1、研究背景研究背景1脂蛋白脂酶脂蛋白脂酶 (LPL)HDL游離脂肪酸和甘油游離脂肪酸和甘油能量能量apoC-IICMVLDLapoEapoA-I膽固醇磷脂CMVLDLapoE肝臟肝臟脂質(zhì)代謝脂質(zhì)代謝膽汁膽汁肌肉肌肉殘粒殘粒TGTG ：甘油三酯；：甘油三酯；CM：乳糜微粒；：乳糜微粒；HDL：高密度脂蛋白；：高密度脂蛋白；VLDL：極低密度脂蛋白；：極低密度脂蛋白；apo：載脂蛋白：載脂蛋白LDL：低密度脂蛋白：低密度脂蛋白LDLLPL內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞2NO-1886：LPL激活劑激活劑HDL游離脂肪酸和甘油游離脂肪酸和甘油能量能量apoC-IICMVLDLapoEapoA-I膽固醇磷脂CMVLD

2、LapoE肝臟肝臟脂質(zhì)代謝脂質(zhì)代謝膽汁膽汁肌肉肌肉殘粒殘粒TGTG ：甘油三酯；：甘油三酯；CM：乳糜微粒；：乳糜微粒；HDL：高密度脂蛋白；：高密度脂蛋白；VLDL：極低密度脂蛋白；：極低密度脂蛋白；apo；載脂蛋白；載脂蛋白LDL：低密度脂蛋白：低密度脂蛋白LDLLPL內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞NO-18863NO-1886(ibrolipim)(ibrolipim)的化學(xué)結(jié)構(gòu)的化學(xué)結(jié)構(gòu)4-(4-Bromo-2-cyano-phenylcarbamoyl)-benzyl-phosphonic acid diethylesterCAS 133208-93-2；Lot. No. C99H74SM由日本德

3、島大塚制藥廠新藥研究實驗室合成BrNHOPNOOO4關(guān)于關(guān)于NO-1886的部分研究現(xiàn)狀的部分研究現(xiàn)狀使脂肪組織和心肌的LPL mRNA表達(dá)和酶的活性增加 治療高膽固醇喂養(yǎng)的大鼠，可抑制其冠狀動脈As病變 治療高膽固醇喂養(yǎng)的新西蘭兔, 可提高血漿LPL活性3040%，升高HDL-C，而TG減至正常水平，有效地減少動脈粥樣硬化性斑塊面積 治療高糖高脂飲食誘發(fā)糖尿病的新西蘭兔和貴州小香豬，發(fā)現(xiàn)NO-1886降低血漿FFA、TNF-、TG，升高HDL-C，促進(jìn)脂肪組織PPAR、LPL mRNA表達(dá)，抑制TNF-表達(dá)， 抑制主動脈As病變 5HDL代謝與膽固醇逆轉(zhuǎn)運代謝與膽固醇逆轉(zhuǎn)運ABCA1：三磷酸

4、腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體 A1；LXR：肝X受體； apo A-I：載脂蛋白 A-I； CE ：膽固醇酯；FC：游離膽固醇；LCAT ：卵磷酯膽固醇?；D(zhuǎn)移酶；SR-BI ：B 型 I 類清道夫受體apoA-I肝臟肝臟CECECEFCFCLCATFC膽汁膽汁SR-BIapoA-IABCA1巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞成熟成熟HDL新生新生HDLLXR+6提出以下的問題？提出以下的問題？高糖高脂飼料可以誘導(dǎo)實驗動物形成糖脂代謝紊亂和AS病變，如果用高糖高脂高膽固醇飼料誘導(dǎo)，在高膽固醇的條件下結(jié)果又會如何？NO-1886可否抑制高脂高蔗糖高膽固醇飼料誘發(fā)的AS病變？NO-1886對參與HDL-C形成和代謝相關(guān)基因的作

5、用 ？7實驗路線實驗路線15只雄性廣西巴馬小型豬只雄性廣西巴馬小型豬隨機(jī)分為隨機(jī)分為3組組CD組組HFSCD組組HFSCDNO-1886組組檢測體重、血糖、血脂、檢測體重、血糖、血脂、LPL頸動脈放血處死動物頸動脈放血處死動物主動脈脂質(zhì)條紋分析主動脈脂質(zhì)條紋分析RT-PCR、western blot技術(shù)檢測技術(shù)檢測肝臟、脂肪、主動脈組織肝臟、脂肪、主動脈組織ABCA1、LXR的表達(dá)的表達(dá)肝臟肝臟SR-B的表達(dá)的表達(dá)89實驗結(jié)果實驗結(jié)果10第一部分第一部分 NO-1886改善糖脂代謝抑制動脈粥樣硬化改善糖脂代謝抑制動脈粥樣硬化病變病變 11三組動物體重的比較無統(tǒng)計學(xué)差異三組動物體重的比較無統(tǒng)計學(xué)

6、差異 三組動物體重的變化 12NO-1886升高餐后血漿升高餐后血漿LPL 三組動物餐后4h血漿LPL的比較三組動物空腹血漿LPL的比較 a：與CD組比較， P0.01；b：與HFSCD組比較，P0.01。a：與CD組比較，P0.01。 47.531.88.59.213NO-1886降低血漿葡萄糖降低血漿葡萄糖三組動物空腹血漿葡萄糖的變化 a：與CD組比較，P0.05；b：與CD組比較，P0.01；c：與HFSCD組比較，P0.05；d：與HFSCD組比較，P0.01。5.110.36.04.214NO-1886降低血漿降低血漿TG 三組動物空腹血漿TG的變化 a：與CD組比較，P0.01；b

7、：與HFSCD組比較，P0.01。2.11.115NO-1886降低血漿降低血漿FFA 三組動物空腹血漿FFA的變化 a：與CD組比較，P0.01；b：與HFSCD組比較，P0.01。0.750.3016HFSCD+NO-1886組與組與HFSCD組血漿總組血漿總膽固醇比較無統(tǒng)計學(xué)差異膽固醇比較無統(tǒng)計學(xué)差異三組動物空腹血漿TC的變化 a：與CD組比較，P0.01；b：與HFSCD組比較，P0.05。20.42.117NO-1886升高血漿升高血漿HDL-C 三組動物空腹血漿HDL-C的變化 a：與CD組比較，P0.05；b：與CD組比較，P0.01；c：與HFSCD組比較，P0.01。 2.0

8、2.318HFSCDNO-1886組組TC/HDL-C 比值降低比值降低三組動物TC/HDL-C比值的變化 a：與CD組比較，P0.05；b：與CD組比較，P0.01；c：與HFSCD組比較，P0.05。11.87.819NO-1886升高血漿升高血漿apoA- 三組動物空腹血漿apoA-的變化 a：與CD組比較，P0.01；b：與HFSCD組比較，P0.05；c：與HFSCD組比較，P0.01。0.670.490.510.7320NO-1886抑制主動脈動脈粥樣硬化病變抑制主動脈動脈粥樣硬化病變 A：HFSCD組；B：HFSCD+NO-1886組；C：CD組。三組動物主動脈蘇丹染色結(jié)果 A：

9、41.8%B：13.7%C21222324第二部分 NO-1886對動脈粥樣硬化小型豬肝臟、腹對動脈粥樣硬化小型豬肝臟、腹壁下脂肪、主動脈膽固醇逆轉(zhuǎn)運相關(guān)基因壁下脂肪、主動脈膽固醇逆轉(zhuǎn)運相關(guān)基因表達(dá)的影響表達(dá)的影響25肝臟肝臟RCT相關(guān)基因相關(guān)基因mRNA的表達(dá)的表達(dá)ABCA1LXRSR-BIGAPDHHFSCD+NO-1886 HFSCD CD26腹壁下脂肪組織腹壁下脂肪組織RCT相關(guān)基因相關(guān)基因mRNA的表達(dá)的表達(dá)ABCA1LXRGAPDHHFSCD+NO-1886 HFSCD CD27主動脈主動脈RCT相關(guān)基因相關(guān)基因mRNA的表達(dá)的表達(dá)ABCA1LXRGAPDHHFSCD+NO-188

10、6 HFSCD CD28肝臟肝臟RCT相關(guān)基因蛋白的表達(dá)相關(guān)基因蛋白的表達(dá)ABCA1220KDLXR64KDSR-B82KD b-actin42KDHFSCD+NO1886 HFSCD CD29腹壁下脂肪組織腹壁下脂肪組織RCT相關(guān)基因蛋白的表達(dá)相關(guān)基因蛋白的表達(dá)ABCA1220KDLXR64KDb-actin42KDHFSCD+NO1886 HFSCD CD30主動脈主動脈RCT相關(guān)基因蛋白的表達(dá)相關(guān)基因蛋白的表達(dá)ABCA1220KDLXR64KDb-actin42KDHFSCD+NO1886 HFSCD CD31結(jié)結(jié) 論論高脂高蔗糖高膽固醇飼料可以誘導(dǎo)廣西巴馬小型豬發(fā)生動脈粥樣硬化病變。N

11、O-1886可以升高apoA-改善慢性糖脂代謝紊亂，抑制廣西巴馬小型豬發(fā)生動脈粥樣硬化病變。NO-1886可導(dǎo)致糖脂代謝紊亂AS小型豬肝臟、腹壁下脂肪組織、主動脈ABCA1、LXR及肝臟SR-B的表達(dá)上調(diào)。32討 論33高膽固醇、高TG血癥及低HDL-C水平是心血管疾病的重要危險因素。高脂高蔗糖高膽固醇喂養(yǎng)可誘導(dǎo)小型豬體內(nèi)的脂蛋白構(gòu)成發(fā)生改變，出現(xiàn)高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥，HDL-C/TC比值降低從而易致AS。34膽固醇和膽固醇酯在巨噬細(xì)胞聚集對動脈粥樣硬化形成起重要作用。 HDL的主要抗動脈粥樣硬化功能： HDL將膽固醇從外周細(xì)胞轉(zhuǎn)運到肝臟有關(guān)。NO-1886降低血漿中TG和FFA濃度，

12、升高HDL-C和apoA-水平，因而主動脈As的形態(tài)學(xué)改變有明顯減少和減輕。35apoA-可以促進(jìn)RCT，減少膽固醇在外周組織細(xì)胞的含量apoA-可以抑制LDL 的氧化含有apoA-的HDL 可調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)apoA-可抑制血管內(nèi)膜的增生 apoA-激活LCAT，將膽固醇變成膽固醇酯，進(jìn)入HDL 的內(nèi)部，提高HDL結(jié)合膽固醇的能力 NO-1886抑制抑制AS 與升高與升高apoA-水平有關(guān)水平有關(guān) 36NO-1886改善肝臟脂代謝功能改善肝臟脂代謝功能Basso F 等研究認(rèn)為ABCA1對于維持肝細(xì)胞自身的膽固醇平衡非常重要。肝臟作為體內(nèi)膽固醇平衡最重要的調(diào)節(jié)器官，它本身也是HDL-C的一個重要來源。 在致動脈粥樣硬化飲食條件下， N