（客觀上相同，本質(zhì)上不同）,我們不妨將那一部分“停藥”理解為“零用藥”因?yàn)椤巴Ｋ帯焙苋菀妆徽`讀為療程結(jié)束了，或病情完全緩解了就可以停藥，這顯然是不正確的也正因?yàn)槿绱苏`讀，才會(huì)有“SLE能否停藥？”和“SLE停藥的指征是什么？”等問題而且“停藥”會(huì)導(dǎo)致病人誤認(rèn)為痊愈了而停止隨訪。,無限的“微劑量”用藥=零用藥,縱觀SLE治療的全過程：誘導(dǎo)治療初期，可能是高強(qiáng)度用藥，隨著病情的改善，治療強(qiáng)度逐漸降低，即“降階療法”：依次降為中等強(qiáng)度、低強(qiáng)度、低低強(qiáng)度，到最后有部分患者可能轉(zhuǎn)入“零用藥”階段實(shí)際上無限的“低”就等于“零”，我們可以把零用藥理解為無限低強(qiáng)度的用