1、真誠(chéng)為您提供優(yōu)質(zhì)參考資料，若有不當(dāng)之處，請(qǐng)指正。論文摘要阿糖胞苷（Cytarabine for Injection）：胞嘧啶與阿拉伯糖形成的糖苷化合物，是DNA聚合酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制酶、抑制 DNA生物合成，被用作抗腫瘤，尤其是治療白血病的藥物。近年來，隨著腫瘤疾病發(fā)病率的升高，阿糖胞苷在治療腫瘤疾病在臨床上的應(yīng)用也越來越廣泛。本文將對(duì)阿糖胞苷對(duì)抗不同腫瘤活性的治療研究和阿糖胞苷聯(lián)合其他藥物提高治療腫瘤性疾病在臨床上的研究作一綜述。關(guān)鍵詞：阿糖胞苷 腫瘤 研究 目錄一、概述阿糖胞苷的藥理作用及主要功能主治方面 4二、阿糖胞苷對(duì)抗不同腫瘤活性的治療研究4（一）阿糖胞苷治療緩解期急性非淋巴細(xì)胞白血病

2、4（二）阿糖胞苷治療子宮頸癌細(xì)胞 5（三）阿糖胞苷治療兒童急性髓性白血病 5三、阿糖胞苷聯(lián)合其他藥物提高治療腫瘤性疾病的研究6（一）阿糖胞苷+鴉膽子油乳治療老年急性髓細(xì)胞白血病6（二）阿糖胞苷+米托蒽醌治療老年急性髓細(xì)胞白血病6（三）阿糖胞苷+拓?fù)涮婵抵委熝簮盒阅[瘤7四、討論及展望7五、參考文獻(xiàn)7引言腫瘤（Tumor） 是機(jī)體在各種致癌因素作用下，局部組織的某一個(gè)細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控，導(dǎo)致其克隆性異常增生而形成的異常病變。腫瘤的特征表現(xiàn)為其數(shù)目、大小不一；其形狀多種多樣，有息肉狀（外生性生長(zhǎng)）、乳頭狀（外生性生長(zhǎng)）、結(jié)節(jié)狀（膨脹性生長(zhǎng)）、分葉狀（膨脹性生長(zhǎng)）、囊狀（膨脹性生

3、長(zhǎng)）、浸潤(rùn)性包塊狀（浸潤(rùn)性生長(zhǎng)）、彌漫性肥厚狀（外生伴浸潤(rùn)性生長(zhǎng)）、潰瘍狀伴浸潤(rùn)性生長(zhǎng)；一般腫瘤的顏色切面呈灰白或灰紅色，視其含血量的多寡、有無出血、變性、壞死等而定；而其硬度一般較軟等。阿糖胞苷作為抗腫瘤藥物的一種，我們有必要了解其藥理作用及功能主治等方面。一、概述阿糖胞苷的藥理作用及主要功能主治方面阿糖胞苷主要作用于細(xì)胞S增殖期的嘧啶類抗代謝藥物，通過抑制細(xì)胞DNA的合成，干擾細(xì)胞的增殖。阿糖胞苷進(jìn)入人體后經(jīng)激酶磷酸化后轉(zhuǎn)為阿糖胞苷三磷酸肌阿糖胞苷二磷酸，前者能強(qiáng)有力地抑制DNA聚合酶的合成，后者能抑制二磷酸胞苷轉(zhuǎn)變?yōu)槎姿崦撗醢眨瑥亩种萍?xì)胞DNA聚合及合成。為細(xì)胞周期特異性藥物，對(duì)處

4、于S期增殖期細(xì)胞的作用最敏感，對(duì)抑制RNA及蛋白質(zhì)合成的作用較弱。其功能主治主要用于急性白血?。簩?duì)急性粒細(xì)胞白血病療效最好，對(duì)急性單核細(xì)胞白血病及急性淋巴細(xì)胞白血病也有效，一般均與其他藥物合并應(yīng)用。對(duì)惡性淋巴瘤、肺癌、消化道癌、頭頸部癌有一定療效，對(duì)病毒性角膜炎及流行性結(jié)膜炎等也有一定療效。二、阿糖胞苷對(duì)抗不同腫瘤活性的治療研究由阿糖胞苷的藥理作用及功能主治可得知其對(duì)多種腫瘤病都有一定的療效，現(xiàn)主要綜述阿糖胞苷在治療急性非淋巴細(xì)胞白血病、子宮頸癌細(xì)胞、兒童急性髓性白血病的研究。（一）阿糖胞苷治療緩解期急性非淋巴細(xì)胞白血病中、大劑量阿糖胞苷治療緩解期急性非淋巴細(xì)胞白血病1-2。近年來，急性非淋巴

5、細(xì)胞白血病(ANLL)的完全緩解(CR)率有了明顯改善，但仍有大部分患者最終死于復(fù)發(fā)。中、大劑量阿糖胞苷(ID/HDAra-C)用于ANLL的緩解后治療，初步結(jié)果表明能延長(zhǎng)患者的無病生存(DFS)，主要作用為大劑量化療可殺滅體內(nèi)殘留的白血病細(xì)胞，但不同個(gè)體對(duì)化療反應(yīng)差異較大。我們對(duì)ANLL患者在誘導(dǎo)治療達(dá)CR后，采用ID/HDAra-C為主的化療方案，結(jié)果表明高濃度Ara-C確對(duì)骨髓病變細(xì)胞有較強(qiáng)的殺滅作用。因Ara-C在低濃度時(shí)主要通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式進(jìn)人腫瘤細(xì)胞內(nèi)，故受到細(xì)胞表面核苷載體數(shù)量的限制，而嚴(yán)重影響其細(xì)胞毒作用的發(fā)揮。據(jù)已研究的結(jié)果表明，ID/HDAra-C治療時(shí)可順利透過血腦脊液

6、屏障，又因中樞神經(jīng)系統(tǒng)中胞苷脫氨酶活力很低，有利Ara-C在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)維持較長(zhǎng)時(shí)間的有效藥物濃度3-4。提示ID/HDAra-C治療既可強(qiáng)烈清除CR后體內(nèi)殘留腫瘤細(xì)胞，提高CR質(zhì)量，預(yù)防白血病復(fù)發(fā)，又能有效預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)自血病。ID/HDAra-C作為緩解后的強(qiáng)化治療，目的在于根除殘留的腫瘤細(xì)胞，預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)，延長(zhǎng)生存期，并且ID/HDAra-C作為緩解后的治療，用藥期限較短，較未用ID/HDAra-C治療者緩解期長(zhǎng)，甚至可與骨髓移植相媲美，因此是一種值得應(yīng)用的方法。（二）阿糖胞苷治療子宮頸癌細(xì)胞阿糖胞苷對(duì)Hela細(xì)胞端粒酶的活性影響為抑制作用。端粒酶(telomerase)是一

7、種特殊的核糖核蛋白聚合酶。它能夠利用自身攜帶的RNA作為模板逆轉(zhuǎn)錄合成端粒，從而維持端粒的長(zhǎng)度。使細(xì)胞獲得無限增殖的能力，成為永生化腫瘤細(xì)胞。自從1989年Morin5首次在人的癌細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)端粒酶以來?！岸肆６肆Ｃ浮奔僬f已為越來越多的研究結(jié)果所證實(shí)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)大多數(shù)惡性腫瘤細(xì)胞中可檢測(cè)到端粒酶活性，大多數(shù)腫瘤細(xì)胞都表現(xiàn)出較高的端粒酶活性。最近有文獻(xiàn)報(bào)道6，在誘導(dǎo)腫瘤分化的過程中可檢測(cè)到端粒酶活性的下降，抑制端粒酶活性可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。Harley5等人提出“端粒一端粒酶”假說。在細(xì)胞有絲分裂過程中，伴隨部分端粒序列的丟，當(dāng)端粒長(zhǎng)度縮短到一定長(zhǎng)度，可能觸發(fā)某種信號(hào)，使細(xì)胞進(jìn)入第一致死期M1

8、，此時(shí)細(xì)胞不再分裂，退出細(xì)胞周期而死亡。而腫瘤細(xì)胞在某些機(jī)制的作用下啟動(dòng)端粒酶表達(dá)，而使染色體端粒穩(wěn)定地維持在一定的長(zhǎng)度從而使腫瘤細(xì)胞得以持續(xù)增殖并獲得永生化。盡管目前人們對(duì)端粒酶活性的調(diào)控機(jī)制尚不清楚，但有實(shí)驗(yàn)表明，阿糖胞苷明對(duì)Hela細(xì)胞的端粒酶活性有明顯的抑制作用，提示可能也具有類似腫瘤細(xì)胞分化劑的作用，通過抑制腫瘤細(xì)胞的端粒酶活性而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的分化、凋亡，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因是阿糖胞苷可能直接通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制端粒酶及誘導(dǎo)凋亡而調(diào)節(jié)酶活性。然而，端粒酶活性的調(diào)節(jié)機(jī)制仍不清楚，阿糖胞苷是否通過其他途徑下調(diào)端粒酶活性仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。（三）阿糖胞苷治療兒童急性髓性白血病大

9、劑量阿糖胞苷治療兒童急性髓性白血病。白血病是兒童最常見的惡性血液腫瘤，我國(guó)15 歲以下小兒每年患白血病的發(fā)病數(shù)估計(jì)有15 000 例，90為急性白血病，其中急性髓性白血?。ˋML）占兒童白血病的30%7。隨著近30 年醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，通過長(zhǎng)期序貫聯(lián)合化療，大多數(shù)患兒可以獲得完全緩解（CR），其中AML 的長(zhǎng)期無病生存率可以40以上8。大劑量阿糖胞苷（HD-Ara-C）是目前治療AML 有效手段之一。HD-Ara-C與常規(guī)劑量Ara-C 相比，主要通過提升藥物血濃度，提高兒童難治型惡性血液腫瘤的遠(yuǎn)期療效。常規(guī)劑量的Ara-C靜脈應(yīng)用時(shí)，所達(dá)血漿峰濃度為0.51.0 mol/L，而HD-Ara-C血漿

10、濃度可高達(dá)20200 mol/L。當(dāng)Ara-C 血漿濃度<510 mol/L 時(shí)，通過跨膜核苷載體主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，當(dāng)>510 mol/L 時(shí)還可通過單純彌散機(jī)制進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。殘留白血病細(xì)胞對(duì)常規(guī)劑量的Ara-C 耐藥是因其存在跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，使Ara-C 進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)減少和增加使Ara-C轉(zhuǎn)化為阿糖尿苷的胞嘧啶/脫氧胞嘧啶脫氨酶活性， 致使其在血液中分解加速，影響其細(xì)胞毒作用。HD-Ara-C 通過產(chǎn)生滲透濃度增加白血病細(xì)胞的攝入，并激活胞嘧啶/脫氧胞嘧啶激酶使細(xì)胞內(nèi)的磷酸化濃度增加，達(dá)到克服耐藥的目的。針對(duì)個(gè)體差異，來制訂合適的臨床Ara-C 用藥劑量，發(fā)揮最好療效，減少或避免

11、藥物的毒副作用。同時(shí)，人們也應(yīng)注重患兒的生存質(zhì)量及心理健康?？傊?，在治療兒童AML 過程中， 如何在合適的化療階段使用HD-Ara-C 的最佳劑量是我們亟待解決的課題。三、阿糖胞苷聯(lián)合其他藥物提高治療腫瘤性疾病的研究除了阿糖胞苷外治療腫瘤細(xì)胞的藥物也很多，如：鴉膽子油乳、米托蒽醌、拓?fù)涮婵档?，但這些藥物單用往往療效不佳，現(xiàn)綜述阿糖胞苷分別與其藥物聯(lián)合用藥后治療疾病上的作用。（一）阿糖胞苷+鴉膽子油乳治療老年急性髓細(xì)胞白血病鴉膽子油乳聯(lián)合小劑量阿糖胞苷治療老年急性髓細(xì)胞白血病9。老年急性髓細(xì)胞白血病(AML)患者由于臟器功能衰退,化療耐受差,免疫功能減退,常規(guī)化療療效差且毒性大,易在標(biāo)準(zhǔn)化療期間

12、出現(xiàn)全身感染、出血或心肺功能衰竭而危及生命。以往研究表明,鴉膽子油乳具有骨髓保護(hù)、免疫調(diào)節(jié)及多靶點(diǎn)的抗腫瘤作用?，F(xiàn)研究鴉膽子油乳聯(lián)合小劑量阿糖胞苷治療老年老年AML取得較好的治療效果。鴉膽子油乳注射液是由苦木科植物鴉膽子提取物經(jīng)乳化制成的抗腫瘤中藥，研究表明，鴉膽子對(duì)多種實(shí)體瘤和白血病細(xì)胞有細(xì)胞毒作用，它是一種多效合一、作用于多靶點(diǎn)的基本治療藥物，主要是通過直接殺傷腫瘤細(xì)胞、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、骨髓保護(hù)及免疫調(diào)節(jié)而發(fā)揮作用。有研究證實(shí)小劑量阿糖胞苷可能有誘導(dǎo)分化作用。小劑量阿糖胞苷毒性反應(yīng)可耐受，療效確切，適合老年人，用小劑量阿糖胞苷皮下給藥能長(zhǎng)時(shí)間維持血藥濃度，使細(xì)胞增殖過程中有更多的機(jī)會(huì)進(jìn)入

13、敏感相，殺傷更多的白血病細(xì)胞。而聯(lián)合用藥后使血液毒性反應(yīng)明顯降低，明顯提高免疫功能，故認(rèn)為鴉膽子油乳聯(lián)合阿糖胞苷方案治療AML可改善病人的生存質(zhì)量，減少化療的毒副作用，提高病人的耐受性。（二）阿糖胞苷+米托蒽醌治療老年急性髓細(xì)胞白血病米托蒽醌聯(lián)合阿糖胞苷治療老年急性髓細(xì)胞白血病。米托蒽醌為蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，具有較強(qiáng)的抗癌活性，與其他蒽環(huán)類藥物相比，較少引起黏膜炎和心臟毒性10，國(guó)內(nèi)幾個(gè)較大白血病協(xié)作組應(yīng)用米托蒽醌治療老年急性白血病亦證實(shí)療效較好而心毒性等相對(duì)較低11。AML在老年人中的發(fā)病率高于其他年齡組。其無論臨床表現(xiàn)還是生物學(xué)特性與年輕人相比有許多差別，如染色體核型多見復(fù)雜異常，MDR1表

14、達(dá)增高$幼稚細(xì)胞中較少出現(xiàn)Auer小體,繼發(fā)性白血病或從MDS轉(zhuǎn)化來的AML更常見于老年組。老年急性白血病對(duì)化療不敏感，耐受性差，化療后骨髓易受抑制，且患者常合并高血壓，糖尿病，冠心病，肺氣腫等多種慢性疾病，易于在化療早期死于感染，出血，臟器功能衰竭。因此療效差，是目前白血病治療的難點(diǎn)。國(guó)內(nèi)幾個(gè)較大白血病協(xié)作組應(yīng)用米托蒽醌治療老年急性白血病亦證實(shí)療效較好而心毒性等相對(duì)較低。當(dāng)與阿糖胞苷聯(lián)合用藥后，治療老年急性髓細(xì)胞白血病療效較好。在良好支持治療前提下，根據(jù)患者身體狀況，適當(dāng)調(diào)整阿糖胞苷劑量，降低了早期死亡率，延長(zhǎng)了生存期。（三）阿糖胞苷+拓?fù)涮婵抵委熝簮盒阅[瘤拓?fù)涮婵德?lián)合阿糖胞苷二線治療血液

15、惡性腫瘤。拓?fù)涮婵低ㄟ^與拓?fù)洚悩?gòu)酶I-DNA 復(fù)合物結(jié)合，阻止斷裂的DNA 單鏈重新連接，導(dǎo)致對(duì)DNA 鏈的破壞，可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞快速凋亡也是其作用機(jī)理之一12。自1996 年美國(guó)FDA 批準(zhǔn)上市以來，已有大量臨床報(bào)告顯示它對(duì)小細(xì)胞肺癌、晚期卵巢癌、乳腺癌等實(shí)體瘤有較好療效。對(duì)于已經(jīng)歷多次化療的復(fù)發(fā)或難治血液腫瘤患者，由于常用的蒽環(huán)類抗腫瘤藥對(duì)心臟有劑量限制性毒性，且存在多藥耐藥基因，因此尋找新的聯(lián)合用藥很有必要；作為二三線治療方案，主要圍繞VP-16、阿糖胞苷、拓?fù)涮婵?、IFO等一線治療沒有經(jīng)常使用的藥物組合。拓?fù)涮婵祮嗡幹委煿撬璁惓Ｔ錾C合征（MDS）中RAEB、RAEB-T 及CMML 有

16、效率可達(dá)28%13。Estey 等比較拓?fù)涮婵德?lián)合阿糖胞苷（TA方案）與傳統(tǒng)柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷（DA方案）對(duì)初治急性髓細(xì)胞性白血病、高危組MDS 患者的療效，TA 方案CR 率為59%，低于DA的77%14。即使如此，聯(lián)合阿糖胞苷治療血液惡性腫瘤療效明顯提高。四、討論及展望阿糖胞苷作為抗腫瘤的化學(xué)治療藥物主要藥物之一，現(xiàn)主要講述阿糖胞苷對(duì)抗不同腫瘤活性的治療研究，如治療緩解期急性非淋巴細(xì)胞白血病、治療子宮頸癌細(xì)胞、治療兒童急性髓性白血病等；和阿糖胞苷聯(lián)合其他藥物提高治療腫瘤性疾病的研究等，如聯(lián)合鴉膽子油乳、米托蒽醌、拓?fù)涮婵档人幬?；但隨著其作用機(jī)制得到深入研究，阿糖胞苷在抗腫瘤活性研究上的發(fā)

17、展還在繼續(xù)著。近年來隨著人們生活水平節(jié)奏的日益加劇，腫瘤發(fā)病率逐漸年輕化、多樣化。全球抗腫瘤藥研究也取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，以阿糖胞苷的抗腫瘤活性研究也有了一些顯著的成果，但還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，我們必須認(rèn)識(shí)到：首先，腫瘤發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前抗腫瘤藥單藥療效并未提高。其次，腫瘤藥或多或少有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，阿糖胞苷在白血病、淋巴瘤患者治療初期可發(fā)生高尿酸血癥，嚴(yán)重者可發(fā)生尿酸性腎病?？傊?，隨著腫瘤發(fā)病機(jī)制的不斷探研與逐步揭示，抗腫瘤藥物的研究也提高到了一個(gè)新的水平，針對(duì)腫瘤細(xì)胞的藥物將不斷的上市，腫瘤患者的生存質(zhì)量將會(huì)顯著提高，為人類早日攻克腫瘤提供了新的方向。五、參考文獻(xiàn)1Hiddemann W. Cy

18、tosine arabinoside in the treatment of acute myeloid leukemia;the role and place of high-dose regimesJ.Ann Hematol,1991,62：119.2Bergman A M,Pinedo H M, Jongsma P M, et al.Decreased resistance to gemcitabine of cytosine arabinoside-resistance myeloblastic murine and rat leukemia cell lines;role of al

19、tered activity and substrate specific of deoxycytidine kinaseJ. Biochemical pharmacology,1999,57：397-406.3Peters W G.High-dose cytosine arabinside;pharmacological and clinical aspectsJ.Blut 1998,56:14 陸道培白血病治療學(xué)M北京：科學(xué)出版社，1992：2675Morin GB,et al. The human telomcrc terminal transferase enzyme is a rib

20、onucleoprotein that synthcsizes TTAGGrepeatsJ Cell，1989,59：521.6Sharma HW，Sokoloski JA，Perez JR,et al. Differntiation of immortal cells inhibitors telomerase activitv. Pro Natl Acad Sci USA，199592：12 343.7王躍平，兒童急性白血病診治進(jìn)展J.實(shí)用醫(yī)院臨床雜志,2007,4(6):33-38.8 竺曉凡、陳曉娟，對(duì)兒童白血病化療的再認(rèn)識(shí)J.國(guó)際兒科學(xué)雜志，2009,36(5)：443-445.9曹世龍，腫瘤學(xué)新理論與新技術(shù)M上海：上?？萍冀逃霭嫔纾?997：67510Brito-Babapulle F,Catovsky D,slocombe G,et al,phase I study of mitoxantrone and cyarabine in,1987,26(8):132-133.11江濱，陸道培，國(guó)產(chǎn)米托蒽醌治療白血病2期臨床試驗(yàn)，臨床血液學(xué)雜志，1995,8(增刊)