1、非酒精性脂肪性肝病并幽門螺桿菌感染行根除幽門螺桿菌治療的療效分析【關(guān)鍵詞】發(fā)病機(jī)制：翼狀胬肉中圖分類號(hào)： R777.33 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： ADOI：翼狀胬肉是眼瞼裂球結(jié)膜及結(jié)膜下組織增生，并向瞳孔 方向發(fā)展， 侵犯角膜的病變， 因其形狀似昆蟲的翅膀而得名。 其標(biāo)本中可見大量的纖維及血管，分布有交錯(cuò)的結(jié)締組織， 主要含有彈性纖維，翼狀胬肉組織中有增生活躍的成纖維細(xì) 胞及豐富的毛細(xì)血管，其周邊有各種炎癥細(xì)胞如中性粒細(xì)胞、 淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及漿細(xì)胞等的浸潤。在翼狀胬肉侵犯 的角膜組織 HE 染色切片下，可見角膜前彈力層以及淺層角 膜基質(zhì)有纖維組織的侵入，角膜前彈力層及淺層基質(zhì)發(fā)生變 性，纖維組織排

2、列紊亂，失去透明性，有少量新生血管和炎 癥細(xì)胞。該病在國內(nèi)不同地區(qū)報(bào)道的發(fā)病率差異較大，如武 漢城區(qū)及周邊農(nóng)村總發(fā)病率為 3.85%1 ，寧夏地區(qū)總發(fā)病率 為 6.16%2 ，晉城市三河鎮(zhèn) 50 歲以上人群發(fā)病率高達(dá) 8.81%3。目前，關(guān)于翼狀胬肉的發(fā)病機(jī)制的理論尚未明確， 主要包括以下幾方面。1 長期日光曝曬戶外活動(dòng)常受到日光曝曬，因工作的種類、場(chǎng)所不同， 日曬的時(shí)間、強(qiáng)度也不同。已有研究表明，長期戶外活動(dòng)的 農(nóng)民、漁民等人群翼狀胬肉的發(fā)病率明顯高于其他人群。長 期的日光曝曬，人的眼睛表面可產(chǎn)生大量反應(yīng)性氧化物，誘 發(fā)炎癥形成及膠原纖維蛋白的沉積 4 。另外，過度的日光曝 曬也可能和手術(shù)治

3、療后翼狀胬肉的復(fù)發(fā)有關(guān) 5 。日光中紫外 線對(duì)人眼的作用， 可誘導(dǎo)結(jié)膜中膠原蛋白的變性， 有人推測(cè)， 膠原蛋白與周圍組織的交聯(lián)纖維化，在翼狀胬肉的發(fā)病機(jī)制 中起到了重要的作用 6 。雖然存在日光的暴曬，但在早期和 復(fù)發(fā)的翼狀胬肉中，膠原蛋白未見過度的表達(dá) 7 。因此間接 說明，在翼狀胬肉的發(fā)病中可能存在其他關(guān)鍵的因素。日光 暴曬后首先產(chǎn)生炎癥細(xì)胞、炎癥因子參與損傷的修復(fù)。因此 考慮翼狀胬肉的發(fā)病機(jī)制中會(huì)有炎癥的參與。2 炎癥炎癥激活細(xì)胞中的轉(zhuǎn)化生長因子B，在前者的作用下，刺激成纖維細(xì)胞合成并分泌膠原蛋白8 。膠原蛋白沉積、不規(guī)則交聯(lián)、纖維化，從而導(dǎo)致病變組織變得不透明 9 ，形成 了不透明的翼

4、狀胬肉組織，轉(zhuǎn)化生長因子B同時(shí)也抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的合成，從而抑制膠原蛋白的分解，利于翼狀胬 肉的進(jìn)一步發(fā)生和發(fā)展。炎癥也誘導(dǎo)血管生長因子的生成 10 ，導(dǎo)致毛細(xì)血管在翼狀胬肉中大量形成，利于翼狀胬肉 的進(jìn)一步生長。此外，炎癥激活的轉(zhuǎn)化生長因子B促進(jìn)了血 管生成生長因子的表達(dá)，促進(jìn)翼狀胬肉的生長。但有研究表 明，紫外線暴露程度與翼狀胬肉中的炎癥水平無明顯相關(guān)性， 說明翼狀胬肉中炎癥的發(fā)生與暴露于陽光的嚴(yán)重程度不呈 正比 11 ，可能是機(jī)體通過基因的調(diào)控，控制炎癥發(fā)生的程 度。因此，單一的炎癥因素不能充分闡明翼狀胬肉的發(fā)病機(jī) 制，故有學(xué)者提出了 DNA 損傷的機(jī)制。3DNA 損傷 在環(huán)境、炎癥、

5、遺傳等因素的影響下，翼狀胬肉病變區(qū) 域發(fā)生 DNA 損傷，引起纖維蛋白原及毛細(xì)血管的過度表達(dá)， 促進(jìn)翼狀胬肉的形成。近期的研究表明，翼狀胬肉組織中 8 羥基脫氧鳥苷呈陽性表達(dá)， 導(dǎo)致正常的 DNA 轉(zhuǎn)錄不能正常進(jìn) 行，正常的結(jié)膜組織不能被表達(dá)， 在其他修復(fù)因素的作用下， 以纖維蛋白原的形式表達(dá)， 提示 DNA 氧化損傷在翼狀胬肉的 發(fā)病機(jī)制中有一定作用， DNA 氧化損傷可能作為上游的因素， 導(dǎo)致凋亡相關(guān)基因 bcl2 的增高，從而抑制正常的細(xì)胞凋亡， 造成組織細(xì)胞的過度增生， 引起翼狀胬肉的發(fā)生和發(fā)展 12 。 角膜緣干細(xì)胞的 DNA 損傷，誘導(dǎo)附近組織的遷移修復(fù)和血管 的增生，反復(fù)的 DN

6、A 損傷及修復(fù)， 使局部不斷地增生， 形成 了翼狀胬肉。但DNA損傷只是在翼狀胬肉發(fā)展的過程中出現(xiàn)， 并不是貫穿整個(gè)發(fā)病的過程，相關(guān)基因的多態(tài)性可能是導(dǎo)致 在相同暴露因素下，部分暴露者發(fā)病而部分暴露者不發(fā)病的 原因。因此，有人提出了遺傳對(duì)翼狀胬肉的影響。4 遺傳傾向 遺傳因素在翼狀胬肉中起到的作用已經(jīng)受到關(guān)注，但目 前未能得到足夠的重視，有報(bào)道認(rèn)為，翼狀胬肉是常染色體 顯性遺傳，并且受多個(gè)基因的影響 13 。有研究表明，對(duì)比 有翼狀胬肉和沒有翼狀胬肉的上一代，在同樣的生活環(huán)境和 生活習(xí)慣中，有家族史的翼狀胬肉發(fā)病率明顯高于對(duì)照組 14。表明翼狀胬肉的發(fā)生與遺傳有明顯的相關(guān)性。最近的 研究表明，

7、活化B連環(huán)蛋白在翼狀胬肉中與 miR221相互作 用，導(dǎo)致 p27Kip1 基因的下調(diào)可能是影響翼狀胬肉發(fā)病的機(jī) 制之一 15。遺傳因素中，相關(guān)基因的調(diào)控作用受刺激后易 產(chǎn)生膠原蛋白，這極可能是翼狀胬肉易感的主要原因，但單 純的遺傳因素并不能起到絕對(duì)的發(fā)病，還要在外界刺激的作 用下，相應(yīng)部位各種趨化因子、酶、細(xì)胞的共同作用，才能 導(dǎo)致翼狀胬肉的發(fā)生、發(fā)展。因此，考慮到免疫反應(yīng)可能在 翼狀胬肉的發(fā)病過程中起到重要的作用。5 免疫反應(yīng)翼狀胬肉的免疫反應(yīng)（又稱變態(tài)反應(yīng)）主要是H類變態(tài) 反應(yīng)（細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用和吞噬作用）和川類變態(tài)反 應(yīng)（抗原抗體復(fù)合物相結(jié)合引起的相關(guān)反應(yīng)） 。在外界致病 因素如

8、風(fēng)沙、紫外線、粉塵等的作用下，在口類免疫反應(yīng)中， 免疫細(xì)胞介導(dǎo)巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞等對(duì)致病因 素進(jìn)行吞噬，然后細(xì)胞體溶解、壞死，組織纖維化，并不斷侵犯正常的角膜組織，從而形成翼狀胬肉。在川類變態(tài)反應(yīng)中，致病因素反復(fù)作用于病變部位，在體內(nèi)形成了特定的抗 體，在致病因素的再次作用下，病變部位形成了抗原抗體復(fù) 合物沉積，誘導(dǎo)血小板生長因子、腫瘤壞死因子及成纖維細(xì) 胞生長因子等炎癥趨化因子的趨附，在眾多因子的作用下， 大量的新生血管、纖維蛋白形成，炎癥細(xì)胞浸潤，誘發(fā)并形 成了翼狀胬肉。在這個(gè)發(fā)病的過程中，纖維蛋白的形成和關(guān) 聯(lián)交錯(cuò)是一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)，如能了解其具體過程，或能進(jìn)一步闡 明翼狀胬肉的發(fā)

9、病機(jī)制。在翼狀胬肉免疫反應(yīng)的過程中，一 系列的生長因子、酶均由于免疫反應(yīng)的趨化作用而表現(xiàn)為高 表達(dá)，但是否存在一個(gè)起到?jīng)Q定性作用的細(xì)胞因子或者反應(yīng) 過程中的酶？由此，想到了影響纖維蛋白形成的一個(gè)至關(guān)重 要的酶類賴氨酸氧化酶(lysyloxidaselike 1， Loxll)。6 loxl1 及其在翼狀胬肉中的研究狀況loxll是lox家族中的一員，lox家族成員包括lox、loxll、 loxl2、Ioxl3、loxl4。其中Loxll對(duì)纖維蛋白的形成起到了重要 的作用16。Loxl表達(dá)過度時(shí)引起細(xì)胞外纖維蛋白的過度交 聯(lián)，引起漸進(jìn)的、不可逆的組織纖維化，在眼表疾病中表現(xiàn) 為膠原蛋白沉積，與

10、彈性蛋白交聯(lián)，啟動(dòng)纖維蛋白的形成， 誘發(fā)翼狀胬肉。在翼狀胬肉的發(fā)病機(jī)制中，纖維蛋白的形成 是翼狀胬肉的重要組成部分，因此，闡明翼狀胬肉中影響纖 維蛋白形成的因素，可能對(duì)闡明翼狀胬肉的發(fā)病機(jī)制起到關(guān)鍵的作用。近期研究發(fā)現(xiàn)， loxl1 在翼狀胬肉的表達(dá)明顯增高17 ，其表達(dá)增高與年齡、性別等無相關(guān)性，由此推斷，翼 狀胬肉中 loxl1 的高表達(dá)可能與翼狀胬肉的形成有關(guān)， 而正常 的結(jié)膜組織中也有 loxl1 的表達(dá)，但較翼狀胬肉中 loxl1 的表 達(dá)明顯低，可能與其基因的多態(tài)性有關(guān)，對(duì)應(yīng)堿基序列的多 態(tài)性可能是 loxl1 在翼狀胬肉中和正常結(jié)膜中表達(dá)差異的原 因。與此同時(shí)，活化形式的 lox

11、l1 也是一種趨化因子，它可 以使多種細(xì)胞如外周血單核細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞等發(fā)生趨 化運(yùn)動(dòng)，從而為翼狀胬肉的生長提供豐富的毛細(xì)血管。 loxl1 基因在翼狀胬肉中及在正常結(jié)膜組織中的不同表達(dá)，是否由 于其基因序列或堿基序列的差異引起有待進(jìn)一步研究，其異 常表達(dá)與其重要的活性基團(tuán)銅離子有密切關(guān)系。 loxl1 是 一個(gè)具有銅結(jié)合部位的胺氧化酶，銅是 loxl1 的重要輔基， loxl1 只有與銅結(jié)合才具有活性，能將伯胺氧化成醛17 。如果銅離子的含量發(fā)生變化，翼狀胬肉發(fā)病可能受到影響。因 此，測(cè)定翼狀胬肉中的銅離子含量， 可以佐證 loxl1 的高表達(dá)， 同時(shí)，減少或增加翼狀胬肉中的銅離子，可能

12、對(duì)翼狀胬肉患 者的治療產(chǎn)生影響。將銅離子還原有可能影響 loxl1 的活性， 從而干擾翼狀胬肉的纖維化進(jìn)程，阻斷翼狀胬肉的形成。7 角膜緣干細(xì)胞屏障對(duì)翼狀胬肉的影響 角膜緣干細(xì)胞屏障是指在正常的情況下，角膜緣干細(xì)胞 正常的表達(dá)，產(chǎn)生角膜上皮、結(jié)膜上皮細(xì)胞，新產(chǎn)生的細(xì)胞不斷遷移，取代和修復(fù)衰老的眼表細(xì)胞，維持正常的眼表結(jié) 構(gòu)和功能。角膜緣干細(xì)胞移植已經(jīng)在臨床上開展多年，已經(jīng) 表明能有效治療和減少翼狀胬肉的復(fù)發(fā)18， 19，但角膜緣干細(xì)胞是如何阻止翼狀胬肉的復(fù)發(fā)和修復(fù)眼表仍然未知，目 前的大體理解為，角膜緣干細(xì)胞移植后，建立了健康的角膜 緣，干細(xì)胞能分化出成熟的角膜上皮細(xì)胞、結(jié)膜細(xì)胞，修復(fù) 損傷的

13、眼表并分泌淚液的重要成分，參與淚膜的形成，濕潤 和維持眼表，阻止翼狀胬肉的形成。綜上所述，翼狀胬肉既往的發(fā)病機(jī)制未能完全解釋翼狀 胬肉的發(fā)生、 發(fā)展。 對(duì) loxl1 和角膜緣干細(xì)胞的研究， 可能是 完善翼狀胬肉發(fā)病機(jī)制的重要理論補(bǔ)充。參考文獻(xiàn)1 陳雅瓊，袁媛，胡耀 .武漢城區(qū)及周邊農(nóng)村翼狀胬肉患病率的流行病學(xué)調(diào)查J 國際眼科雜志，2011 , 11 (2): 301302.2 劉青霞，李慧平，杜文章，等.寧夏地區(qū)翼狀胬肉患病率的流行病學(xué)調(diào)查J.國際眼科雜志，2011 , 11 (12): 22002202.3 申芙蓉 .晉城市三河鎮(zhèn) 50 歲以上人群翼狀胬肉流行病學(xué)調(diào)查J.醫(yī)學(xué)信息，2014

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