1、生產(chǎn)管理的一般要求生產(chǎn)管理的一般要求2版藥品GMP生產(chǎn)管理講義提綱提綱l生產(chǎn)管理的基本要求生產(chǎn)管理的基本要求l生產(chǎn)管理資源配備生產(chǎn)管理資源配備l工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄l生產(chǎn)和包裝操作生產(chǎn)和包裝操作l防止污染和交叉污染防止污染和交叉污染l風(fēng)險控制方法風(fēng)險控制方法2版藥品GMP生產(chǎn)管理講義一、一、生產(chǎn)管理的基本要求生產(chǎn)管理的基本要求宗旨宗旨l對藥品生產(chǎn)全過程控制，實現(xiàn)藥品制造過對藥品生產(chǎn)全過程控制，實現(xiàn)藥品制造過程的有效性和適宜的確認(rèn)、執(zhí)行和控制。程的有效性和適宜的確認(rèn)、執(zhí)行和控制。l在生產(chǎn)管理中應(yīng)設(shè)定關(guān)鍵的控制參數(shù)和可在生產(chǎn)管理中應(yīng)設(shè)定關(guān)鍵的控制參數(shù)和可

2、接受的控制范圍，實現(xiàn)生產(chǎn)條件受控和狀接受的控制范圍，實現(xiàn)生產(chǎn)條件受控和狀態(tài)的可重現(xiàn)。態(tài)的可重現(xiàn)。l最大限度減少生產(chǎn)過程中污染、交叉污染最大限度減少生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯的風(fēng)險。以及混淆、差錯的風(fēng)險。2版藥品GMP生產(chǎn)管理講義一、生產(chǎn)管理的基本要求l第十條藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求：第十條藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求：（一）制定生產(chǎn)工藝，系統(tǒng)地（一）制定生產(chǎn)工藝，系統(tǒng)地回顧回顧并證明其并證明其可可持續(xù)穩(wěn)定持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品；地生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品；（二）生產(chǎn)工藝及其（二）生產(chǎn)工藝及其重大變更重大變更均經(jīng)過驗證；均經(jīng)過驗證；（三）配備所需的資源，至少包括：（三）配備所需的

3、資源，至少包括：1.1.具有適當(dāng)?shù)馁Y質(zhì)并經(jīng)培訓(xùn)合格的人員；具有適當(dāng)?shù)馁Y質(zhì)并經(jīng)培訓(xùn)合格的人員；2.2.足夠的廠房和空間；足夠的廠房和空間；3.3.適用的設(shè)備和維修保障；適用的設(shè)備和維修保障；4.4.正確的原輔料、包裝材料和標(biāo)簽；正確的原輔料、包裝材料和標(biāo)簽；5.5.經(jīng)批準(zhǔn)的工藝規(guī)程和操作規(guī)程；經(jīng)批準(zhǔn)的工藝規(guī)程和操作規(guī)程；6.6.適當(dāng)?shù)馁A運條件。適當(dāng)?shù)馁A運條件。2版藥品GMP生產(chǎn)管理講義一、一、生產(chǎn)管理的基本要求生產(chǎn)管理的基本要求l （四）應(yīng)當(dāng)使用準(zhǔn)確、易懂的語言制定操作規(guī)程；（四）應(yīng)當(dāng)使用準(zhǔn)確、易懂的語言制定操作規(guī)程；（五）操作人員經(jīng)過培訓(xùn)，能夠按照操作規(guī)程正確操（五）操作人員經(jīng)過培訓(xùn)，能夠按照

4、操作規(guī)程正確操作；作；（六）生產(chǎn)全過程應(yīng)當(dāng)有記錄，（六）生產(chǎn)全過程應(yīng)當(dāng)有記錄，偏差偏差均經(jīng)過調(diào)查并記均經(jīng)過調(diào)查并記錄；錄；（七）批記錄和（七）批記錄和發(fā)運記錄發(fā)運記錄應(yīng)當(dāng)能夠追溯批產(chǎn)品的完整應(yīng)當(dāng)能夠追溯批產(chǎn)品的完整歷史，并妥善保存、便于查閱；歷史，并妥善保存、便于查閱；（八）降低藥品發(fā)運過程中的質(zhì)量風(fēng)險；（八）降低藥品發(fā)運過程中的質(zhì)量風(fēng)險；（九）建立藥品（九）建立藥品召回召回系統(tǒng)，確保能夠召回任何一批已系統(tǒng)，確保能夠召回任何一批已發(fā)運銷售的產(chǎn)品；發(fā)運銷售的產(chǎn)品；（十）調(diào)查導(dǎo)致藥品（十）調(diào)查導(dǎo)致藥品投訴投訴和質(zhì)量和質(zhì)量缺陷缺陷的原因，并采取的原因，并采取措施，防止類似質(zhì)量缺陷再次發(fā)生。措施，防止

5、類似質(zhì)量缺陷再次發(fā)生。2版藥品GMP生產(chǎn)管理講義二、生產(chǎn)管理資源配備 人員資質(zhì)要求人員資質(zhì)要求l第十八條企業(yè)應(yīng)當(dāng)配備第十八條企業(yè)應(yīng)當(dāng)配備足夠數(shù)量足夠數(shù)量并具有并具有適當(dāng)資質(zhì)適當(dāng)資質(zhì)（含學(xué)（含學(xué)歷、培訓(xùn)和實踐經(jīng)驗）的管理和操作人員，應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定歷、培訓(xùn)和實踐經(jīng)驗）的管理和操作人員，應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定每個部門和每個崗位的職責(zé)。崗位職責(zé)不得遺漏，交叉的每個部門和每個崗位的職責(zé)。崗位職責(zé)不得遺漏，交叉的職責(zé)應(yīng)當(dāng)有明確規(guī)定。每個人所承擔(dān)的職責(zé)不應(yīng)當(dāng)過多。職責(zé)應(yīng)當(dāng)有明確規(guī)定。每個人所承擔(dān)的職責(zé)不應(yīng)當(dāng)過多。所有人員應(yīng)當(dāng)明確并理解自己的職責(zé)，熟悉與其職責(zé)所有人員應(yīng)當(dāng)明確并理解自己的職責(zé)，熟悉與其職責(zé)相關(guān)的要求，并接

6、受必要的培訓(xùn)，包括上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)相關(guān)的要求，并接受必要的培訓(xùn)，包括上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)。培訓(xùn)。l第二十二條第二十二條 生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)至少具有藥學(xué)或相關(guān)專生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)至少具有藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷（或中級專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），具業(yè)本科學(xué)歷（或中級專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），具有至少三年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，其中至有至少三年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，其中至少有一年的藥品生產(chǎn)管理經(jīng)驗，接受過與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)少有一年的藥品生產(chǎn)管理經(jīng)驗，接受過與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的專業(yè)知識培訓(xùn)。的專業(yè)知識培訓(xùn)。2版藥品GMP生產(chǎn)管理講義二、生產(chǎn)管理資源配備 人員衛(wèi)生要求人員衛(wèi)生要求

7、l 第二十九條所有人員都應(yīng)當(dāng)接受衛(wèi)生要求的第二十九條所有人員都應(yīng)當(dāng)接受衛(wèi)生要求的培訓(xùn)培訓(xùn)，企業(yè)應(yīng)當(dāng)，企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立人員衛(wèi)生操作規(guī)程，最大限度地降低人員對藥品生產(chǎn)造成污染的建立人員衛(wèi)生操作規(guī)程，最大限度地降低人員對藥品生產(chǎn)造成污染的風(fēng)險。風(fēng)險。 第三十一條企業(yè)應(yīng)當(dāng)對人員健康進(jìn)行管理，并建立健康檔案。第三十一條企業(yè)應(yīng)當(dāng)對人員健康進(jìn)行管理，并建立健康檔案。直接接觸藥品的生產(chǎn)人員上崗前應(yīng)當(dāng)接受直接接觸藥品的生產(chǎn)人員上崗前應(yīng)當(dāng)接受健康檢查，健康檢查，以后每年至少進(jìn)以后每年至少進(jìn)行一次健康檢查。行一次健康檢查。l第三十三條參觀人員和未經(jīng)培訓(xùn)的人員不得進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量第三十三條參觀人員和未經(jīng)培訓(xùn)的人員不得進(jìn)入

8、生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)，特殊情況確需進(jìn)入的，應(yīng)當(dāng)事先對個人衛(wèi)生、更衣等事項進(jìn)控制區(qū)，特殊情況確需進(jìn)入的，應(yīng)當(dāng)事先對個人衛(wèi)生、更衣等事項進(jìn)行指導(dǎo)。行指導(dǎo)。l第三十四條任何進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)的人員均應(yīng)當(dāng)?shù)谌臈l任何進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)的人員均應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定更衣按照規(guī)定更衣。工作。工作服的選材、式樣及穿戴方式應(yīng)當(dāng)與所從事的工作和空氣潔凈度級別要服的選材、式樣及穿戴方式應(yīng)當(dāng)與所從事的工作和空氣潔凈度級別要求相適應(yīng)。求相適應(yīng)。l第三十五條進(jìn)入潔凈生產(chǎn)區(qū)的人員不得化妝和佩帶飾物。第三十五條進(jìn)入潔凈生產(chǎn)區(qū)的人員不得化妝和佩帶飾物。l第三十六條生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)應(yīng)當(dāng)禁止吸煙和飲食，禁止存放食第三十六條生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)應(yīng)當(dāng)禁止吸煙和飲食，

9、禁止存放食品、飲料、香煙和個人用藥品等非生產(chǎn)用物品。品、飲料、香煙和個人用藥品等非生產(chǎn)用物品。l第三十七條操作人員應(yīng)當(dāng)避免裸手直接接觸藥品、與藥品直接第三十七條操作人員應(yīng)當(dāng)避免裸手直接接觸藥品、與藥品直接接觸的包裝材料和設(shè)備表面。接觸的包裝材料和設(shè)備表面。2版藥品GMP生產(chǎn)管理講義二、生產(chǎn)管理資源配備二、生產(chǎn)管理資源配備 廠房設(shè)施要求廠房設(shè)施要求l 第三十八條廠房的選址、設(shè)計、布局、建造、改造和維護(hù)必須第三十八條廠房的選址、設(shè)計、布局、建造、改造和維護(hù)必須符合藥品生產(chǎn)要求，應(yīng)當(dāng)能夠最大限度地符合藥品生產(chǎn)要求，應(yīng)當(dāng)能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操

10、作和維護(hù)和差錯，便于清潔、操作和維護(hù)。l 第四十一條應(yīng)當(dāng)對廠房進(jìn)行適當(dāng)維護(hù)，并確保維修活動不影響第四十一條應(yīng)當(dāng)對廠房進(jìn)行適當(dāng)維護(hù)，并確保維修活動不影響藥品的質(zhì)量。應(yīng)當(dāng)按照詳細(xì)的書面操作規(guī)程對廠房進(jìn)行清潔或藥品的質(zhì)量。應(yīng)當(dāng)按照詳細(xì)的書面操作規(guī)程對廠房進(jìn)行清潔或必要的必要的消毒。消毒。l第四十二條廠房應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)恼彰?、溫度、濕度和通風(fēng)，確保第四十二條廠房應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)恼彰?、溫度、濕度和通風(fēng)，確保生產(chǎn)和貯存的產(chǎn)品質(zhì)量以及相關(guān)設(shè)備性能不會直接或間接地受到影響。生產(chǎn)和貯存的產(chǎn)品質(zhì)量以及相關(guān)設(shè)備性能不會直接或間接地受到影響。l第四十五條應(yīng)當(dāng)保存廠房、公用設(shè)施、固定管道建造或改造后第四十五條應(yīng)當(dāng)保存廠房、公用

11、設(shè)施、固定管道建造或改造后的的竣工圖紙竣工圖紙。l 第四十七條生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)應(yīng)當(dāng)有第四十七條生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)應(yīng)當(dāng)有足夠足夠的空間，確保有序地存的空間，確保有序地存放設(shè)備、物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品，避免不同產(chǎn)品或物料放設(shè)備、物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品，避免不同產(chǎn)品或物料的混淆、交叉污染，避免生產(chǎn)或質(zhì)量控制操作發(fā)生遺漏或差錯。的混淆、交叉污染，避免生產(chǎn)或質(zhì)量控制操作發(fā)生遺漏或差錯。2版藥品GMP生產(chǎn)管理講義二、生產(chǎn)管理資源配備二、生產(chǎn)管理資源配備 設(shè)備要求設(shè)備要求l第七十一條設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝、改第七十一條設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝、改造和維護(hù)必須符合預(yù)定用途，應(yīng)當(dāng)盡可能降低產(chǎn)造和維護(hù)

12、必須符合預(yù)定用途，應(yīng)當(dāng)盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯的風(fēng)險，便于操生污染、交叉污染、混淆和差錯的風(fēng)險，便于操作、清潔、維護(hù)，以及必要時進(jìn)行的消毒或滅菌。作、清潔、維護(hù)，以及必要時進(jìn)行的消毒或滅菌。l第七十二條應(yīng)當(dāng)建立設(shè)備使用、清潔、維第七十二條應(yīng)當(dāng)建立設(shè)備使用、清潔、維護(hù)和維修的操作規(guī)程，并保存相應(yīng)的操作記錄。護(hù)和維修的操作規(guī)程，并保存相應(yīng)的操作記錄。l第七十三條應(yīng)當(dāng)建立并保存設(shè)備采購、安第七十三條應(yīng)當(dāng)建立并保存設(shè)備采購、安裝、確認(rèn)的文件和記錄。裝、確認(rèn)的文件和記錄。2版藥品GMP生產(chǎn)管理講義二、生產(chǎn)管理資源配備二、生產(chǎn)管理資源配備 物料要求物料要求 第一百一十三條只有經(jīng)質(zhì)量管理部門

13、第一百一十三條只有經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)放行批準(zhǔn)放行并在有效期或復(fù)并在有效期或復(fù)驗期內(nèi)的原輔料方可使用。驗期內(nèi)的原輔料方可使用。l 第一百一十五條應(yīng)當(dāng)由指定人員按照操作規(guī)程進(jìn)行配料，核對第一百一十五條應(yīng)當(dāng)由指定人員按照操作規(guī)程進(jìn)行配料，核對物料后，精確稱量或計量，并作好標(biāo)識。物料后，精確稱量或計量，并作好標(biāo)識。l第一百一十六條配制的每一物料及其重量或體積應(yīng)當(dāng)由他人獨第一百一十六條配制的每一物料及其重量或體積應(yīng)當(dāng)由他人獨立進(jìn)行復(fù)核，并有立進(jìn)行復(fù)核，并有復(fù)核記錄復(fù)核記錄。l第一百一十七條用于同一批藥品生產(chǎn)的所有配料應(yīng)當(dāng)?shù)谝话僖皇邨l用于同一批藥品生產(chǎn)的所有配料應(yīng)當(dāng)集中存放集中存放，并作好標(biāo)識。并作好標(biāo)

14、識。l 第一百一十八條中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)?shù)臈l件下貯第一百一十八條中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)?shù)臈l件下貯存。存。 l 第一百二十一條包裝材料應(yīng)當(dāng)由專人按照操作規(guī)程發(fā)放，并采第一百二十一條包裝材料應(yīng)當(dāng)由專人按照操作規(guī)程發(fā)放，并采取措施避免混淆和差錯，確保用于藥品生產(chǎn)的包裝材料取措施避免混淆和差錯，確保用于藥品生產(chǎn)的包裝材料正確無誤。正確無誤。l 第一百二十五條印刷包裝材料應(yīng)當(dāng)由專人保管，并按照操作規(guī)第一百二十五條印刷包裝材料應(yīng)當(dāng)由專人保管，并按照操作規(guī)程和程和需求量需求量發(fā)放。發(fā)放。 2版藥品GMP生產(chǎn)管理講義三、三、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄

15、（一）工藝規(guī)程的文件化要求（一）工藝規(guī)程的文件化要求 1每種藥品的每種藥品的每個生產(chǎn)批量每個生產(chǎn)批量均應(yīng)當(dāng)有經(jīng)企業(yè)批準(zhǔn)均應(yīng)當(dāng)有經(jīng)企業(yè)批準(zhǔn)的工藝規(guī)程，的工藝規(guī)程，不同藥品規(guī)格不同藥品規(guī)格的每種包裝形式均應(yīng)的每種包裝形式均應(yīng)當(dāng)有各自的包裝操作要求。當(dāng)有各自的包裝操作要求。 2工藝規(guī)程的制定應(yīng)當(dāng)以工藝規(guī)程的制定應(yīng)當(dāng)以注冊批準(zhǔn)注冊批準(zhǔn)的工藝為依的工藝為依據(jù)。據(jù)。 3工藝規(guī)程工藝規(guī)程不得任意更改。不得任意更改。如需要更改，應(yīng)按如需要更改，應(yīng)按制定的書面規(guī)程修訂、審核和批準(zhǔn)。制定的書面規(guī)程修訂、審核和批準(zhǔn)。 4制劑的工藝規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)包括三個部分的文制劑的工藝規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)包括三個部分的文件內(nèi)容：件內(nèi)容： 生

16、產(chǎn)處方生產(chǎn)處方 生產(chǎn)操作要求生產(chǎn)操作要求 包裝操作要求包裝操作要求2版藥品GMP生產(chǎn)管理講義三、三、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄l第一百七十條制劑的工藝規(guī)程的內(nèi)容至少應(yīng)當(dāng)包括：第一百七十條制劑的工藝規(guī)程的內(nèi)容至少應(yīng)當(dāng)包括：（一）生產(chǎn)處方：（一）生產(chǎn)處方：1.產(chǎn)品名稱和產(chǎn)品代碼；產(chǎn)品名稱和產(chǎn)品代碼； 2.產(chǎn)品劑型、規(guī)格和批量；產(chǎn)品劑型、規(guī)格和批量；3.所用原輔料清單（所用原輔料清單（包括生產(chǎn)過程中使用，但不在成包括生產(chǎn)過程中使用，但不在成品中出現(xiàn)的物料品中出現(xiàn)的物料），闡明每一物料的指定名稱、代碼和用），闡明每一物料的指定名稱、代碼和用量；如原輔料的用量需要折

17、算時，還應(yīng)當(dāng)說明量；如原輔料的用量需要折算時，還應(yīng)當(dāng)說明計算方法計算方法。（二）生產(chǎn)操作要求：（二）生產(chǎn)操作要求：1.對生產(chǎn)場所和所用設(shè)備的說明（如對生產(chǎn)場所和所用設(shè)備的說明（如操作間的位置和操作間的位置和編號、潔凈度級別、必要的溫濕度要求、設(shè)備型號和編號編號、潔凈度級別、必要的溫濕度要求、設(shè)備型號和編號等）；等）；2.關(guān)鍵設(shè)備的準(zhǔn)備（如關(guān)鍵設(shè)備的準(zhǔn)備（如清洗、組裝、校準(zhǔn)、滅菌清洗、組裝、校準(zhǔn)、滅菌等）等）所采用的方法或相應(yīng)操作規(guī)程編號；所采用的方法或相應(yīng)操作規(guī)程編號；3.詳細(xì)的生產(chǎn)步驟和工藝參數(shù)說明（如物料的核對、詳細(xì)的生產(chǎn)步驟和工藝參數(shù)說明（如物料的核對、預(yù)處理、加入物料的順序、預(yù)處理、加

18、入物料的順序、混合時間混合時間、溫度等）；、溫度等）；4.所有中間控制方法及標(biāo)準(zhǔn)；所有中間控制方法及標(biāo)準(zhǔn)；5.預(yù)期的最終產(chǎn)量限度，必要時，還應(yīng)當(dāng)說明中間產(chǎn)預(yù)期的最終產(chǎn)量限度，必要時，還應(yīng)當(dāng)說明中間產(chǎn)品的產(chǎn)量限度，以及物料平衡的計算方法和限度；品的產(chǎn)量限度，以及物料平衡的計算方法和限度；2版藥品GMP生產(chǎn)管理講義三、三、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄記錄l 6.待包裝產(chǎn)品的貯存要求，包括容器、標(biāo)簽及特殊貯存條件；待包裝產(chǎn)品的貯存要求，包括容器、標(biāo)簽及特殊貯存條件；7.需要說明的注意事項。需要說明的注意事項。（三）包裝操作要求：（三）包裝操作要求：1.以最終包裝容器中

19、產(chǎn)品的數(shù)量、重量或體積表示的包裝形式；以最終包裝容器中產(chǎn)品的數(shù)量、重量或體積表示的包裝形式；2.所需全部包裝材料的完整清單，包括包裝材料的名稱、數(shù)量、所需全部包裝材料的完整清單，包括包裝材料的名稱、數(shù)量、規(guī)格、類型以及與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)的每一包裝材料的規(guī)格、類型以及與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)的每一包裝材料的代碼代碼；3.印刷包裝材料的印刷包裝材料的實樣或復(fù)制品實樣或復(fù)制品，并標(biāo)明產(chǎn)品批號、有效期打印，并標(biāo)明產(chǎn)品批號、有效期打印位置；位置；4.需要說明的注意事項，包括對生產(chǎn)區(qū)和設(shè)備進(jìn)行的檢查，在包需要說明的注意事項，包括對生產(chǎn)區(qū)和設(shè)備進(jìn)行的檢查，在包裝操作開始前，確認(rèn)包裝生產(chǎn)線的清場已經(jīng)完成等；裝操作開始前，確

20、認(rèn)包裝生產(chǎn)線的清場已經(jīng)完成等；5.包裝操作步驟的說明，包括重要的輔助性操作和所用設(shè)備的注包裝操作步驟的說明，包括重要的輔助性操作和所用設(shè)備的注意事項、包裝材料使用前的核對；意事項、包裝材料使用前的核對；6.中間控制的詳細(xì)操作，包括取樣方法及標(biāo)準(zhǔn)；中間控制的詳細(xì)操作，包括取樣方法及標(biāo)準(zhǔn)；7.待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料的物料平衡計算方法和限度。待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料的物料平衡計算方法和限度。2版藥品GMP生產(chǎn)管理講義三、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄（二）批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄的文件化要求：l1原版空白的批生產(chǎn)記錄應(yīng)當(dāng)經(jīng)生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人審核和批準(zhǔn)。批生產(chǎn)記錄的復(fù)制和發(fā)放均應(yīng)當(dāng)按照操

21、作規(guī)程進(jìn)行控制并有記錄，每批產(chǎn)品的生產(chǎn)只能發(fā)放一份原版空白批生產(chǎn)記錄的復(fù)制件。l2批生產(chǎn)記錄應(yīng)當(dāng)依據(jù)現(xiàn)行批準(zhǔn)的工藝規(guī)程的相關(guān)內(nèi)容制定。記錄的設(shè)計應(yīng)當(dāng)避免填寫差錯。批生產(chǎn)記錄的每一頁應(yīng)當(dāng)標(biāo)注產(chǎn)品的名稱、規(guī)格和批號。2版藥品GMP生產(chǎn)管理講義三、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄l第一百七十五條批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括：（一）產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號；（二）生產(chǎn)以及中間工序開始、結(jié)束的日期和時間；（三）每一生產(chǎn)工序的負(fù)責(zé)人簽名；（四）生產(chǎn)步驟操作人員的簽名；必要時，還應(yīng)當(dāng)有操作（如稱量）復(fù)核人員的簽名；（五）每一原輔料的批號以及實際稱量的數(shù)量（包括投入的回收或返工處理產(chǎn)品的批號及數(shù)量）；（六）相關(guān)生產(chǎn)操

22、作或活動、工藝參數(shù)及控制范圍，以及所用主要生產(chǎn)設(shè)備的編號；（七）中間控制結(jié)果的記錄以及操作人員的簽名；（八）不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要時的物料平衡計算；（九）對特殊問題或異常事件的記錄，包括對偏離工藝規(guī)程的偏差情況的詳細(xì)說明或調(diào)查報告，并經(jīng)簽字批準(zhǔn)2版藥品GMP生產(chǎn)管理講義三、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄l第一百八十條批包裝記錄的內(nèi)容包括：（一）產(chǎn)品名稱、規(guī)格、包裝形式、批號、生產(chǎn)日期和有效期；（二）包裝操作日期和時間；（三）包裝操作負(fù)責(zé)人簽名；（四）包裝工序的操作人員簽名；（五）每一包裝材料的名稱、批號和實際使用的數(shù)量；（六）根據(jù)工藝規(guī)程所進(jìn)行的檢查記錄，包括中間控制結(jié)果；（七）包裝操作

23、的詳細(xì)情況，包括所用設(shè)備及包裝生產(chǎn)線的編號；（八）所用印刷包裝材料的實樣，并印有批號、有效期及其他打印內(nèi)容；不易隨批包裝記錄歸檔的印刷包裝材料可采用印有上述內(nèi)容的復(fù)制品；（九）對特殊問題或異常事件的記錄，包括對偏離工藝規(guī)程的偏差情況的詳細(xì)說明或調(diào)查報告，并經(jīng)簽字批準(zhǔn)；（十）所有印刷包裝材料和待包裝產(chǎn)品的名稱、代碼，以及發(fā)放、使用、銷毀或退庫的數(shù)量、實際產(chǎn)量以及物料平衡檢查。2版藥品GMP生產(chǎn)管理講義四、生產(chǎn)和包裝操作l 第一百九十九條生產(chǎn)開始前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢查，確保設(shè)備和工作場所沒有上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品生產(chǎn)無關(guān)的物料，設(shè)備處于已清潔及待用狀態(tài)。檢查結(jié)果應(yīng)當(dāng)有記錄。生產(chǎn)操作前，還應(yīng)當(dāng)核對

24、物料或中間產(chǎn)品的名稱、代碼、批號和標(biāo)識，確保生產(chǎn)所用物料或中間產(chǎn)品正確且符合要求。l第二百條應(yīng)當(dāng)進(jìn)行中間控制和必要的環(huán)境監(jiān)測，并予以記錄。l第二百零一條每批藥品的每一生產(chǎn)階段完成后必須由生產(chǎn)操作人員清場，并填寫清場記錄。清場記錄內(nèi)容包括：操作間編號、產(chǎn)品名稱、批號、生產(chǎn)工序、清場日期、檢查項目及結(jié)果、清場負(fù)責(zé)人及復(fù)核人簽名。清場記錄應(yīng)當(dāng)納入批生產(chǎn)記錄。2版藥品GMP生產(chǎn)管理講義四、生產(chǎn)和包裝操作l 第二百零二條包裝操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)規(guī)定降低污染和交叉污染、混淆或差錯風(fēng)險的措施。l第二百零三條包裝開始前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢查，確保工作場所、包裝生產(chǎn)線、印刷機及其他設(shè)備已處于清潔或待用狀態(tài)，無上批遺留的產(chǎn)品、文件

25、或與本批產(chǎn)品包裝無關(guān)的物料。檢查結(jié)果應(yīng)當(dāng)有記錄。l第二百零四條包裝操作前，還應(yīng)當(dāng)檢查所領(lǐng)用的包裝材料正確無誤，核對待包裝產(chǎn)品和所用包裝材料的名稱、規(guī)格、數(shù)量、質(zhì)量狀態(tài)，且與工藝規(guī)程相符。l第二百零五條每一包裝操作場所或包裝生產(chǎn)線，應(yīng)當(dāng)有標(biāo)識標(biāo)明包裝中的產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號和批量的生產(chǎn)狀態(tài)。l第二百零六條有數(shù)條包裝線同時進(jìn)行包裝時，應(yīng)當(dāng)采取隔離或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。2版藥品GMP生產(chǎn)管理講義四、生產(chǎn)和包裝操作l第二百一十三條包裝期間，產(chǎn)品的中間控制檢查應(yīng)當(dāng)至少包括下述內(nèi)容：（一）包裝外觀；（二）包裝是否完整；（三）產(chǎn)品和包裝材料是否正確；（四）打印信息是否正確；（五）在線監(jiān)控

26、裝置的功能是否正常。樣品從包裝生產(chǎn)線取走后不應(yīng)當(dāng)再返還，以防止產(chǎn)品混淆或污染。l第二百一十五條在物料平衡檢查中，發(fā)現(xiàn)待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料以及成品數(shù)量有顯著差異時，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查，未得出結(jié)論前，成品不得放行。2版藥品GMP生產(chǎn)管理講義五、防止污染和交叉污染l污染的分類： -物理的 -化學(xué)的 -生物或微生物的 -對環(huán)境和人員的lGMP中列舉了多種防止污染和交叉污染的措施： 2版藥品GMP生產(chǎn)管理講義五、防止污染和交叉污染l第一百九十七條生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施，防止污染和交叉污染， （一）在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品； （二）采用階段性生產(chǎn)方式； （三）設(shè)置必要的氣鎖間和排風(fēng)；空氣潔凈度

27、級別不同的區(qū)域應(yīng)當(dāng)有壓差控制； （四）應(yīng)當(dāng)降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)導(dǎo)致污染的風(fēng)險； （五）在易產(chǎn)生交叉污染的生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，操作人員應(yīng)當(dāng)穿戴該區(qū)域?qū)Ｓ玫姆雷o(hù)服； （六）采用經(jīng)過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進(jìn)行設(shè)備清潔；必要時，應(yīng)當(dāng)對與物料直接接觸的設(shè)備表面的殘留物進(jìn)行檢測；2版藥品GMP生產(chǎn)管理講義五、防止污染和交叉污染l (七）采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)； （八）干燥設(shè)備的進(jìn)風(fēng)應(yīng)當(dāng)有空氣過濾器，排風(fēng)應(yīng)當(dāng)有防止空氣倒流裝置； （九）生產(chǎn)和清潔過程中應(yīng)當(dāng)避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網(wǎng)時，應(yīng)當(dāng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施； （十）液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序

28、應(yīng)當(dāng)在規(guī)定時間內(nèi)完成； （十一）軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)規(guī)定貯存期和貯存條件。2版藥品GMP生產(chǎn)管理講義l可根據(jù)實際情況采用一種或數(shù)種防止污染和交叉污染的措施，或者采用其它防止污染和交叉污染的措施。l應(yīng)注意是否根據(jù)風(fēng)險級別選擇了不同方式。五、防止污染和交叉污染2版藥品GMP生產(chǎn)管理講義五、防止污染和交叉污染v 確定風(fēng)險的程度 -不同產(chǎn)品的風(fēng)險? 顆粒物污染（如. 來自于設(shè)備、環(huán)境的顆粒） 微生物污染（如. 物料易于微生物生長） 交叉污染（ 如. 清潔不徹底,共用設(shè)備、空調(diào)系統(tǒng)） -同時操作的風(fēng)險？ 廠房設(shè)計 (如：多功能) 特殊產(chǎn)品組的要求(如. 高毒性) -產(chǎn)

29、品由暴露環(huán)境到生產(chǎn)環(huán)境帶來的風(fēng)險 暴露時間, 情形(如.桶/容器) 2版藥品GMP生產(chǎn)管理講義五、防止污染和交叉污染v采取的控制風(fēng)險的措施是否與風(fēng)險的程度相當(dāng)，采取措施后風(fēng)險是否被接受？ -同時操作的風(fēng)險？ -不同產(chǎn)品的風(fēng)險? -產(chǎn)品由暴露的外界環(huán)境到生產(chǎn)環(huán)境帶來的風(fēng)險？有效性？2版藥品GMP生產(chǎn)管理講義六、風(fēng)險控制方法1確定管理關(guān)鍵點的基本思路：藥物制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性潛在關(guān)鍵參數(shù)管理的關(guān)鍵區(qū)域關(guān)鍵步驟關(guān)鍵參數(shù)檢查員檢查思路2版藥品GMP生產(chǎn)管理講義六、風(fēng)險控制方法2.尋找關(guān)鍵的質(zhì)量屬性l片劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性l原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性2版藥品GMP生產(chǎn)管理講義片劑產(chǎn)品的質(zhì)量屬性舉例片劑成品的屬性片劑成

30、品的屬性檢驗檢驗是否關(guān)鍵是否關(guān)鍵控制方式控制方式鑒別鑒別所有鑒別測試所有鑒別測試關(guān)鍵關(guān)鍵質(zhì)量體系質(zhì)量體系外觀外觀物理測試物理測試關(guān)鍵關(guān)鍵過程控制過程控制物料控制物料控制顏色顏色厚度厚度完整性完整性硬度硬度脆碎度脆碎度藥片完整性、硬度、厚度藥片完整性、硬度、厚度測試測試對產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)鍵，對對產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)鍵，對安全和有效不關(guān)鍵安全和有效不關(guān)鍵工藝過程工藝過程脆碎度脆碎度含量和含量和含量均勻度含量均勻度片重差異片重差異關(guān)鍵關(guān)鍵工藝過程和原輔料工藝過程和原輔料含量均勻度含量均勻度純度純度有機雜質(zhì)有機雜質(zhì)關(guān)鍵關(guān)鍵原輔料原輔料溶出度溶出度釋放度釋放度崩解時限崩解時限關(guān)鍵關(guān)鍵原輔料原輔料溶出度溶出度微生物限度微

31、生物限度微生物總量微生物總量關(guān)鍵關(guān)鍵工藝過程、物料和工藝過程、物料和環(huán)境環(huán)境控制菌控制菌生產(chǎn)性能生產(chǎn)性能（混合流動性和壓片粘沖）（混合流動性和壓片粘沖）壓片過程中的物料流動性壓片過程中的物料流動性關(guān)鍵關(guān)鍵物料和工藝物料和工藝片重差異片重差異藥片表面缺陷（麻片）藥片表面缺陷（麻片）2版藥品GMP生產(chǎn)管理講義原料藥的質(zhì)量屬性舉例屬性屬性測試測試關(guān)鍵或非關(guān)鍵關(guān)鍵或非關(guān)鍵工藝控制或工藝控制或GMP控制控制鑒別鑒別所有鑒別所有鑒別關(guān)鍵的關(guān)鍵的GMPGMP控制控制物理化學(xué)物理化學(xué)特性特性PHPH，熔點、折射率，熔點、折射率可以是關(guān)鍵的也可以是非可以是關(guān)鍵的也可以是非關(guān)鍵的，依賴于關(guān)鍵的，依賴于API的物理

32、的物理特性及其使用的目的特性及其使用的目的工藝控制和工藝控制和/或或GMP控制，依賴于控制，依賴于藥物藥物性狀描述性狀描述物理狀態(tài)（固體、液體物理狀態(tài)（固體、液體等）等）關(guān)鍵的關(guān)鍵的GMPGMP控制或工藝控制（物理狀態(tài)能控制或工藝控制（物理狀態(tài)能被工藝條件影響）被工藝條件影響）含量含量含量測試含量測試關(guān)鍵的關(guān)鍵的工藝控制工藝控制純度純度有機雜質(zhì)（有機雜質(zhì)（HPLC雜質(zhì)）雜質(zhì)）無機雜質(zhì)（硫酸鹽殘渣無機雜質(zhì)（硫酸鹽殘渣灰分）灰分）殘留溶媒殘留溶媒重金屬重金屬手性雜質(zhì)（手性含量和手性雜質(zhì)（手性含量和對映體）對映體）關(guān)鍵的關(guān)鍵的工藝控制工藝控制顆粒度顆粒度顆粒大小顆粒大小堆密度堆密度關(guān)鍵關(guān)鍵 非關(guān)鍵非

33、關(guān)鍵工藝控制工藝控制微生物純微生物純度度總量總量內(nèi)毒素內(nèi)毒素控制微生物控制微生物關(guān)鍵關(guān)鍵 非關(guān)鍵非關(guān)鍵工藝控制和工藝控制和/或或GMP控制，（如水控制，（如水的質(zhì)量，環(huán)境監(jiān)控）的質(zhì)量，環(huán)境監(jiān)控）多晶性多晶性晶形測試晶形測試關(guān)鍵關(guān)鍵 非關(guān)鍵非關(guān)鍵工藝控制工藝控制2版藥品GMP生產(chǎn)管理講義六、風(fēng)險控制方法l2.尋找需要控制的關(guān)鍵工藝步驟2版藥品GMP生產(chǎn)管理講義 終端滅菌產(chǎn)品大容量注射劑關(guān)鍵控制點起始物料起始物料制造制造工藝工藝/設(shè)備設(shè)備注射用水注射用水微生物控制微生物控制內(nèi)毒素內(nèi)毒素API及輔料及輔料受控的生物負(fù)荷、受控的生物負(fù)荷、內(nèi)毒素內(nèi)毒素溶液制備：溶液制備：加入并攪拌至溶解加入并攪拌至溶解

34、為降低生物負(fù)荷進(jìn)行為降低生物負(fù)荷進(jìn)行過濾過濾灌裝及加塞灌裝及加塞直接接觸藥品直接接觸藥品包裝材料包裝材料受控的生物負(fù)荷、受控的生物負(fù)荷、 內(nèi)毒素內(nèi)毒素放置時間放置時間經(jīng)確認(rèn)的經(jīng)確認(rèn)的C或或D級環(huán)境，級環(huán)境，微生物監(jiān)測，微生物監(jiān)測，設(shè)備清潔及消毒（滅菌）設(shè)備清潔及消毒（滅菌）過濾完成前后的過濾完成前后的過濾器測試過濾器測試經(jīng)確認(rèn)的經(jīng)確認(rèn)的C級背景下的級背景下的A級環(huán)境，級環(huán)境，微生物及懸浮粒子監(jiān)測微生物及懸浮粒子監(jiān)測2版藥品GMP生產(chǎn)管理講義 終端滅菌產(chǎn)品大容量注射劑關(guān)鍵控制點起始物料起始物料制造制造工藝工藝/設(shè)備設(shè)備軋蓋軋蓋滅菌滅菌目檢目檢放置時間滅菌前微生物水平監(jiān)測，滅菌前微生物水平監(jiān)測，設(shè)

35、備及滅菌工藝的確認(rèn)，設(shè)備及滅菌工藝的確認(rèn)，過程監(jiān)測過程監(jiān)測包裝包裝經(jīng)確認(rèn)的經(jīng)確認(rèn)的D級環(huán)境，級環(huán)境，微生物監(jiān)測微生物監(jiān)測檢漏檢漏2版藥品GMP生產(chǎn)管理講義非最終滅菌產(chǎn)品凍干制劑起始物料起始物料制造制造工藝工藝/設(shè)備設(shè)備注射用水注射用水微生物控制、內(nèi)毒素微生物控制、內(nèi)毒素API及輔料及輔料受控的生物負(fù)荷、受控的生物負(fù)荷、內(nèi)毒素內(nèi)毒素溶液制備：溶液制備：加入并攪拌至溶解加入并攪拌至溶解無菌過濾（無菌過濾（2級柱式級柱式過濾器，過濾器，0.2m）灌裝及加塞灌裝及加塞直接接觸藥品直接接觸藥品包裝材料包裝材料無菌無熱原無菌無熱原放置時間放置時間經(jīng)確認(rèn)的經(jīng)確認(rèn)的C級環(huán)境，級環(huán)境，微生物監(jiān)測，微生物監(jiān)測，設(shè)

36、備清潔及消毒（滅菌）設(shè)備清潔及消毒（滅菌）經(jīng)驗證的無菌過濾；經(jīng)驗證的無菌過濾；過濾器完整性試驗過濾器完整性試驗經(jīng)確認(rèn)的經(jīng)確認(rèn)的B級背景下的級背景下的A級級微生物及懸浮粒子監(jiān)測微生物及懸浮粒子監(jiān)測放置時間2版藥品GMP生產(chǎn)管理講義非最終滅菌產(chǎn)品凍干制劑起始物料起始物料制造制造工藝工藝/設(shè)備設(shè)備使用滅菌的蓋子使用滅菌的蓋子凍干凍干加蓋及軋蓋加蓋及軋蓋目檢目檢放置時間在經(jīng)確認(rèn)的在經(jīng)確認(rèn)的A級環(huán)境中級環(huán)境中運送，裝載及卸載，運送，裝載及卸載，對微生物進(jìn)行檢測對微生物進(jìn)行檢測軋蓋需視情況在軋蓋需視情況在B、C或或D級級背景下的背景下的A級送風(fēng)級送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行環(huán)境中進(jìn)行檢漏檢漏2版藥品GMP生產(chǎn)管理講義六、風(fēng)險控制方法 -典型的固體制劑生產(chǎn)流程圖