1、第三章藥物的雜質(zhì)檢查藥物分析教研室特殊雜質(zhì)檢查方法3概 述1一般雜質(zhì)檢查方法2一、藥物純度的概念與要求一、藥物純度的概念與要求1. 純度（純度（Purities）藥物的純凈程度藥物的純凈程度2. 雜質(zhì)雜質(zhì) (Impurities) 藥物中存在的藥物中存在的無治療作用無治療作用或影響藥物的或影響藥物的穩(wěn)定性穩(wěn)定性和和療效療效，甚至對(duì)人體健康甚至對(duì)人體健康有害有害的物質(zhì)。的物質(zhì)。需綜合考慮藥物的需綜合考慮藥物的外觀性狀外觀性狀、理化常數(shù)理化常數(shù)、雜質(zhì)檢查雜質(zhì)檢查和和含量測(cè)定含量測(cè)定,綜合評(píng)定。綜合評(píng)定。3. 藥物純度與試劑純度藥物純度與試劑純度共同點(diǎn)共同點(diǎn)均規(guī)定所含雜質(zhì)的均規(guī)定所含雜質(zhì)的種類種類和

2、和限量限量.不同點(diǎn)不同點(diǎn)藥物純度從用藥安全、有效和對(duì)藥物穩(wěn)定性等方面考慮藥物純度從用藥安全、有效和對(duì)藥物穩(wěn)定性等方面考慮,只有合只有合格品和不合格品格品和不合格品. 試劑純度是從雜質(zhì)可能引起的化學(xué)變化對(duì)使用的影響以及試劑試劑純度是從雜質(zhì)可能引起的化學(xué)變化對(duì)使用的影響以及試劑的使用范圍和使用目的加以規(guī)定的使用范圍和使用目的加以規(guī)定,它不考慮雜質(zhì)對(duì)生物體的生理作它不考慮雜質(zhì)對(duì)生物體的生理作用及毒副作用用及毒副作用.化學(xué)試劑化學(xué)試劑一般分為一般分為4個(gè)等級(jí)個(gè)等級(jí)基準(zhǔn)試劑基準(zhǔn)試劑、優(yōu)級(jí)純或特種試優(yōu)級(jí)純或特種試劑劑(光譜純、色譜純、農(nóng)藥殘留檢測(cè)級(jí)光譜純、色譜純、農(nóng)藥殘留檢測(cè)級(jí))、分析純分析純和和化學(xué)純化

3、學(xué)純化學(xué)試劑不化學(xué)試劑不能代替藥品！能代替藥品！二、雜質(zhì)的來源與種類二、雜質(zhì)的來源與種類雜質(zhì)的來源雜質(zhì)的來源生產(chǎn)生產(chǎn)過程過程儲(chǔ)藏儲(chǔ)藏過程過程1.1.合成過程：原料不純或反應(yīng)不完全，中間體、副產(chǎn)物在精合成過程：原料不純或反應(yīng)不完全，中間體、副產(chǎn)物在精制中未除盡制中未除盡2.2.制劑過程制劑過程3.3.生產(chǎn)過程：試劑、溶劑、還原劑殘留生產(chǎn)過程：試劑、溶劑、還原劑殘留4.4.異構(gòu)體、多晶體異構(gòu)體、多晶體5.5.使用的金屬器皿、裝置、工具引入的金屬雜質(zhì)使用的金屬器皿、裝置、工具引入的金屬雜質(zhì)在溫度、濕度、日光、空氣等外界條件影響下，或因微生物在溫度、濕度、日光、空氣等外界條件影響下，或因微生物的作用，

4、引起藥物發(fā)生水解、氧化、分解、異構(gòu)化、晶型轉(zhuǎn)的作用，引起藥物發(fā)生水解、氧化、分解、異構(gòu)化、晶型轉(zhuǎn)變、聚合、潮解和發(fā)霉等變化變、聚合、潮解和發(fā)霉等變化按毒性分類雜質(zhì)的種類毒性雜質(zhì)和信號(hào)雜質(zhì)按來源分類按理化性質(zhì)分類工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì)、反應(yīng)物和試劑中混入的雜質(zhì)有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑一般雜質(zhì)和特殊雜質(zhì)三、三、四、雜質(zhì)的限量四、雜質(zhì)的限量(Limit Test)藥物中所含雜質(zhì)的藥物中所含雜質(zhì)的最大允許量最大允許量。通常用百分之幾或百萬(wàn)分之幾通常用百分之幾或百萬(wàn)分之幾 (parts per million, ppm )雜雜質(zhì)質(zhì)限限量量控控制制限量檢查限量檢查對(duì)照法對(duì)照法靈敏度法靈敏度法比較法比較法定

5、量檢查：定量測(cè)定雜質(zhì)含量定量檢查：定量測(cè)定雜質(zhì)含量注意平行原則注意平行原則供試品量雜質(zhì)最大允許量雜質(zhì)限量100(%)供試品量標(biāo)準(zhǔn)溶液的體積標(biāo)準(zhǔn)溶液的濃度100%100SVC(%)L注意單位統(tǒng)一！示例一示例一 茶苯拉明中氯化物檢查茶苯拉明中氯化物檢查取本品取本品0.30g 置置200 ml量瓶中，加水量瓶中，加水50ml、氨試液、氨試液3ml和和10%硝硝酸銨溶液酸銨溶液6ml，置水浴上加熱，置水浴上加熱5min，加硝酸銀試液，加硝酸銀試液25ml，搖勻，搖勻，再置水浴上加熱再置水浴上加熱15min，并時(shí)時(shí)振搖，放冷，加水稀釋至刻度，并時(shí)時(shí)振搖，放冷，加水稀釋至刻度，搖勻，放置搖勻，放置15mi

6、n，濾過，取續(xù)濾液，濾過，取續(xù)濾液25ml置納氏比色管中，加稀置納氏比色管中，加稀硝酸硝酸10ml，加水稀釋至，加水稀釋至50ml，搖勻，在暗處放置，搖勻，在暗處放置5min，與標(biāo)準(zhǔn)，與標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液氯化鈉溶液(10g Cl-/ml)1.5 ml制成的對(duì)照液比較，求氯化物的制成的對(duì)照液比較，求氯化物的限量。限量。C=10 g/mlV=1.5 mlS=?對(duì)照法對(duì)照法示例二示例二 腎上腺素上酮體的檢查腎上腺素上酮體的檢查取本品取本品0.2g,置置100ml量瓶中，加鹽酸溶液量瓶中，加鹽酸溶液(9-2000)溶解并稀釋溶解并稀釋至刻度，搖勻，在至刻度，搖勻，在310nm處測(cè)定吸光度不得超過處測(cè)定吸光

7、度不得超過0.05，酮體的，酮體的百分吸收系數(shù)為百分吸收系數(shù)為435，求酮體的限量，求酮體的限量V=100 mlC=A/E=0.05/435=1.1510-4 g/100ml S=0.2 g比較法比較法習(xí)題一習(xí)題一 磷酸可待因中嗎啡的檢查磷酸可待因中嗎啡的檢查取本品取本品0.10 g，加鹽酸溶液加鹽酸溶液(91000)使溶解成使溶解成5ml，加亞硝酸鈉加亞硝酸鈉試液試液2ml，放置放置15min，加氨試液加氨試液3ml，所顯顏色與嗎啡試液所顯顏色與嗎啡試液取取無水嗎啡無水嗎啡2.0mg，加鹽酸溶液加鹽酸溶液(91000)使溶解成使溶解成100ml 5.0ml用用同一方法制成的對(duì)照液比較，不得更

8、深。問限量是多少？同一方法制成的對(duì)照液比較，不得更深。問限量是多少？%1 . 0%10010. 00 . 5100102SVCL3習(xí)題二習(xí)題二 苯巴比妥鈉中重金屬的檢查苯巴比妥鈉中重金屬的檢查取本品取本品2.0g，加水加水32ml，溶解后緩緩加入，溶解后緩緩加入1mol/L鹽酸溶液鹽酸溶液8ml，充分振搖，靜置數(shù)分鐘，濾過，取濾液充分振搖，靜置數(shù)分鐘，濾過，取濾液20ml，加酚酞指示液，加酚酞指示液1滴滴與氨試液恰顯粉紅色，加醋酸鹽緩沖液與氨試液恰顯粉紅色，加醋酸鹽緩沖液(pH3.5)2ml與水適量成與水適量成25ml，依法檢查，含重金屬不得超過，依法檢查，含重金屬不得超過10ppm。試計(jì)算應(yīng)

9、取得標(biāo)準(zhǔn)。試計(jì)算應(yīng)取得標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液鉛溶液(每每1ml相當(dāng)于相當(dāng)于10g Pb)的體積。的體積。ml0 . 11010101040202CLSV66一、氯化物檢查法一、氯化物檢查法)(AgClAgNOCl3HNO3白色混濁供試品稀稀HNO310mlH2OAgNO31ml標(biāo)準(zhǔn)溶液稀稀HNO310mlH2OAgNO31ml 暗處放置暗處放置5min(避免避免AgCl分解分解)氯化物檢查法v 測(cè)定條件測(cè)定條件 C標(biāo)標(biāo)NaCl = 10g/ml，50ml溶液中含溶液中含Cl-5080g為宜為宜 HNO3避免碳酸銀、磷酸銀、氧化銀沉淀（避免碳酸銀、磷酸銀、氧化銀沉淀（10ml/50ml） 先使溶液體積為先使

10、溶液體積為40ml，再加入硝酸銀，再加入硝酸銀 暗處放置暗處放置v 注意事項(xiàng)注意事項(xiàng) 供試液渾濁，含硝酸的水洗滌濾紙，再過濾供試液渾濁，含硝酸的水洗滌濾紙，再過濾 供試液若有顏色，可用內(nèi)消色或外消色法供試液若有顏色，可用內(nèi)消色或外消色法 碘的干擾碘的干擾 氨制硝酸銀或升華法氨制硝酸銀或升華法 不溶于水的藥物，水溶解過濾不溶于水的藥物，水溶解過濾 有機(jī)氯：轉(zhuǎn)化為無機(jī)氯有機(jī)氯：轉(zhuǎn)化為無機(jī)氯二、硫酸鹽檢查法二、硫酸鹽檢查法)(BaSOBaClSO4HCl224白色 測(cè)定條件：測(cè)定條件：C標(biāo)標(biāo)K2SO4 = 100g/ml，50ml含含100500g SO42-為宜為宜HCl避免碳酸鋇或磷酸鋇沉淀，避

11、免碳酸鋇或磷酸鋇沉淀，2ml HCl/50ml先使溶液先使溶液40ml，再加氯化鋇，再加氯化鋇注意事項(xiàng)注意事項(xiàng) ：供試液渾濁，含供試液渾濁，含HCl的水洗凈濾紙，過濾的水洗凈濾紙，過濾供試液有顏色，內(nèi)消色法供試液有顏色，內(nèi)消色法2ml稀稀HCl/50ml三、鐵鹽檢查法三、鐵鹽檢查法1. 硫氰酸鐵法硫氰酸鐵法 (Ch.P 和和USP采用采用) 36HCl3SCNFeSCN6Fe紅色4ml稀稀HCl/50ml，目的？目的？供試品供試品顯色，立即與顯色，立即與同法制成同法制成的對(duì)照溶液比較的對(duì)照溶液比較加水溶解加水溶解25ml稀稀HCl 4ml過硫酸銨過硫酸銨 50mg加水稀釋加水稀釋35ml30%

12、硫氰酸銨溶液硫氰酸銨溶液3ml加水定容加水定容測(cè)定條件：測(cè)定條件：C標(biāo)標(biāo)Fe = 10g/ml，用硫酸鐵銨配制時(shí)加入硫酸防止鐵鹽水解。，用硫酸鐵銨配制時(shí)加入硫酸防止鐵鹽水解。1050g Fe/50ml稀稀HCl：防止防止Fe3+水解。水解。4ml/50ml過硫酸銨：過硫酸銨：氧化氧化Fe2+成成Fe3+，防止硫氰酸鐵見光分解或還原，防止硫氰酸鐵見光分解或還原過量硫氰酸銨：過量硫氰酸銨：增加配位離子穩(wěn)定性增加配位離子穩(wěn)定性注意事項(xiàng)：注意事項(xiàng)：稀稀硝酸：硝酸：氧化氧化Fe2+成成Fe3+，剩余加熱，剩余加熱除去（亞硝酸能與硫氰酸根離子生除去（亞硝酸能與硫氰酸根離子生成紅色亞硝酰硫氰化物）成紅色亞硝

13、酰硫氰化物）色調(diào)不一致或顏色淺：色調(diào)不一致或顏色淺：正丁醇或異戊醇提取，醇層比色正丁醇或異戊醇提取，醇層比色環(huán)狀結(jié)構(gòu)：環(huán)狀結(jié)構(gòu)：有機(jī)破壞有機(jī)破壞2. 巰基醋酸法巰基醋酸法 (BP采用采用)OH2COOSCHFeCOOHSCHFeHCOOHSCHFeCOOHHSCH2FeH2COOHSCHFe2COOHHSCH2Fe22222OH222222222223紅色注意：注意：由于反應(yīng)體系在氨堿性條件下進(jìn)行，為避免氫氧化鐵沉淀，應(yīng)由于反應(yīng)體系在氨堿性條件下進(jìn)行，為避免氫氧化鐵沉淀，應(yīng)先加入枸櫞酸與鐵離子形成配位離子先加入枸櫞酸與鐵離子形成配位離子四、重金屬檢查法四、重金屬檢查法 (Pb)第一法第四法重金

14、屬含量低的藥物(25g)第三法使用范圍微孔濾膜法硫化鈉法溶于堿性水溶液而難于溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的藥物方法硫代乙酰胺法溶于水、稀酸、乙醇的藥物熾灼后的硫代乙酰胺法含芳環(huán)、雜環(huán)以及難溶于水、稀酸、乙醇的藥物第二法1. 第一法第一法 硫代乙酰胺法硫代乙酰胺法SHCONHCH5 . 3pHOHCSNHCH223223 H2PbSHSHPb22條件：條件： 介質(zhì)：介質(zhì)：醋酸鹽緩沖液醋酸鹽緩沖液 (pH 3.5) 2ml 試劑：硫代乙酰胺試劑：硫代乙酰胺(CH3CSNH2) 2ml 雜質(zhì)對(duì)照液：雜質(zhì)對(duì)照液：Pb(NO3)2 (10g/ml) 靈敏度范圍：靈敏度范圍： 1020 g / 27ml黃色

15、至棕黑色混懸液黃色至棕黑色混懸液注意：注意： 供試品有色：加有色溶液或改用第二法供試品有色：加有色溶液或改用第二法 含微量高鐵鹽：加含微量高鐵鹽：加Vc 供試品為鐵鹽：除去供試品為鐵鹽：除去 供試品能形成不溶性硫化物：加掩蔽劑供試品能形成不溶性硫化物：加掩蔽劑2. 第二法第二法 熾灼后的硫代乙酰胺法熾灼后的硫代乙酰胺法 緩緩熾灼緩緩熾灼 放冷放冷 H2SO4 0.5-1.0ml供試品供試品 炭化炭化 加熱加熱 HNO3 500-600H2SO4 除盡除盡 放冷放冷 完全灰化完全灰化 蒸干蒸干 HCl 2ml 水水15ml 中性中性 按按第一法第一法檢查檢查 蒸干蒸干 氨試液氨試液注意：注意：熾

16、灼溫度；硝酸蒸干；其他試劑干擾（做空白試熾灼溫度；硝酸蒸干；其他試劑干擾（做空白試驗(yàn)）；含鈉鹽或氟的有機(jī)藥物（鉑坩鍋或硬質(zhì)玻璃）驗(yàn)）；含鈉鹽或氟的有機(jī)藥物（鉑坩鍋或硬質(zhì)玻璃） 3.第三法第三法 硫化鈉法硫化鈉法PbSSNaPbNaOH224.4.第四法第四法 微孔濾膜法微孔濾膜法CABFE濾器下部濾器上蓋連接頭輔助濾板D濾膜(直徑10mm, 孔徑3.0m)墊圈(外徑10mm,內(nèi)徑6mm)五、砷鹽檢查法五、砷鹽檢查法 (一一)古蔡氏法古蔡氏法 (Gutzeit) OH3Zn3AsHH9Zn3AsO22333323AsHZn3H3Zn3As棕色（量大）323As(HgBr)3HBr3HgBrAsH

17、黃色（量少）223)HgBr(AsHHBr2HgBr2AsH3233HgAsHBr3AsH)HgBr(As黃色棕色黑色+ As2Hg32 As(HgBr)3 + AsH3 3AsH(HgBr)2 古蔡氏法檢砷器8cm有孔玻有孔玻璃旋塞璃旋塞導(dǎo)氣管導(dǎo)氣管AsH3發(fā)生瓶發(fā)生瓶溴化汞試紙醋酸鉛棉花(60mg)HCl Zn 粒碘化鉀試液酸性氯化亞錫試液生成砷斑吸收硫化氫氣體注意事項(xiàng) 砷斑不穩(wěn)定，應(yīng)干燥、避光、砷斑不穩(wěn)定，應(yīng)干燥、避光、立即比較立即比較。 有機(jī)結(jié)合態(tài)的砷應(yīng)有機(jī)結(jié)合態(tài)的砷應(yīng)破壞破壞后檢查（加酸或堿），但溫度應(yīng)低于后檢查（加酸或堿），但溫度應(yīng)低于600 C。 供試品若為鐵鹽，能消耗碘化鉀和氯

18、化亞錫，可加供試品若為鐵鹽，能消耗碘化鉀和氯化亞錫，可加酸性氯化亞錫酸性氯化亞錫，使高，使高 鐵離子還原后檢查。鐵離子還原后檢查。供試品（硫化物、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽）若在酸性條件下生成硫化氫供試品（硫化物、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽）若在酸性條件下生成硫化氫或二氧化硫，與溴化汞試紙作用生成黑色硫化汞和金屬汞，可先用硝酸處或二氧化硫，與溴化汞試紙作用生成黑色硫化汞和金屬汞，可先用硝酸處理，使其氧化為硫酸鹽。理，使其氧化為硫酸鹽。銻鹽銻鹽含量較多時(shí)，可改用含量較多時(shí)，可改用白田道夫白田道夫（Bettendorff）法檢查砷法檢查砷(二二)二乙基二硫代氨基甲酸銀法二乙基二硫代氨基甲酸銀法 Ag(DDC)

19、法法 C2H5C2H5NCSSAgHDDC3Ag6)DDC(Ag3)DDC(Ag6AsH33吡啶吡啶紅色膠態(tài)銀目視比色法510nm 測(cè)定A值線性范圍：線性范圍：110 g/40ml含銻藥物不干擾測(cè)定含銻藥物不干擾測(cè)定用于砷鹽的限量檢查和微量砷用于砷鹽的限量檢查和微量砷鹽的含量測(cè)定鹽的含量測(cè)定( (三三) )次磷酸法次磷酸法 As2POH3AsOHPOH3NaClPOHHClPONaH3333232322棕色1) 1) 用于硫化物、亞硫酸鹽以及含銻藥物的砷鹽檢查，不產(chǎn)用于硫化物、亞硫酸鹽以及含銻藥物的砷鹽檢查，不產(chǎn)生干擾。生干擾。2 2）靈敏度較古蔡法低。）靈敏度較古蔡法低。注意四種砷鹽檢查法生

20、產(chǎn)的產(chǎn)物v 古蔡法生成的是黃色至棕色的砷斑古蔡法生成的是黃色至棕色的砷斑v Ag（DDC）法生成的是紅色膠態(tài)銀法生成的是紅色膠態(tài)銀v 白田道夫法生成的是棕褐色的膠態(tài)砷白田道夫法生成的是棕褐色的膠態(tài)砷v 次磷酸法生成的是棕色的游離砷次磷酸法生成的是棕色的游離砷六、溶液顏色檢查法六、溶液顏色檢查法有色雜質(zhì)有色雜質(zhì)v Ch.P采取三種檢查方法：采取三種檢查方法： 目視比色法：藥物溶液的顏色目視比色法：藥物溶液的顏色標(biāo)準(zhǔn)比色液的顏色標(biāo)準(zhǔn)比色液的顏色 標(biāo)準(zhǔn)比色液：比色用重鉻酸鉀、硫酸銅、氯化鈷標(biāo)準(zhǔn)比色液：比色用重鉻酸鉀、硫酸銅、氯化鈷+水水 分光光度法分光光度法 某波長(zhǎng)處的吸收度某波長(zhǎng)處的吸收度 色差計(jì)

21、法色差計(jì)法藥物溶液的三刺激值（在給定的三色系統(tǒng)中與待測(cè)色達(dá)到色匹藥物溶液的三刺激值（在給定的三色系統(tǒng)中與待測(cè)色達(dá)到色匹配所需要的三個(gè)原刺激量）配所需要的三個(gè)原刺激量） 直接比較、與水之間的色差值直接比較、與水之間的色差值七、易炭化物檢查法七、易炭化物檢查法v 含義：藥物中易被硫酸（含硫酸含義：藥物中易被硫酸（含硫酸94.5%-95.5%，g/g）炭炭化或氧化而化或氧化而呈色呈色的有機(jī)雜質(zhì)的有機(jī)雜質(zhì)v 檢查方法：目視比較法檢查方法：目視比較法 供試品炭化后，與對(duì)照液（視品種而定）目視比較供試品炭化后，與對(duì)照液（視品種而定）目視比較v 對(duì)照液：對(duì)照液： 溶液顏色檢查項(xiàng)下的不同色調(diào)的標(biāo)準(zhǔn)比色液溶液顏

22、色檢查項(xiàng)下的不同色調(diào)的標(biāo)準(zhǔn)比色液 比色用氯化鈷、重鉻酸鉀、硫酸銅配成比色用氯化鈷、重鉻酸鉀、硫酸銅配成 高錳酸鉀液高錳酸鉀液八、溶液澄清度檢查法八、溶液澄清度檢查法v 含義：含義：檢查藥品溶液的渾濁程度。檢查藥品溶液的渾濁程度。v 意義：意義：反映藥物中微量不溶性雜質(zhì)的存在情況，反映藥反映藥物中微量不溶性雜質(zhì)的存在情況，反映藥 品的質(zhì)量和生產(chǎn)工藝水平。品的質(zhì)量和生產(chǎn)工藝水平。v 方法：方法：Ch.P 比濁法比濁法v 藥典中澄清的定義為：藥典中澄清的定義為：供試品溶液的澄清度相同于所用的溶劑，供試品溶液的澄清度相同于所用的溶劑，或不超過或不超過0.5號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。v 濁度標(biāo)準(zhǔn)液：濁

23、度標(biāo)準(zhǔn)液：烏洛托品在偏酸性條件下水解產(chǎn)生甲醛，烏洛托品在偏酸性條件下水解產(chǎn)生甲醛， 甲醛與肼縮合，生產(chǎn)不溶于水的甲醛腙白色渾甲醛與肼縮合，生產(chǎn)不溶于水的甲醛腙白色渾 濁，以不同量的水稀釋可得不同濁度的標(biāo)準(zhǔn)液。濁，以不同量的水稀釋可得不同濁度的標(biāo)準(zhǔn)液。v 注意事項(xiàng)：注意事項(xiàng)：光線及溫度、不同藥品溶劑會(huì)不同。光線及溫度、不同藥品溶劑會(huì)不同。九、熾灼殘?jiān)鼨z查法九、熾灼殘?jiān)鼨z查法v 熾灼殘?jiān)胱茪堅(jiān)╮esidue on ignition）：有機(jī)藥物經(jīng)炭化或揮有機(jī)藥物經(jīng)炭化或揮發(fā)性無機(jī)藥物加熱分解后，高溫?zé)胱疲a(chǎn)生的非揮發(fā)發(fā)性無機(jī)藥物加熱分解后，高溫?zé)胱?，所產(chǎn)生的非揮發(fā)性無機(jī)雜質(zhì)的硫酸鹽。性無機(jī)雜

24、質(zhì)的硫酸鹽。v 方法：方法：1.02.0 g供試品供試品 熾灼至恒重的坩鍋熾灼至恒重的坩鍋 精密稱定精密稱定 緩緩熾灼至完全炭化緩緩熾灼至完全炭化 防冷至室溫防冷至室溫 加硫酸加硫酸0.51ml 低溫除去硫酸低溫除去硫酸 700800熾灼完全灰化熾灼完全灰化 移置干燥器移置干燥器 放冷至室溫后精密稱定放冷至室溫后精密稱定 700800熾灼至恒重?zé)胱浦梁阒豽 熾灼溫度：熾灼溫度：Ch.P 700800 USP 80025 BP 800 JP 450550供試品重空坩鍋重殘?jiān)翱折徨佒責(zé)胱茪堅(jiān)?00(%)12 mg0.1%0.2%熾灼殘?jiān)鼨z查法注意點(diǎn)熾灼殘?jiān)鼨z查法注意點(diǎn)v 1、操作及稱重方法：、操

25、作及稱重方法： 1）坩堝要事先恒重，精密稱定，所得的殘?jiān)阒?；坩堝要事先恒重，精密稱定，所得的殘?jiān)阒兀?2）坩堝應(yīng)斜置，防止暴沸和濺出；坩堝應(yīng)斜置，防止暴沸和濺出； 3）有機(jī)藥物在坩堝中加熱開始時(shí)應(yīng)緩緩加熱，加入硫酸后也應(yīng)有機(jī)藥物在坩堝中加熱開始時(shí)應(yīng)緩緩加熱，加入硫酸后也應(yīng)緩緩加熱，防止藥物暴沸、濺出和硫酸腐蝕緩緩加熱，防止藥物暴沸、濺出和硫酸腐蝕; 4）坩堝熾灼后要放于干燥器中冷卻后稱重。坩堝熾灼后要放于干燥器中冷卻后稱重。v 2、如供試品為重金屬，熾灼溫度應(yīng)為、如供試品為重金屬，熾灼溫度應(yīng)為500-600 C，防止防止重金屬逸失。重金屬逸失。v 3、藥物的熾灼殘?jiān)蘖恳话銥?、藥物的?/p>

26、灼殘?jiān)蘖恳话銥?.1%-0.2%（1g供試品供試品不超過不超過1-2mg）。）。含氟藥物用鉑坩堝含氟藥物用鉑坩堝十、干燥失重測(cè)定十、干燥失重測(cè)定法法干燥失重：干燥失重：藥品在規(guī)定的條件下，經(jīng)干燥后所減失的量。藥品在規(guī)定的條件下，經(jīng)干燥后所減失的量。 用于檢查藥物中的水分及其他揮發(fā)性物質(zhì)。用于檢查藥物中的水分及其他揮發(fā)性物質(zhì)。恒重：恒重：供試品連續(xù)兩次干燥或熾灼后稱重的差異在供試品連續(xù)兩次干燥或熾灼后稱重的差異在0.3mg以下。以下。（干燥至恒重的第二次及以后每次稱重都應(yīng)在規(guī)定的條件下繼續(xù)干（干燥至恒重的第二次及以后每次稱重都應(yīng)在規(guī)定的條件下繼續(xù)干燥燥1h后進(jìn)行）后進(jìn)行）溫度1 10 05 5

27、C C熱熱分分析析法法適用范圍分類受受熱熱分分解解或或易易升升華華的的供供試試品品干干燥燥劑劑干干燥燥法法6 60 0C C常常溫溫減減壓壓干干燥燥法法與與恒恒溫溫減減壓壓干干燥燥法法常常壓壓恒恒溫溫干干燥燥法法受受熱熱穩(wěn)穩(wěn)定定的的藥藥物物熔熔點(diǎn)點(diǎn)低低或或受受熱熱分分解解的的供供試試品品v （一）常壓恒溫干燥法（一）常壓恒溫干燥法v 注意事項(xiàng)注意事項(xiàng)樣品厚度樣品厚度含較多結(jié)晶水：提高溫度含較多結(jié)晶水：提高溫度熔點(diǎn)低：逐漸升溫熔點(diǎn)低：逐漸升溫易吸濕或受熱發(fā)生相變而達(dá)不到恒重：易吸濕或受熱發(fā)生相變而達(dá)不到恒重：T、h一定減失的重量一定減失的重量供試品膏狀：事先放入粗沙?；虿０艄┰嚻犯酄睿菏孪确湃氪?/p>

28、沙?；虿０魐（二）減壓干燥法與恒溫減壓干燥法（二）減壓干燥法與恒溫減壓干燥法常用干燥劑的吸收能力：五氧化二磷常用干燥劑的吸收能力：五氧化二磷 硅膠硅膠 無水氯化鈣無水氯化鈣 硫酸硫酸v（三）干燥劑干燥（三）干燥劑干燥(四四)熱分析法（熱分析法（Thermal analysis） 測(cè)定物質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)與溫度關(guān)系的儀器分析方法。測(cè)定物質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)與溫度關(guān)系的儀器分析方法。熱重分析法熱重分析法(Thermogravimetric Analysis,TGA)差熱分析法差熱分析法(Differential Thermal Analysis,DTA)差示掃描量熱法差示掃描量熱法 (Different

29、ial Scanning Calorimetry,DSC)1.熱重分析法熱重分析法 (TGA)T TW W供試品TGA熱重曲線WT TW WW結(jié)晶水失重臺(tái)階 應(yīng)用熱天平在程序控溫的條件下測(cè)量物質(zhì)的質(zhì)量隨溫度變應(yīng)用熱天平在程序控溫的條件下測(cè)量物質(zhì)的質(zhì)量隨溫度變化的熱分析技術(shù)化的熱分析技術(shù), ,可計(jì)算出樣品在相應(yīng)溫度范圍內(nèi)減失質(zhì)量可計(jì)算出樣品在相應(yīng)溫度范圍內(nèi)減失質(zhì)量的百分率的百分率. . 特特 點(diǎn)點(diǎn)分析樣品用量少分析樣品用量少, , 適用于貴重藥材或在空氣中容易氧化適用于貴重藥材或在空氣中容易氧化藥物干燥失重測(cè)定藥物干燥失重測(cè)定. .靈敏度高靈敏度高, ,可達(dá)可達(dá)1 1 g g以下以下測(cè)定速度快測(cè)

30、定速度快可用于判斷結(jié)晶水或吸附水可用于判斷結(jié)晶水或吸附水, ,并推斷結(jié)晶水含量并推斷結(jié)晶水含量. .2. 差熱分析法差熱分析法 (DTA)在程序控制溫度下，在程序控制溫度下，測(cè)量供試品和惰性測(cè)量供試品和惰性參比物參比物(常用石英常用石英砂、煅制砂、煅制MgO)之之間的間的溫度差溫度差與與溫度溫度(或時(shí)間或時(shí)間) 關(guān)系的熱關(guān)系的熱分析技術(shù)分析技術(shù)T TT供試品發(fā)生吸熱反應(yīng)溫度低于參比物質(zhì)從而產(chǎn)生吸熱峰參比物質(zhì)參比物質(zhì)供試品發(fā)生放熱反應(yīng)溫度高于參比物質(zhì)從而產(chǎn)生放熱峰DTA用途用途(1) 熔點(diǎn)測(cè)定熔點(diǎn)測(cè)定熔程熔程T T=0(2) 定性和純度檢定定性和純度檢定根據(jù)峰的數(shù)目、形狀、根據(jù)峰的數(shù)目、形狀、位

31、置對(duì)供試品進(jìn)行純度判別位置對(duì)供試品進(jìn)行純度判別T供試品對(duì)照品G1G2G310008006004002000WT1T2T3398838635478134226T()草酸鈣(CaC2O4H2O)的熱重曲線在溫度在溫度T1時(shí)時(shí) CaC2O4H2O CaC2O4+H2O在溫度在溫度T2時(shí)時(shí) CaC2O4 CaCO3+CO在溫度在溫度T3時(shí)時(shí) CaCO3 CaO+CO210090807060DTAT(/min)196233鹽酸多巴酚丁胺的DTA-TGA曲線3.3.差示掃描量熱法差示掃描量熱法 ( (DSC) ) 測(cè)量保持供試品和惰性參比物的溫度相同, 系統(tǒng)所需輸給供試品或參比物的能量差隨溫度(或時(shí)間)變

32、化的熱分析技術(shù).樣品樣品參比參比加熱爐至信號(hào)放大器加熱器導(dǎo)線爐溫控制器用于待測(cè)物質(zhì)的用于待測(cè)物質(zhì)的鑒別鑒別、晶型鑒別晶型鑒別、純度檢查純度檢查以及以及熔點(diǎn)熔點(diǎn)和和水分水分等的測(cè)定，更適合于測(cè)量物質(zhì)在物理變化或化學(xué)變等的測(cè)定，更適合于測(cè)量物質(zhì)在物理變化或化學(xué)變化中化中焓焓的變化。的變化。不純物質(zhì)的DSC圖t(min)T不同純度苯甲酸的DSC曲線溫度溫度97.2%98.6%標(biāo)準(zhǔn)品低共熔雜質(zhì)應(yīng)用熱分析法檢查藥物純度的條件樣品純度在樣品純度在98.0%以上以上雜質(zhì)不與主成分反應(yīng)雜質(zhì)不與主成分反應(yīng)雜質(zhì)不與主成分形成共晶或固熔體雜質(zhì)不與主成分形成共晶或固熔體雜質(zhì)與熔融試樣有化學(xué)相似性雜質(zhì)與熔融試樣有化學(xué)相

33、似性藥物在熔融過程中化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定藥物在熔融過程中化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定藥物如存在多晶現(xiàn)象則必須全部轉(zhuǎn)變成某一晶型藥物如存在多晶現(xiàn)象則必須全部轉(zhuǎn)變成某一晶型甲磺酸二氫麥角毒堿的DSC-TGA曲線50100150200DSCTGA失溶劑失水分解十一、水分測(cè)定法（卡爾費(fèi)休法）十一、水分測(cè)定法（卡爾費(fèi)休法）3222SOHI2OHSOI%100FB(%)WA供試品中水分的含量A供試品消耗的供試品消耗的Fisher試液的體積試液的體積B空白消耗的空白消耗的Fisher試液的體積試液的體積F每每1ml Fisher試劑相當(dāng)于水的重量試劑相當(dāng)于水的重量(mg)W供試品的重量供試品的重量I2+SO2+N+H2ONHI2+

34、NHSO4CH3指示終點(diǎn)方法：指示終點(diǎn)方法：FisherFisher試液顏色試液顏色 淡黃色淡黃色紅棕色紅棕色永停法永停法十二、殘留溶劑測(cè)定法十二、殘留溶劑測(cè)定法殘留溶劑：殘留溶劑：在合成原料藥，輔料或制劑生產(chǎn)的過程中使用的，在合成原料藥，輔料或制劑生產(chǎn)的過程中使用的，但在工藝中未能完全除去的有機(jī)溶劑。但在工藝中未能完全除去的有機(jī)溶劑。分類使用舉例毒性乙酸、乙醚、乙酸乙酯、乙醇乙酸、乙醚、乙酸乙酯、乙醇、甲酸、甲酸推薦使用推薦使用危險(xiǎn)性較小危險(xiǎn)性較小三類溶劑三類溶劑避免使用避免使用苯、四氯化碳苯、四氯化碳二類溶劑二類溶劑有一定毒性有一定毒性限量使用限量使用乙腈、三氯甲烷、二氯甲烷、乙腈、三氯甲

35、烷、二氯甲烷、吡啶、四氫呋喃、甲苯吡啶、四氫呋喃、甲苯毒性較大，致癌，毒性較大，致癌，對(duì)環(huán)境有害對(duì)環(huán)境有害一類溶劑一類溶劑色譜系統(tǒng)與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)色譜系統(tǒng)與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)(System Suitability Tests; SSTs) 用待測(cè)物的色譜峰計(jì)算的用待測(cè)物的色譜峰計(jì)算的N應(yīng)大于應(yīng)大于1000（或（或5000）；）； 內(nèi)標(biāo)物與待測(cè)物的兩個(gè)色譜峰的內(nèi)標(biāo)物與待測(cè)物的兩個(gè)色譜峰的R1.5； 每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)樣每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)樣5次，所得待測(cè)物與內(nèi)標(biāo)物峰面積之次，所得待測(cè)物與內(nèi)標(biāo)物峰面積之比的比的RSD5%； 若以若以外標(biāo)法外標(biāo)法測(cè)定，所得待測(cè)物峰面積的測(cè)定，所得待測(cè)物峰面積的RSD10% 第三法

36、溶液直接進(jìn)樣法毛細(xì)管柱頂空進(jìn)樣等溫法毛細(xì)管柱頂空進(jìn)樣程序升溫法被檢查的有機(jī)溶劑數(shù)量少且極性差異較小的情況被檢查的有機(jī)溶劑數(shù)量多且極性差異較大的情況分類適用范圍第一法第二法進(jìn)行有機(jī)溶劑限度測(cè)定時(shí)，根據(jù)殘留溶劑的限度規(guī)定來確定對(duì)照品溶液進(jìn)行有機(jī)溶劑限度測(cè)定時(shí)，根據(jù)殘留溶劑的限度規(guī)定來確定對(duì)照品溶液的濃度；的濃度；進(jìn)行定量測(cè)定時(shí)，應(yīng)根據(jù)供試品中實(shí)際殘留溶劑的實(shí)際殘留量確定對(duì)照進(jìn)行定量測(cè)定時(shí)，應(yīng)根據(jù)供試品中實(shí)際殘留溶劑的實(shí)際殘留量確定對(duì)照品溶液的濃度。品溶液的濃度。對(duì)照品溶液的色譜峰面積與供試品溶液中對(duì)應(yīng)的殘留溶劑的色譜峰面積對(duì)照品溶液的色譜峰面積與供試品溶液中對(duì)應(yīng)的殘留溶劑的色譜峰面積以不超過以不超

37、過2 2倍為宜。倍為宜。一、色譜分析法一、色譜分析法( (一一) )TLC法法原點(diǎn)至溶劑前沿的距離原點(diǎn)至斑點(diǎn)中心的距離fR比移值一般要求：顆粒直徑一般要求：顆粒直徑1040m薄層涂布：薄層涂布：無粘合劑無粘合劑 含粘合劑：含粘合劑： 常加入常加入1015% 煅石膏煅石膏 (CaSO42H2O,180烘烘4h) 或或0.50.7%羧甲基纖維素鈉水溶液羧甲基纖維素鈉水溶液 雜質(zhì)對(duì)照法雜質(zhì)對(duì)照法 適用于已知雜質(zhì)并能夠得到雜質(zhì)對(duì)照品的情況適用于已知雜質(zhì)并能夠得到雜質(zhì)對(duì)照品的情況 供試品溶液自身稀釋法供試品溶液自身稀釋法 適用于雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)不能確定或無雜質(zhì)對(duì)照品的情況適用于雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)不能確定或無雜質(zhì)對(duì)照品

38、的情況(僅限于二者的僅限于二者的顏色相近或相同的情況顏色相近或相同的情況) 雜質(zhì)對(duì)照法與供試品溶液自身稀釋法對(duì)照使用雜質(zhì)對(duì)照法與供試品溶液自身稀釋法對(duì)照使用 對(duì)照藥物法對(duì)照藥物法 無合適的雜質(zhì)對(duì)照品，或者是供試品顯示的雜質(zhì)斑點(diǎn)顏色和主成無合適的雜質(zhì)對(duì)照品，或者是供試品顯示的雜質(zhì)斑點(diǎn)顏色和主成分顏色有差異，難以判斷限量。分顏色有差異，難以判斷限量。(二二)HPLC法法 分類 甲醇/水乙腈/水離子對(duì)色譜離子交換色譜排阻色譜凝膠滲透凝膠過濾四氫呋喃/水RP流動(dòng)相中加離子對(duì)試劑電解質(zhì)水溶液有機(jī)溶劑水溶液流動(dòng)相極性小的有機(jī)溶劑正己烷,氯仿,二氧六環(huán)等反相色譜有機(jī)凝膠玻璃微孔球離子交換填料十八烷基硅烷鍵合硅膠柱填充劑正相色譜硅膠極性化學(xué)鍵合硅膠主要方法內(nèi)標(biāo)法加校正因子法：內(nèi)標(biāo)法加校正因子法：用于用于有雜質(zhì)對(duì)照品有雜質(zhì)對(duì)照品時(shí)能夠測(cè)定雜質(zhì)時(shí)能夠測(cè)定雜質(zhì)的的校正因子校正因子雜質(zhì)的含量測(cè)定雜質(zhì)的含量測(cè)定。外標(biāo)法：外標(biāo)法：用于用于有雜質(zhì)對(duì)照品有雜質(zhì)對(duì)照品或雜質(zhì)對(duì)照品易制備的情況?；螂s質(zhì)對(duì)照品易制備的情況。加校正因子的主成分自身對(duì)照法：加校正因子的主成分自身對(duì)照法：用于有用于有雜質(zhì)對(duì)照品雜質(zhì)對(duì)照品時(shí)，時(shí)，雜質(zhì)的含量測(cè)定雜質(zhì)的含量測(cè)定不加校正因子的主成分自身對(duì)照法不加校正因子的主成分自身對(duì)照法 ：用于用于沒有雜質(zhì)對(duì)照沒有雜質(zhì)對(duì)照品品的情況的情況峰面積歸一化法：峰面積歸一化法：粗略測(cè)量