1、抗精神病藥引發(fā)體重和糖脂代謝改變的動態(tài)觀察及相關(guān)基因關(guān)聯(lián)性分析目的:抗精神病藥導致體重增加(Antipsychotic-inducedweightgain,AIWG)及其代謝改變是精神障礙治療面臨的一個嚴峻問題。AIWG勺發(fā)生與遺傳因素密切相關(guān),但是其與單純肥胖的區(qū)別,以及其代謝譜的變化特點尚不明確。本研究通過動態(tài)臨床跟蹤研究,觀察單一非典型抗精神病藥(Atypicalantipsychoticdrug,AAPD)干預后患者的體重及27個糖脂代謝相關(guān)因子的動態(tài)變化,并比較首發(fā)患者(Firstepisodepatients,FEP)和非首發(fā)患者(Non-firstepisodepatients,

2、NFEP),以及不同AAPtDF預后各指標變化之間的差異。精神障礙患者在接受抗精神病藥干預前,可能就存在一些代謝異常。本研究通過對比FEP和健康對照的糖脂代謝的差異，來進一步厘清精神障礙和抗精神病藥對精神障礙代謝影響的關(guān)系;同時篩選檢測與糖脂代謝及肥胖相關(guān)的生物標記物。AIWG?在明顯的個體差異，這可能與不同的遺傳背景有關(guān)。另一方面,AIWG與單純肥胖的遺傳學基礎(chǔ)有何異同尚不明確。我們對候選基因的多態(tài)性位點與AIWGA群的體重、糖脂代謝指標及其變化趨勢等160項指標進行數(shù)量性狀的關(guān)聯(lián)分析，以期找到與AIWGf目關(guān)的基因。方法:共納入符合入組標準的患者339例,其中包含F(xiàn)EP86人;另外,入組年

3、齡和性別與FEP匹配的正常健康對照88人。根據(jù)臨床治療需要所有患者接受單一AAPDF預，其中接受奧氮平(Olanzapine,OLA)治療有131人，服用利培酮(Risperidone,RIS)的患者有133人。治療觀察12周,所有患者于治療前和治療后第2、4、6、8、12周末測量體重、腰圍、腹圍和臀圍，同時計算出體質(zhì)指數(shù)(BMI)和腰臀比(WHR);治療前和治療后第4、8、12周末測量患者的甘油三脂（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、總膽固醇（CHOL總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、空腹血糖（FPG）、血肌酊（CRE）、尿素氮（UREA肌酊/尿素（Ur/Cr）、血清C

4、反應蛋白（CRP）、催乳素（PRL）、T3、T4和促甲狀腺激素（TSH）。止匕外，通過酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定FEP基線時期的空腹胰島素（FINS）、血漿同型半胱氨酸（HCY）、脂聯(lián)素（ADP）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF汴口瘦素（LEP）。同時,所有正常對照均做體重及代謝相關(guān)檢測。采用重復測量資料方差分析觀察患者接受AAPD臺療后各指標的動態(tài)變化差異；采用獨立樣本t檢驗比較FEP和健康對照各指標，F(xiàn)EP和NFEPa及OLA和RIS干預后各指標變化之間的差異。服藥后體重變化的影響因素采用Spearman相關(guān)分析和多元回歸分析。選取本項目組成員以往在歐美人群全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS并

5、得到的與AIWGff在顯著關(guān)聯(lián)的基因位點，以及單純肥胖-AIWG差異的基因位點，以基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時間質(zhì)譜（MALDI-TOF-MS進行候選基因多態(tài)性位點基因分型。分別在所有患者中、首發(fā)患者組、OLA臺療組和RIS治療組,對體重變化、糖脂代謝和血生化指標及其在不同時間點的變化值，應用PLINK軟件進行數(shù)量性狀的基因關(guān)聯(lián)分析和基因-基因交互作用分析。結(jié)果:1.與健康對照相比，F(xiàn)EP組在基線時期的TGTP和ALB顯著下降（P值均<0.001）,SBP和DBP顯著上升（P值均<0.001）;FEP的FINS和HOMA-IF®著較高（P值分別為0.001和

6、0.000）,QUICKI、HOMA-ISI和G/I顯著降低（P值均小于0.001）;FEP組血漿ADP顯著降低（P=0.023）。2 .AAPD對精神障礙患者的體重、BMI和WHRT顯著影響，在接受治療后第2周末就已顯著上升，之后持續(xù)增加。首發(fā)患者和服用OLA的患者比非首發(fā)患者和服用RIS的患者體重、BMI和WHR1加更為顯著在基線時期，F(xiàn)EP和NFE吆問體重就有顯著差異(P<0.01),而在其它指標并未發(fā)現(xiàn)兩組之間存在顯著差異。3.經(jīng)AAPD臺療后，精神障礙患者的TP、ALB和CREft不同檢測時間之間有顯著差異(P值均<0.05);在第4周末，精神障礙患者會出

7、現(xiàn)顯著的脂代謝變化，TG和LDL顯著上升，而HDLTP和ALB顯著下降。與非首發(fā)患者比較，首發(fā)患者在第12周末LDL顯著升高(P=0.045);與RIS干預相比，服用OLAt,LDL在第4周末就顯著增加(P<0.001)。在服藥初期，服用OLA的患者CHOLi曾力口更為顯著(P=0.003)。所有患者在接受AAPD臺療后,FPG都顯著下降，8周之后開始上升。4.首發(fā)和抗精神病藥物種類可能與服藥后體重增加密切相關(guān)，而年齡、性別和基線BMI水平可能與AIWG5關(guān)；基線時期的T4和WH水平與患者服用AAP用體重變化呈負相關(guān),相關(guān)系數(shù)分別為-0.154和-0.199,經(jīng)多元回歸分析后仍顯

8、著相關(guān)。5 .候選基因的關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，與WH變化顯著相關(guān)的位點有BDNFS因的SNPrs6265(P=0.002)、BDAFS因的SNPrs11030104(P=0.001)、ADIPO也因的SNPrs822396(P=0.003)和rs1501299(P=0.040)。同時，在OLA&中也得到了一致的結(jié)果。TOXS因的SNPrs11777927(P=0.009)和ADIPOCS因的SNPrs182052(P=0.019)與AIWG#在顯著關(guān)聯(lián),CDKN2A/Bfi因的SNPrs3731245(P=0.04)和rs2811708(P=0.039)與AIWCffi關(guān)，以上結(jié)果經(jīng)年齡調(diào)整后

9、均存在顯著關(guān)聯(lián)。經(jīng)進一步分組分析，發(fā)現(xiàn)在FEP組和RIS組內(nèi)CDKN2A/BS因與AIWG勻存在顯著相關(guān)。6 .PKHD1基因rs9395706位點與抗精神病藥物引起的脂代謝變化存在相關(guān)，且與LDLHDLffiCHOL勺變化均存在關(guān)聯(lián),經(jīng)年齡調(diào)整后仍然顯著關(guān)聯(lián)。CDKN2A/B基因SNPrs3731245與OLA干預后FPG變化有關(guān)(P=0.009)。7 .與攜帶rs3731245C等位基因的患者相比,rs3731245TT型的患者在接受抗精神病藥物治療后BMI顯著增加(P<0.05);與攜帶rs2811708G等位基因的患者相比，rs2811708TT型的患者在接受抗精神病藥物

10、治療后BMI顯著增加(P<0.05)。8.基因X基因交互作用分析得出，在全部患者中，MTHFFS因和PCAFS因、EPB41L4Ag因分另與LEPRSH和TMEM1整因、ADIPOj因分另與和CDKN2A/BS因和NRXN3S因、TOXS因分另與PKHD猿因和RPTORK因、MC4R基因和COMT6因等基因位點之間存在交互作用，與AIWGffi關(guān)。結(jié)論:1.精神障礙患者在治療前已有代謝的相關(guān)改變，TG、TP和ALB顯著下降,SBP和DBF®著上升，胰島素敏感性下降，胰島素抵抗水平增加，脂聯(lián)素水平顯著低于健康對照。2.AIWG及相關(guān)糖脂代謝變化不同于單純性肥胖，其糖脂代謝有其自身的特點,在治療干預第2周末,體型指標出現(xiàn)顯著增加,至第4周末,血脂指標(LDL,HDL,TG等)才顯著變化。其中,FGP呈現(xiàn)先下降后上升的趨勢。在首發(fā)患者和接受奧氮平治療的患者中這些變化更為顯著。AAPM能會對患者的體重有長期的影響。3.未服藥基線時期的T4和WH豕平與患者服用AAPD體重變化呈負相關(guān)，可以作為AAPDF預后患者體重變化的預測因子。8 .AIWG的遺傳因