1、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南(V 2013) aa 發(fā)布時間：2013-6-25 15:46:33中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會胃腸外科學(xué)組 中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會結(jié)直腸肛門外科學(xué)組中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會(執(zhí)筆整理:許劍民 任黎)肝臟是結(jié)直腸癌血行轉(zhuǎn)移最主要的靶器官1-2結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(colorectal cancer liver metastases)是結(jié)直腸癌治療的重點和難點之一有15%25%的結(jié)直腸癌患者在確診時即合并有肝轉(zhuǎn)移,而另有15%25%的患者將在結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移,其中絕大多數(shù)(80%90%)的肝轉(zhuǎn)移灶無法獲得根治性切除3-7結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移也是結(jié)直腸癌患者最主要的

2、死亡原因1未經(jīng)治療的肝轉(zhuǎn)移灶患者的中位生存期僅6.9月,無法切除患者的5年生存率接近08-9,而肝轉(zhuǎn)移灶能完全切除患者的中位生存期為35月,5年生存率可達30% 50%10-14研究表明,有一部分最初肝轉(zhuǎn)移灶無法切除的患者經(jīng)治療后可以變?yōu)榭汕谐≡?因此,應(yīng)通過多學(xué)科合作團隊對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進行全面地評估,個性化地制定治療目標(biāo),開展相應(yīng)的綜合治療,以預(yù)防結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生,提高肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除率和5年生存率15-16 為了提高我國結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷和綜合治療水平,受衛(wèi)生部臨床重點學(xué)科項目資助,中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會胃腸外科學(xué)組和結(jié)直腸肛門外科學(xué)組中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會自2008年起

3、聯(lián)合編寫了結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南(指南),并于2010年進行了修訂(見本刊2010年第6期),以指導(dǎo)我國結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷和治療2013年4月,進一步總結(jié)國內(nèi)外先進經(jīng)驗和最新研究進展,再次修訂了本指南 (注:本指南對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷預(yù)防外科手術(shù)和其他綜合治療提出的建議,請各地醫(yī)院根據(jù)實際情況予以應(yīng)用本指南中出現(xiàn)的推薦級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分類的界定,詳見附錄一)第一部分 診療指南 一結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷與隨訪 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的定義按照國際通用分類方法:同時性肝轉(zhuǎn)移(synchronous liver metastases)是指結(jié)直腸癌確診時發(fā)現(xiàn)的或結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治性切除術(shù)后6個月內(nèi)

4、發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移;而結(jié)直腸癌根治術(shù)6個月后發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移稱為異時性肝轉(zhuǎn)移(metachronous liver metastases)由于結(jié)直腸癌確診時合并肝轉(zhuǎn)移與結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治術(shù)后的肝轉(zhuǎn)移在診斷和治療上有較大差異,因此,本指南按照“結(jié)直腸癌確診時合并肝轉(zhuǎn)移”和“結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移”兩方面進行闡述 結(jié)直腸癌確診時肝轉(zhuǎn)移的診斷常規(guī)對已確診結(jié)直腸癌的患者,除血清CEA和CA19-9檢查以及病理分期評估外,應(yīng)常規(guī)進行肝臟超聲和(或)增強CT等影像學(xué)檢查以了解有無肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生,對于懷疑肝轉(zhuǎn)移的患者可加行血清AFP和肝臟MRI檢查17-18(1a類證據(jù),A級推薦)PET-CT檢查不作為常規(guī)推薦,可

5、在病情需要時酌情應(yīng)用19-20(2a類證據(jù),B級推薦)肝轉(zhuǎn)移灶的經(jīng)皮針刺活檢僅限于病情需要時應(yīng)用(4類證據(jù),C級推薦)21結(jié)直腸癌手術(shù)中必須常規(guī)探查肝臟以進一步排除肝轉(zhuǎn)移的可能22對可疑的肝臟結(jié)節(jié)可考慮術(shù)中活檢(3a類證據(jù),B級推薦) 結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治術(shù)后的隨訪結(jié)直腸癌根治術(shù)后,應(yīng)對患者密切隨訪23-26,了解有無肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生1. 每36個月進行1次病史詢問體格檢查和肝臟超聲檢查,持續(xù)2年,以后每6個月1次直至滿5年2. 每36個月檢測1次CEA和CA19-9等適當(dāng)?shù)哪[瘤標(biāo)記物,持續(xù)2年,以后每6個月1次直至滿5年27(1a類證據(jù),A級推薦)3.II期和III期的結(jié)直腸癌患者,建議每年進行1

6、次胸腹和盆腔增強CT掃描,共35年28(1b類證據(jù),A級推薦)懷疑肝轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)加行MRI檢查,PET-CT掃描不作常規(guī)推薦4.術(shù)后1年內(nèi)應(yīng)進行電子結(jié)腸鏡的檢查,若發(fā)現(xiàn)異常,需在1年內(nèi)復(fù)查29否則,術(shù)后第3年復(fù)查,以后每5年1次如果患者發(fā)病年齡小于50歲,則應(yīng)適當(dāng)增加電子結(jié)腸鏡的檢查頻度對于結(jié)直腸癌根治術(shù)前因梗阻等原因無法行全結(jié)腸鏡檢查的患者,應(yīng)在術(shù)后36個月內(nèi)完成首次電子結(jié)腸鏡檢查29(1a類證據(jù),A級推薦) 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶完全切除術(shù)后的隨訪結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶完全切除(R0)術(shù)后,對患者也應(yīng)進行密切的隨訪,了解有無肝轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)1.根據(jù)術(shù)前腫瘤標(biāo)記物的升高情況,建議術(shù)后2年內(nèi)每3個月隨訪血清CE

7、A和CA19-9等腫瘤標(biāo)記物,以后35年內(nèi)每6個月隨訪1次(1a類證據(jù),A級推薦)2.術(shù)后2年內(nèi)每36個月進行1次胸腹和盆腔增強CT掃描,以后每612個月進行1次,共5年28(1a類證據(jù),A級推薦)不推薦常規(guī)PET-CT掃描3.其他隨訪內(nèi)容和頻次參照結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治術(shù)后的隨訪進行 結(jié)直腸癌及其肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)基因檢測1.KRAS檢測:推薦在所有結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者中進行KRAS第2外顯子12和13密碼子的檢測結(jié)直腸癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的KRAS基因狀態(tài)大多無差別30-32(1a類證據(jù),A級推薦)2.BRAF檢測:建議在KRAS基因野生型的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中進行檢測,作為預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)33-34(1

8、b類證據(jù),A級推薦)3.UGT1A1檢測:UGT1A1是伊立替康的藥物代謝酶,其基因的多樣性會顯著影響該酶的活性非野生型的UGT1A1患者接受伊立替康化療,可能會增加III度以上骨髓抑制以及腹瀉的風(fēng)險二結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的預(yù)防 結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治性切除術(shù)根治性手術(shù)是迄今為止結(jié)直腸癌最有效的治愈方法35也是預(yù)防肝轉(zhuǎn)移發(fā)生的重要環(huán)節(jié)1. 結(jié)腸癌根治性手術(shù)范圍應(yīng)包括腫瘤全部及其兩端足夠腸段周圍可能被浸潤的組織和器官以及相關(guān)系膜主要供應(yīng)血管和淋巴引流區(qū),具體手術(shù)方式依照腫瘤部位不同而異2. 直腸癌根治性手術(shù)范圍應(yīng)包括腫瘤全部及其兩端足夠腸段周圍可能被浸潤的組織和器官以及相關(guān)的腸系膜和淋巴結(jié)直腸中下段的腫瘤

9、應(yīng)遵循全直腸系膜切除(total mesorectal excision,TME)原則3. 術(shù)中發(fā)現(xiàn)存在切除范圍外的可疑淋巴結(jié),應(yīng)進行術(shù)中活檢或切除 結(jié)直腸癌確診時無肝轉(zhuǎn)移的新輔助治療術(shù)前通過新輔助治療殺滅無法被影像學(xué)檢測到的微小轉(zhuǎn)移灶,可以最大程度地減少根治性手術(shù)后的遠處轉(zhuǎn)移36-371. 中低位直腸癌的新輔助治療(注:高位直腸癌,即腫瘤下緣距肛緣12 cm以上者,其新輔助治療參照結(jié)腸癌): 聯(lián)合放化療或放療:直腸為腹膜間位器官,位置相對固定,周圍空間狹小,故放療可作用于腫瘤組織而對周圍正常組織損傷較少建議術(shù)前診斷為T3及以上或任何T而淋巴結(jié)陽性的直腸癌,在不伴有出血梗阻穿孔以及其他遠處轉(zhuǎn)移

10、等情況時應(yīng)用38-41聯(lián)合放化療:總劑量4554 Gy的放療,采用常規(guī)分割劑量(通常每周5 d,共5周),并應(yīng)用以氟尿嘧啶(5-FU)或卡培他濱為主的化療放化療治療結(jié)束后48周行直腸癌根治性手術(shù)40,42(1a類證據(jù),A級推薦)術(shù)前放療與化療聯(lián)合,能利用各自的優(yōu)勢達到更好的治療效果43放療作用于局部使腫瘤降期甚至緩解,化療可在術(shù)前殺滅“微轉(zhuǎn)移灶”預(yù)防腫瘤遠處轉(zhuǎn)移,還能提高放療的敏感性術(shù)前放化療可使TME手術(shù)更易實施,減少遠處轉(zhuǎn)移的概率,取得更佳的預(yù)后:對于II期有局部浸潤的直腸癌患者,可降低T分期, 對于III期患者則不僅可以降低T分期,更可作用于局部淋巴結(jié),降低N分期41,44-46單純短程

11、放療:也可考慮直腸癌腫瘤部位及淋巴引流區(qū)短程(5 d)總劑量25 Gy的放療41,47-49并于放療后17 d行根治性手術(shù)但短程放療不能降期,同時還將增加手術(shù)操作難度和吻合口瘺的機會,應(yīng)予以重視50(2b類證據(jù),B級推薦) 肝動脈和腫瘤區(qū)域動脈聯(lián)合灌注化療:術(shù)前分期III期,且不伴有出血梗阻或穿孔等,在有條件的單位可考慮應(yīng)用5-FU(或5-FU前體藥物)并可聯(lián)合奧沙利鉑,經(jīng)肝動脈腫瘤區(qū)域動脈分別灌注,化療后710 d施行根治性切除術(shù)目前的臨床試驗已取得初步結(jié)果,該方案雖不能明顯降期,但對預(yù)防肝轉(zhuǎn)移有一定的幫助,可在臨床研究中予以關(guān)注51不作為常規(guī)推薦全身化療:術(shù)前判斷為III期的患者,如無出血

12、梗阻或穿孔等情況時也可應(yīng)用術(shù)前化療37可用的方案有FOLFOX卡培他濱單藥或5-FU/LV,但目前尚無明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),不作為常規(guī)推薦2. 結(jié)腸癌的新輔助治療:結(jié)直腸癌的新輔助治療尚無明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),不作為常規(guī)推薦對于術(shù)前全身化療肝動脈和腫瘤區(qū)域動脈聯(lián)合灌注化療等方法應(yīng)進一步臨床研究 無轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者術(shù)中門靜脈化療和腹腔化療該治療方案療效尚缺乏循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù),不作為常規(guī)手段推薦,臨床研究可關(guān)注 無轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者根治術(shù)后的輔助治療1. 術(shù)后輔助化療對于III期以上結(jié)腸癌,T3以上或任何T而淋巴結(jié)陽性的直腸癌患者能延長5年無病生存率及總生存率52-53因此,上述結(jié)直腸癌患者在手術(shù)治療后應(yīng)進

13、行6個月的輔助化療,可選擇的治療方案有FOLFOXCapeOX5-FU/LV或卡培他濱單藥53-56(1a類證據(jù),A級推薦)II期無轉(zhuǎn)移高危因素的患者,術(shù)后輔助化療在許多臨床研究中未見到明顯的效果,故建議接受臨床觀察和隨訪57(1b類證據(jù),A級推薦)但對于高危 II期患者T4組織分化差(MSI-H患者除外)腫瘤周圍淋巴管神經(jīng)侵犯腸梗阻或T3伴有局部穿孔切緣不確定或陽性淋巴結(jié)活檢數(shù)量少于12枚應(yīng)予以輔助化療,方案同III期患者53,58(2a類證據(jù),B級推薦)2. T3及以上和任何T淋巴結(jié)陽性的中低位直腸癌患者,如術(shù)前沒有進行放化療,術(shù)后輔助放療能提高3年無病生存率及降低局部復(fù)發(fā)率59-60但對

14、于能否減少結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移方面研究有限,和輔助化療的結(jié)合方式也需更多臨床試驗驗證術(shù)前接受過放療或聯(lián)合放化療的患者,術(shù)后也應(yīng)接受輔助治療三多學(xué)科團隊在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診治中的作用對于腫瘤性疾病,多學(xué)科團隊(multidisciplinary team,MDT)治療模式是特別有效的手段61-62因此,建議所有結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者均應(yīng)進入MDT治療模式63(1a類證據(jù),A級推薦)結(jié)直腸癌的MDT以患者為中心,成員應(yīng)包括胃腸外科肝外科腫瘤內(nèi)科放療科放射影像科及其他相關(guān)專業(yè)的醫(yī)生64-65盡管目前有關(guān)MDT的報道仍較少,但其重要作用已經(jīng)顯現(xiàn):更精確的疾病分期66;較少的治療混亂和延誤67-68;更個性化的評

15、估體系69;更好的治療銜接70;提高生活質(zhì)量71;最佳的臨床和生存獲益72-76MDT通過對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者進行全面評估,針對不同的治療目標(biāo),給予患者最合理的檢查和最恰當(dāng)?shù)木C合治療方案65,77(1a類證據(jù),A級推薦)1.組0患者:其肝轉(zhuǎn)移灶完全可以R0切除,這類患者的治療目的就是使其獲得治愈應(yīng)該圍繞手術(shù)治療進行相應(yīng)的新輔助或(和)輔助治療,以降低手術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險2.組1患者:其肝轉(zhuǎn)移無法切除,但經(jīng)過一定的治療有望轉(zhuǎn)為可以R0切除,且全身情況能夠接受轉(zhuǎn)移灶的切除手術(shù)和高強度的治療這類患者的治療目的主要是最大程度地縮小瘤體或增加殘肝體積,應(yīng)采用最積極的綜合治療3.組2患者:其肝轉(zhuǎn)移灶可能始終

16、無法切除,同時又快速進展(或有快速進展的風(fēng)險)和(或)伴有相關(guān)癥狀,但全身情況允許接受較高強度的治療這類患者的治療目的是盡快縮小瘤體或至少控制疾病進展,應(yīng)該采用較為積極的聯(lián)合治療4.組3患者:其肝轉(zhuǎn)移可能始終無法切除,并無癥狀或快速進展風(fēng)險,或伴有嚴(yán)重合并疾病無法進行高強度的治療其治療目的是阻止疾病的進一步進展,應(yīng)予維持治療,制定低強度低毒性的治療方案四結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療手術(shù)完全切除肝轉(zhuǎn)移灶仍是目前能治愈結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的最佳方法78-82故符合條件的患者均應(yīng)在適當(dāng)?shù)臅r候接受手術(shù)治療部分最初肝轉(zhuǎn)移灶無法切除的患者,經(jīng)治療后轉(zhuǎn)化為可切除病灶時也應(yīng)適時接受手術(shù)治療 手術(shù)適應(yīng)證和禁忌證 1.適應(yīng)

17、證:是否適合手術(shù)切除的標(biāo)準(zhǔn)一直在演變,但主要應(yīng)從以下3方面來判斷8,16,40,83-84(2a類證據(jù),B級推薦):結(jié)直腸癌原發(fā)灶能夠或已經(jīng)根治性切除;根據(jù)肝臟解剖學(xué)基礎(chǔ)和病灶范圍肝轉(zhuǎn)移灶可完全(R0)切除,且要求保留足夠的肝臟功能,肝臟殘留容積大于或等于30%50%;患者全身狀況允許,沒有不可切除的肝外轉(zhuǎn)移病變隨著技術(shù)的進步,肝轉(zhuǎn)移灶的大小數(shù)目部位和分布等已不再是影響判斷結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者是否適宜手術(shù)的單一決定因素另外,新近的文獻資料已經(jīng)將切緣不足1 cm85-88可切除的肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移89-90可切除的肝外轉(zhuǎn)移病灶(包括肺和腹腔)91-95等也納入了適宜手術(shù)切除的范疇(4類證據(jù),C級推薦)

18、2.禁忌證8,40,83,96(3a類證據(jù),B級推薦):結(jié)直腸癌原發(fā)灶不能取得根治性切除;出現(xiàn)不能切除的肝外轉(zhuǎn)移;預(yù)計術(shù)后殘余肝臟容積不夠;患者全身狀況不能耐受手術(shù) 結(jié)直腸癌確診時合并肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療1. 結(jié)直腸癌原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶一期同步切除:在肝轉(zhuǎn)移灶小且多位于周邊或局限于半肝,肝切除量低于50%,肝門部淋巴結(jié)腹腔或其他遠處轉(zhuǎn)移均可手術(shù)切除的患者可建議一期同步切除97-99有研究認為,一期同步切除肝轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)結(jié)直腸癌病灶手術(shù)患者的并發(fā)癥和死亡率可能高于二期分階段手術(shù)者100-104能在結(jié)腸癌原發(fā)灶根治術(shù)的同一手術(shù)切口或僅適當(dāng)延長后的切口內(nèi)完成肝轉(zhuǎn)移灶切除,也是選擇一期同步切除的依據(jù)之一,但

19、在兩切口內(nèi)(如直腸和乙狀結(jié)腸癌)一期同步切除并非不允許,只是應(yīng)更為慎重急診手術(shù)由于缺少完備的術(shù)前檢查資料和較高的感染發(fā)生機會,不推薦原發(fā)結(jié)直腸癌和肝臟轉(zhuǎn)移病灶一期同步切除105(2c類證據(jù),B級推薦)2.結(jié)直腸癌原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶二期分階段切除:術(shù)前評估不能滿足二期同步切除條件的患者,可以先手術(shù)切除結(jié)直腸癌原發(fā)病灶,二期分階段切除肝轉(zhuǎn)移灶,時機選擇在結(jié)直腸癌根治術(shù)后46周;若在肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)前進行治療,肝轉(zhuǎn)移灶的切除可延至原發(fā)灶切除后3個月內(nèi)進行可根治的復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌伴有可切除肝轉(zhuǎn)移灶的治療按結(jié)直腸癌確診時合并肝轉(zhuǎn)移處理,但傾向于進行二期分階段切除肝轉(zhuǎn)移灶二期分階段或一期同步切除肝轉(zhuǎn)移灶的選擇標(biāo)準(zhǔn)

20、仍在不斷修訂和完善中100二期分階段切除的弊端在于:肝臟轉(zhuǎn)移灶可能在原發(fā)病灶切除后進展;累積住院時間明顯延長,費用相對高昂;患者必須接受二次手術(shù),并且在等待肝臟手術(shù)時承受較大的心理壓力106其優(yōu)點則在于:手術(shù)風(fēng)險小于一期同步切除;患者能接受肝臟轉(zhuǎn)移灶切除前的化療目前,另一種二期分階段切除模式(先切除肝轉(zhuǎn)移灶,再切除結(jié)直腸原發(fā)灶,故也有稱作“顛倒模式”或Liver First Approach)已引起多方的關(guān)注107-110先行切除肝轉(zhuǎn)移灶可以降低肝轉(zhuǎn)移進展和化療相關(guān)肝臟損害的風(fēng)險111原發(fā)灶(主要是直腸癌)則在經(jīng)過一定的治療后再予根治性切除其手術(shù)的并發(fā)癥和死亡率與傳統(tǒng)模式的二期分階段切除相同1

21、12術(shù)后5年生存率可達38%113(3b類證據(jù),B級推薦) 結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療 既往結(jié)直腸原發(fā)灶為根治性切除且不伴有原發(fā)灶復(fù)發(fā),肝轉(zhuǎn)移灶能完全切除且肝切除量低于70%(無肝硬化者),應(yīng)予以手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶,也可考慮先行新輔助治療114(3b類證據(jù),B級推薦)診斷結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移應(yīng)當(dāng)有兩項以上的影像學(xué)檢查依據(jù),包括肝臟超聲增強CT及MRI等,必要時可結(jié)合PET-CT掃描以確定病變的范圍和有無肝外轉(zhuǎn)移,從而避免不必要的手術(shù)治療115 肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)方式的選擇114,116-118(3b類證據(jù),B級推薦) 1. 肝轉(zhuǎn)移灶切除后至少保留3根肝靜脈中的1根且殘肝容積大于或等于5

22、0%(同時性肝轉(zhuǎn)移)或大于或等于30%(異時性肝轉(zhuǎn)移)2. 轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)切除應(yīng)符合R0原則,切緣至少大于1 mm85,119-1213. 如是局限于左半或右半肝的較大肝轉(zhuǎn)移灶且無肝硬化者,可行規(guī)則的半肝切除4. 建議肝轉(zhuǎn)移手術(shù)時采用術(shù)中超聲檢查,有助于發(fā)現(xiàn)術(shù)前影像學(xué)檢查未能診斷的肝轉(zhuǎn)移病灶 肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后復(fù)發(fā)和肝外轉(zhuǎn)移灶的切除 在全身狀況和肝臟條件允許的情況下,對于可切除的肝轉(zhuǎn)移灶術(shù)后的復(fù)發(fā)病灶,可進行2次3次甚至多次的肝轉(zhuǎn)移灶切除文獻報道顯示,其手術(shù)并發(fā)癥和死亡率并不高于第1次肝轉(zhuǎn)移灶的切除,而且可獲得相同的術(shù)后生存率8,122-124(3b類證據(jù),B級推薦)同樣,在患者全身狀況允許時,如

23、果肺125和腹腔126-127等的肝外轉(zhuǎn)移病灶可完全切除,也應(yīng)進行同步或分階段切除(3b類證據(jù),B級推薦)五可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的新輔助及輔助治療 新輔助治療對可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者,可考慮進行新輔助治療128-129主要基于以下幾方面原因:新輔助化療提供了“窗口期”,觀察有無新的無法切除的轉(zhuǎn)移灶的出現(xiàn),減少沒有必要的手術(shù)130;新輔助治療可提高R0手術(shù)的機會,增加術(shù)后殘余肝臟的體積131-132;新輔助化療可作為評價化療方案敏感性的依據(jù),指導(dǎo)術(shù)后化療方案的選擇133;新輔助化療的療效,可作為患者預(yù)后評估的一個指標(biāo)134-138;新輔助化療結(jié)合輔助化療,可能改善接受治愈性手術(shù)患者的預(yù)后13

24、9-143然而,新輔助治療也有一定的弊端: 化療可能會造成肝臟損傷:如與奧沙利鉑治療相關(guān)的肝臟血管性病變144-148;與伊立替康治療相關(guān)的非酒精性脂肪肝等149-151這些損害均可能增加肝切除術(shù)后的并發(fā)癥146,151-154影像學(xué)檢查消失的轉(zhuǎn)移灶仍應(yīng)切除97,134,155-156但術(shù)者無法在術(shù)中給予肝臟轉(zhuǎn)移灶精確定位109,157轉(zhuǎn)移灶進展致使無法切除1. 結(jié)直腸癌確診時合并肝轉(zhuǎn)移的新輔助治療:在原發(fā)灶無出血梗阻或穿孔時可考慮應(yīng)用新輔助治療16,158-160(2a類證據(jù),B級推薦),如全身化療,方案包括FOLFOXFOLFIRI或CapeOX161-164也可聯(lián)合分子靶向治療,但其效果

25、仍有爭議165-169且貝伐珠單抗可能會帶來肝臟手術(shù)中更多的出血和手術(shù)后更多的傷口問題170-172故建議手術(shù)時機應(yīng)選擇在最后一次使用貝伐珠單抗后68周162,173-174而西妥昔單抗的治療只在KRAS基因野生型的患者中應(yīng)用175-179同時也可以考慮聯(lián)合肝動脈灌注化療180-182為減少化療對肝臟手術(shù)的不利影響,新輔助化療原則上不超過6個周期54,144,147,153,183 (1a證據(jù),A級推薦)一般建議23個月內(nèi)完成并進行手術(shù)1842. 結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移的新輔助治療:原發(fā)灶切除術(shù)后未接受過化療的患者,或者發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移12個月前已完成化療的患者,可采用新輔助治療(方法同上),

26、時間23個月54,185(2a證據(jù),B級推薦)而肝轉(zhuǎn)移發(fā)現(xiàn)前12個月內(nèi)接受過化療的患者,新輔助化療作用有限,應(yīng)考慮直接切除肝轉(zhuǎn)移灶,繼而術(shù)后輔助治療158(2a類證據(jù),B級推薦)也可考慮術(shù)前聯(lián)合肝動脈灌注化療180-182 肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的輔助治療建議肝轉(zhuǎn)移灶完全切除的患者接受術(shù)后輔助化療183-190特別是沒有進行過術(shù)前化療及輔助化療的患者,推薦時間為6個月(1a類證據(jù),A級推薦)已完成術(shù)前化療患者術(shù)后的輔助化療時間可適當(dāng)縮短(3b類證據(jù),B級推薦),也可考慮同時聯(lián)合肝動脈灌注化療4,191-193輔助化療的藥物和持續(xù)時間目前尚有爭議194-197應(yīng)繼續(xù)臨床研究探討六不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)

27、移的綜合治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療包括全身和介入化療分子靶向治療以及針對肝臟病灶的局部治療如射頻消融無水酒精注射和放射治療等,治療方案的選擇應(yīng)基于對患者治療前的精確評估部分初診無法切除的肝轉(zhuǎn)移灶,經(jīng)過系統(tǒng)的綜合治療后可轉(zhuǎn)為適宜手術(shù)切除79,169其術(shù)后5年生存率與初始肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除的患者相似198-199此類患者應(yīng)當(dāng)采取較為積極的誘導(dǎo)方案,應(yīng)用有效的強烈化療,并考慮聯(lián)合肝動脈灌注化療及分子靶向藥物治療對于肝轉(zhuǎn)移灶始終無法根治性切除的患者,綜合治療也可明顯延長中位生存期,控制疾病快速進展,明顯改善生存質(zhì)量200-203因此,積極的綜合治療對于不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的意義重大治療策略1.結(jié)

28、直腸癌確診時合并無法手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移:結(jié)直腸癌原發(fā)灶存在出血梗阻或穿孔時,應(yīng)先行切除結(jié)直腸癌原發(fā)病灶,繼而全身化療(或加用肝動脈灌注化療192,204-206),可聯(lián)合應(yīng)用分子靶向治療178,207-208(1b類證據(jù),A級推薦)治療后每68周進行肝臟超聲增強CT或(和)MRI檢查予以評估151如果肝轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)變成可切除時,即予以手術(shù)治療;如果肝轉(zhuǎn)移灶仍不能切除,則繼續(xù)進行綜合治療183,209 結(jié)直腸癌原發(fā)灶無出血梗阻或穿孔時也可選擇先行切除結(jié)直腸癌的原發(fā)病灶,繼而進一步治療,具體方案同上或者先行全身化療(或加用肝動脈灌注化療),時間為23個月,并可聯(lián)用分子靶向治療207(1c類證據(jù),B級推薦

29、)如果轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)化成可切除時,即手術(shù)治療(一期同步切除或分階段切除原發(fā)病灶和肝轉(zhuǎn)移灶);如果肝轉(zhuǎn)移灶仍不能切除,則視具體情況手術(shù)切除結(jié)直腸癌原發(fā)病灶,術(shù)后繼續(xù)對肝轉(zhuǎn)移灶進行綜合治療但是,對于結(jié)直腸癌原發(fā)灶無出血梗阻或穿孔合并始終無法切除的肝轉(zhuǎn)移灶的患者是否必須切除原發(fā)灶,目前仍有爭議210-2112.結(jié)直腸癌術(shù)后發(fā)生的無法手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移: 采用5-FU/LV(或卡培他濱)聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康作為一線化療9,212-213并可加用分子靶向治療,或聯(lián)用肝動脈灌注化療136(1b類證據(jù),A級推薦) 在肝轉(zhuǎn)移發(fā)生前12個月內(nèi)使用過奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療作為輔助治療的患者,應(yīng)采用FOLFIRI方案;化療

30、結(jié)束后12個月以上發(fā)生肝轉(zhuǎn)移,仍可采用FOLFOX化療方案,并可加用分子靶向藥物治療,或聯(lián)用肝動脈灌注化療207,214(3a類證據(jù),B級推薦)治療后每68周檢查肝臟超聲CT或(和)MRI,予以評估150-151,215化療有效,肝轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)為可切除的患者,即應(yīng)接受肝轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù),術(shù)后再予以輔助化療;如果肝轉(zhuǎn)移灶仍不能切除,則應(yīng)繼續(xù)進行綜合治療151,183,2093.應(yīng)用門靜脈選擇性的栓塞或結(jié)扎可以使肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后預(yù)期剩余肝臟代償性增大,增加手術(shù)切除的可能此方法被用于預(yù)計手術(shù)切除后剩余肝臟體積不足30%的肝轉(zhuǎn)移患者對于那些剩余肝臟體積在30%40%并且接受了強烈化療而有肝實質(zhì)損傷的患者,同

31、樣也可從中得益216-220(4類證據(jù),C級推薦) 治療方法1.全身化療和肝動脈灌注化療:化療開始前應(yīng)充分評估患者的身體狀況和腫瘤分期,事先規(guī)劃好患者的后續(xù)治療和預(yù)計有嚴(yán)重化療不良反應(yīng)時劑量和方案的調(diào)整開始治療時必須考慮患者的分類(詳見“多學(xué)科團隊在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診治中的作用”節(jié))化療的安全性以及將來手術(shù)治療的可能性15初始化療:組1患者:這類患者的肝轉(zhuǎn)移灶有潛在R0切除可能,對此進行的轉(zhuǎn)化治療至關(guān)重要轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)的早期退縮(early tumor shrinkage,ETS)更是預(yù)后的重要指標(biāo)之一221研究表明,5-FU/LV(或卡培他濱)聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康的化療方案具有較高的轉(zhuǎn)化切除率2

32、22-224(1b類證據(jù),A級推薦),應(yīng)該作為首選如果化療聯(lián)合分子靶向藥物可以進一步提高轉(zhuǎn)化率225-228(1b類證據(jù),A級推薦)現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)顯示,KRAS野生型患者化療聯(lián)合西妥昔單抗治療,能明顯提高肝轉(zhuǎn)移的切除率 169,178-179,229因此,對于KRAS野生型患者應(yīng)首先考慮化療聯(lián)合西妥昔單抗(1b類證據(jù),A級推薦)而KRAS突變型患者應(yīng)考慮化療聯(lián)合貝伐珠單抗230FOLFOXIRI也有較高的切除轉(zhuǎn)化率202,231-232但毒性也大,可以作為5-FU/LV(或卡培他濱)聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康化療聯(lián)合分子靶向藥物治療的替代方案,尤其在分子靶向藥物無法使用且患者體質(zhì)較好的情況下應(yīng)該作

33、為首選(1b類證據(jù),A級推薦)目前,該方案聯(lián)合分子靶向藥物治療尚缺乏充分的依據(jù),且不良反應(yīng)增加,應(yīng)慎用組2患者:5-FU/LV(或卡培他濱)聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康的化療方案是首選,也可以聯(lián)合分子靶向藥物治療(2b類證據(jù),B級推薦)FOLFOXIRI盡管有較高的反應(yīng)率,但不良反應(yīng)也較大,是否應(yīng)在此類患者中應(yīng)用尚不明確組3患者:一般建議以5-FU/LV或卡培他濱單藥開始的序貫治療,在治療過程中的某個時刻(如病情進展)再聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康,可能對延長生存有益233(2a類證據(jù),B級推薦)也有研究表明,5-FU/LV或卡培他濱單藥聯(lián)合貝伐珠單抗是一種有效且耐受性良好的治療234(2b類證據(jù),B級推

34、薦)本類患者也可以在如下情況下選擇觀察等待:低腫瘤負荷,但仍不適宜手術(shù)切除;疾病進展緩慢,無癥狀;患者充分知情同意病情進展后的化療選擇:FOLFOX(或CapeOX)FOLFIRI方案或聯(lián)合分子靶向治療,如果病情進展可以考慮互為二線,仍可考慮與分子靶向藥物的聯(lián)合235-237如果病情第二次進展,則可以改用西妥昔單抗治療238(未用過此類藥者)或進行最佳支持治療37(2a類證據(jù),B級推薦)5-FU/LV聯(lián)合分子靶向治療后如果病情進展,應(yīng)改用FOLFOXFOLFIRI或CapeOX(均可聯(lián)合分子靶向治療),病情再次進展時進行最佳支持治療239(3b類證據(jù),B級推薦)上述治療期間可在適當(dāng)時機聯(lián)合應(yīng)用

35、肝動脈灌注化療,可能有助于延長總體生存期,單純肝動脈灌注化療并不比全身化療更具優(yōu)勢240-2412.分子靶向治療:在無法切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療中加入分子靶向藥物,其有效性已得到廣泛的證實53,242-244目前認為,化療聯(lián)合應(yīng)用靶向分子藥物治療是提高肝轉(zhuǎn)移灶切除率的最有前景的治療方法西妥昔單抗:西妥昔單抗為EGFR的抗體,現(xiàn)有的研究已顯示,西妥昔單抗單用或聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移有良好的臨床效果33,179,228,245-246其中西妥昔單抗和伊立替康聯(lián)合應(yīng)用具有更高的局部緩解率179,247-248有III期臨床研究證實,在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用西妥昔單抗可以使結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶的反應(yīng)率提高

36、1倍以上,并明顯提高無殘留病灶切除率169,179(1b類證據(jù),A級推薦)但是,西妥昔單抗的治療效果與腫瘤組織的KRAS基因的狀態(tài)密切相關(guān),KRAS基因野生型患者治療有較好的效果,而在KRAS基因突變型患者中應(yīng)用并不提高療效175-179最近的研究提示,KRAS第2外顯子的第13密碼子(G13D)突變并不一定意味著西妥昔單抗治療的無效249-251但目前臨床研究證據(jù)不足,所以不推薦G13D突變的患者應(yīng)用西妥昔單抗治療BRAF的突變與西妥昔單抗的治療效果無關(guān),而是與疾病的不良預(yù)后有關(guān)33,246,252-254目前認為,可以同西妥昔單抗聯(lián)合的化療方案包括FOLFOX和FOLFIRI178-179

37、,255不建議其與CapeOX或5-FU推注方案聯(lián)用33,256如果在一線治療時已使用了西妥昔單抗,在病情進展后也不建議繼續(xù)使用176貝伐珠單抗:貝伐珠單抗為VEGF的抗體多項臨床研究的結(jié)果表明,貝伐珠單抗加5-FU/LV作為不可切除的結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移一線治療有良好的效果207,239,257-259近期的結(jié)果還顯示,貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康也在一定程度上提高中位生存局部緩解率和切除率208,260-263同樣,貝伐珠單抗在腫瘤進展后的二線治療上療效也得到了證實(無論一線是否使用過貝伐珠單抗)244,264-266(3b類證據(jù),B級推薦)貝伐珠單抗易引起出血和傷口延遲愈合170-172所以

38、,如在其治療后需進行手術(shù),建議手術(shù)時機選擇在最后一次貝伐珠單抗使用后的68周162,173-174,267盡管分子靶向藥物的治療效果可喜,但目前的研究資料不建議多種靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用174,268-2703.消融治療: 射頻消融:射頻消融術(shù)使用方便,安全性好271-273且能高效破壞肝轉(zhuǎn)移灶的腫瘤細胞,但其在結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移治療中的地位仍有爭議274-277現(xiàn)有資料表明,單獨使用射頻消融治療肝轉(zhuǎn)移的生存率僅略微高于其他非手術(shù)治療278-281目前僅作為化療無效后的治療選擇或肝轉(zhuǎn)移灶術(shù)后復(fù)發(fā)的治療281建議應(yīng)用時選擇肝轉(zhuǎn)移灶最大直徑小于3 cm且一次消融最多3枚8,16,282(5類證據(jù),D級推薦)肝

39、轉(zhuǎn)移灶的解剖位置是制約射頻消融應(yīng)用的另一個方面283腫瘤鄰近大血管使瘤內(nèi)溫度下降過快,從而使肝轉(zhuǎn)移灶不能完全消融;同時,也應(yīng)注意肝外熱損傷284-286以下情況也可考慮射頻消融:一般情況不適宜或不愿意接受手術(shù)治療的可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者;預(yù)期術(shù)后殘余肝臟體積過小時,可先切除部分較大的肝轉(zhuǎn)移灶,對剩余直徑小于3 cm的轉(zhuǎn)移病灶進行射頻消融 微波消融:高于900 MHz的微波會使組織中的水分子產(chǎn)生振動,并摩擦發(fā)熱從而使局部的組織凝固壞死,較大功率(7090 W)的微波會在1 min內(nèi)產(chǎn)生2 cm左右的凝固消融帶287微波消融較之射頻消融有一定技術(shù)上的優(yōu)勢,如微波的傳導(dǎo)不受組織干燥碳化的限制,使腫

40、瘤內(nèi)部在較短的時間內(nèi)就可產(chǎn)生較高的溫度和更大的消融帶,而使腫瘤細胞的壞死更徹底288與單純化療相比,結(jié)合微波消融治療經(jīng)過選擇的不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者可以更有效地提高生存率289-290 冷凍治療:應(yīng)用液氮或液氬迅速使腫瘤組織的溫度降至-180oC,這時細胞內(nèi)所形成的冰晶將會造成機械性的損傷,消融帶邊緣的細胞也會因為脫水或周圍小血管的閉塞而發(fā)生壞死盡管冷凍治療嚴(yán)格挑選的不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者在一定程度上提高了生存率291-293但是,較高的局部復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率(可達35%,包括ARDS和DIC等)限制了該技術(shù)的廣泛應(yīng)用2944.放射治療:對于無法手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移灶,若全身化療肝動

41、脈灌注化療或射頻消融無效,可考慮放射治療,但不作常規(guī)推薦由于全肝放射耐受劑量遠低于腫瘤細胞所需的致死劑量,常規(guī)放射治療在大的或多發(fā)肝轉(zhuǎn)移灶的治療中僅能起到姑息作用無肝硬化時的全肝平均安全照射劑量為30 Gy295雖然該劑量可以顯著地減輕由于肝轉(zhuǎn)移灶侵犯而引起的疼痛或黃疸296-299但尚沒有依據(jù)表明能延長生存期為了減少放射性肝損傷,采用超分割或限制肝臟受照射體積,針對轉(zhuǎn)移灶的局部劑量可提高到6070 Gy16,297,300如果有足夠的正常肝臟組織被保護,肝臟的一部分受高劑量照射將不會產(chǎn)生嚴(yán)重的放射性肝病16,301(3b類證據(jù),B級推薦)隨著放療設(shè)備的發(fā)展,最近出現(xiàn)的諸如射波刀等立體定向放射

42、治療(SBRT),對小的(直徑小于5 cm)不能切除的孤立性肝轉(zhuǎn)移灶進行低分割放療,結(jié)果是安全有效的302-305放療前肝功能必須正常,肝臟受到射線的劑量必須在安全范圍,以防止嚴(yán)重放射性肝損傷出現(xiàn)303,306-3075.其他治療方法:其他治療方法包括無水酒精瘤內(nèi)注射選擇性內(nèi)放射(selective internal radiotherapy,SIRT)藥物洗提珠(durg-eluting beads,DEB)的動脈灌注化療和中醫(yī)中藥治療等,但其療效并不優(yōu)于上述各項治療,僅能作為綜合治療的一部分,單獨使用可能會失去其治療意義第二部分 診療流程第三部分 附錄附錄一 推薦級別的分類 推薦分級 證據(jù)

43、水平 證據(jù)A 1a RCTs的系統(tǒng)綜述 1b 單項RCT(95%CI較窄) 1c 全或無,必須滿足以下要求傳統(tǒng)方法治療全部致殘或治療失敗,新方法治療后,有部分患者存活或治愈;傳統(tǒng)方法治療許多患者死亡或治療失敗,新方法治療后,無一死亡或治療失敗B 2a 隊列研究的系統(tǒng)綜述2b 單項隊列研究(包括質(zhì)量較差的RCT)(如隨訪率小于80%) 2c 結(jié)局研究 3a 病例對照研究的系統(tǒng)綜述 3b 單項病例對照研究C 4 系列病例分析及質(zhì)量較差的病例對照研究D 5 沒有分析評價的專家意見附錄二 結(jié)直腸癌分期美國癌癥聯(lián)合委員會 (AJCC)結(jié)直腸癌TNM分期系統(tǒng)(第七版,2010年)原發(fā)腫瘤 (T)Tx 原發(fā)

44、腫瘤無法評估T0 無原發(fā)腫瘤 Tis 原位癌:上皮內(nèi)或侵犯黏膜固有層 T1 腫瘤侵犯黏膜下層T2 腫瘤侵犯固有肌層T3 腫瘤穿透固有肌層抵達漿膜下,或侵犯無腹膜覆蓋的結(jié)直腸旁組織T4a 腫瘤穿透至臟層腹膜T4b 腫瘤與其他器官/組織結(jié)構(gòu)粘連,或直接侵犯區(qū)域淋巴結(jié) (N) Nx 區(qū)域淋巴結(jié)無法評估 N0 區(qū)域淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移 N1 13枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N1a 1枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N1b 23枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N1c 無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,但腫瘤在漿膜下腸系膜或無腹膜覆蓋的結(jié)直腸旁組織中種植 N2 4枚或4枚以上區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N2a 46枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N2b 7枚或更多的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移遠處轉(zhuǎn)移 (

45、M) M0 無遠處轉(zhuǎn)移 M1 有遠處轉(zhuǎn)移 M1a 轉(zhuǎn)移局限在單個器官或部位(如:肝臟肺卵巢,非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移) M1b 轉(zhuǎn)移超過一個器官/部位或腹膜轉(zhuǎn)移分期分組分期 T N M Dukes分期 MAC0 Tis N0 M0 I T1 N0 M0 A A T2 N0 M0 A B1 IIA T3 N0 M0 B B2 IIB T4a N0 M0 B B2 IIC T4b N0 M0 B B3IIIA T1T2 N1/N1c M0 C C1 T1 N2a M0 C C1IIIB T3T4a N1/N1c M0 C C2 T2T3 N2a M0 C C1/C2 T1T2 N2b M0 C C1IIIC T4a N2a M0 C C2 T3T4a N2b M0 C C2 T4b N1N2 M0 C C3IVA 任何T 任何N M1a IVB 任何T 任何N M1b 組織學(xué)分級 (G)Gx 分化程度不能被評估 G1 高度分化 G2 中度分化 G3 低