1、FDAEM用口CFDM于高變異性藥物生物等效性研究指南比較高變異性藥物（highlyvariabledrug.HVD）,按照以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則等的有關(guān)要求進行BE試驗研究.是仿制藥一致性評價的重要組成部分。當某一個藥物的藥動學(xué)參數(shù)（Cmax和/或AUC）勺個體內(nèi)變異系數(shù)（withinsubjectcoefficientofvariation.CVWS）30%稱之為HVDHVDi及許多7B療領(lǐng)域.代表性藥物有泮妥拉哇、普羅帕酮、阿托伐他汀、帕羅西汀、紅霉素、美他沙酮、伊曲康唾等。據(jù)統(tǒng)計.FDA申報BE的藥物中約15%20珞合HVDW征。通常.

2、變異的70豚自藥物處置的貢獻.30%來自制劑、研究執(zhí)行、異常受試者等的貢獻。藥物處置因素包括吸收（跨胃腸道黏膜轉(zhuǎn)運、穿過胃腸道速率等）、藥物代謝（誘導(dǎo)、抑制、肝血流等）、排泄（腎血流等）、胰液或膽汁酸分泌；藥物制劑因素包括崩解、溶出、溶解性、滲透性等。HVD5用常規(guī)數(shù)據(jù)分析方法和BE判別標準時.由于個體內(nèi)差異較大.極可能導(dǎo)致發(fā)生統(tǒng)計學(xué)上的II類錯誤.即生產(chǎn)者風險（producerrisk）。HVEffl使采用參比制劑自身比較.也存在生物不等效風險.研究難度大.一直困擾著研究者。HVDS常具有治療窗寬、安全范圍大的特點。調(diào)整傳統(tǒng)BE判定標準.既可以降低受試者數(shù)量.又可以減少由于受試者來源問題以及

3、使更多健康人群參與藥物試驗而帶來的倫理問題。為了解決HVC&物不等效白高風險性.藥學(xué)研究者和統(tǒng)計學(xué)家提出多種解決辦法.包括：增加樣本量2X2設(shè)計、重復(fù)交叉試驗設(shè)計、多劑量試驗設(shè)計、多組試驗設(shè)計、靜態(tài)放寬等效性限值（bioequivalencelimit.BEL）、固定樣本量放寬等效性限值、比例標化的平均生物等效性、尿藥參數(shù)法、代謝產(chǎn)物法等。一些發(fā)達國家的藥品監(jiān)管機構(gòu)（如FDA.EMA?）.在HVD勺試驗設(shè)計、數(shù)據(jù)分析方法選擇、BEL放寬標準、樣本量估計等方面進行積極探討.以期尋求更有效的解決辦法。各國關(guān)于HVDff究方法的規(guī)定不盡相同、各有千秋.我國CFDA針對HVD的BE研究技術(shù)指導(dǎo)原則.在

4、近幾年也在注意國際上的進展.但并未細化相關(guān)規(guī)范。鑒于此.本文主要以歐洲、美國、中國的藥品監(jiān)督管理機構(gòu)有關(guān)HVDft術(shù)指導(dǎo)原則為依據(jù).分別比較各國在HVD的試驗設(shè)計、數(shù)據(jù)分析方法和BEL放寬標準等方面的規(guī)定.以期對我國正在開展的仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價工作起到借鑒和指導(dǎo)作用。FDAEM符口CFDA1于HVD的BE指導(dǎo)原則發(fā)展歷程FDAT2001年頒布生物等效性評價統(tǒng)計方法指導(dǎo)原則.介紹了HVD試驗設(shè)計和統(tǒng)計方法。2003年.口服藥物制劑生物利用度和生物等效性研究的一般性指導(dǎo)原則關(guān)于BE的總體考慮.簡單提及HVD式驗設(shè)計。2010年.特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則針對具體藥物提出具體指導(dǎo)意見.并在

5、一直更新Product-SpecificRecommendationsforGenericDrugDevelopment頁面.特定藥物品種數(shù)目已增錄至1455種.包括HVD其中.黃體酮膠囊生物等效性試驗指導(dǎo)原則是2010年頒布的第一個針對HVD勺BE指南.明確了HVD勺BE研究方法。隨后.2013年以藥動學(xué)為終點評價指標的仿制藥生物等效性研究指導(dǎo)原則及2014年新藥生物利用度和生物等效性研究的一般性指導(dǎo)原則也重點提及HVDWBE研究方法。EMAF2000年頒布生物利用度和生物等效性研究指導(dǎo)原則備注提及HVD.但未明確具體研究方法。2010年.生物等效性研究指導(dǎo)原則對既往指導(dǎo)原則做了修訂.并明確

6、規(guī)定HVDS義、試驗設(shè)計、數(shù)據(jù)分析和BEL放寬標準等。2014年.特定藥品生物等效性指南原則對特定藥物（包括HVD）BEff究方法進行具體說明。CFDAF2005年頒布的化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則有關(guān)于HVD的簡單規(guī)定。2015年國家藥典委員會修訂的藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗指導(dǎo)原則及2016年3月CFDAW布的以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指南原則都明確了HVD勺研究方法和評價思路。2016年5月.中國食品藥品檢定研究院組織專家對FDA特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則有關(guān)內(nèi)容開展了翻譯工作.提供185個品種BE試驗草案。該

7、翻譯主要涉及我國進行仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價的首批品種.屬于HVD的品種有鹽酸普羅帕酮、苯磺酸氨氯地平、鹽酸貝那普利、硝酸甘油舌下片和苯妥英鈉。FDAEM可CFDAI于HVD的BE指導(dǎo)原貝吐匕較本部分將基于各國藥品監(jiān)督管理機構(gòu)FDA.EMA口CFDA勺BE支術(shù)指導(dǎo)原則分別從HVD的定義、試驗設(shè)計、數(shù)據(jù)分析、BEL放寬標準和樣本量估算等5個方面進行比較.并剖析其異同點.研究要點見表1。裹I關(guān)于高登異牲藥物“”研究要點匯總般目F1Uh：MACfIM定義CV30%）：fflLMAucwJJc_聞hn網(wǎng)均值比。,1-LUQ.SU7.H4LDU7，生電善批名*下陽蜂國十:。fflJ-i23設(shè)計Eh*h

8、咕0司小擲力23；G|_，為，時1c|“tai1.23s卬取I非置設(shè)計:?？邸?5出計；八”4MMBl.QiU/t15：30/V仁,30的藥物.FDA.EMAf口CFDA認為歸屬于HVD藥動學(xué)參數(shù)（Cmax和/或AUC）勺CVWS30的藥物.認為歸屬于常規(guī)藥品。?HVDS義不同點某藥動學(xué)參數(shù)（Cmax和/或AUC）的CVWS=30忸物.FDA認為歸屬于HVDEMAA為歸屬于常規(guī)藥品；CFDA&指導(dǎo)原則規(guī)定不一致.有指導(dǎo)原則認為屬于HVD.也有指導(dǎo)原則認為屬于常規(guī)藥品。2、HVD白BE試驗設(shè)計?BE試驗設(shè)計的相同點FDA.EMAOCFDAt接受增加樣本量的2X2試驗設(shè)計同時.推薦在空腹狀態(tài)（fa

9、sting）和餐后狀態(tài)（fed）分別開展三周期部分重復(fù)或四周期全部重復(fù)交叉試驗設(shè)計.保證同一受試者服用參比制劑2次以上.以證明參比制劑藥動學(xué)參數(shù)在受試者個體內(nèi)具有高變異性。該方法的優(yōu)點是可以根據(jù)參比制劑個體內(nèi)變異程度的大小適當放寬BEL標準,從而達到減少受試者例數(shù)的目的。?BE試驗設(shè)計的不同點FDA明確推薦了重復(fù)交叉試驗的給藥順序。部分重復(fù)交叉設(shè)計.即單制劑重復(fù)三周期.建議采用參比重復(fù)三周期三交叉試驗.將受試者隨機分為3組.3組受試者3個周期的給藥順序是TRR.RTR和RRT全部重復(fù)交叉設(shè)計.即兩制劑重復(fù)四周期.建議采用兩序列四周期交叉試驗.將受試者隨機分為2組.2組受試者4個周期的給藥順序是

10、TRTRf口RTRTEMAF口CFDAM故具體規(guī)定。3、HVD勺BE數(shù)據(jù)分析?BE數(shù)據(jù)分析的相同點FDA.EMA口CFDAtBE指導(dǎo)原則中都提到如果申辦方懷疑一個藥物屬于HVD.數(shù)據(jù)分析時可以采用非比例化平均生物等效性(averagebioequivalence.ABE)的雙單側(cè)檢驗法(twoone-sidedtest.TOST).或通過參比制劑比例化平均生物等效性法(reference-scaledaveragebioequivalence.RSABE)對個體內(nèi)變異6進行校正.表達式是(T-仙R)2/(TWR)M(ln1.25/6W0)2.其中代表logT總體均值.貝代表logR總體均值.c

11、rWR弋表參比制劑個體內(nèi)變異.(tW0弋表個體內(nèi)變異特定值(一般規(guī)定(tW0=0.25)。采用TOST&和RSABEt的選才?依據(jù).見決策樹圖1。在重復(fù)試驗方案中已經(jīng)規(guī)定RS-ABE法的前提下.如果(tW*0.294.允許采用RSA-BEfe;如果WR0.294采用TOST&。在重復(fù)試驗方案中沒有預(yù)先規(guī)定RSABE&時.不管crW更否大于0.294.建議采用TOST&進行數(shù)據(jù)分析.不允許采用RSAEfeo圖1FDA,EMA和CFDA選用參比制劑比例化平均生物等效性(RSABE)或非比例化平均生物等效性(UnsealedABE)數(shù)據(jù)分析方法的決策樹?BE數(shù)據(jù)分析的不同點為a.FDA對群體生物等效

12、性(populationbioequivalence.PBE)和個體生物等效性(individualbioequivalence.IBE)進行了詳細闡述.并提出參比制劑比例化群體生物等效性(reference-scaledpopulationbioequivalence.RSPBE)和參比制劑比例化個體生物等效性(reference-scaledindividualbioequivalence.RSIBE)的方法對(tWRS行比例化校正；而EMAF口CFDAyi為目前大多數(shù)藥物運用ABEW價方法可以滿足要求.對PBEffiIBE方法經(jīng)驗有限.故暫不對此提出要求.而且沒有RSPB刖RSIBE的相

13、關(guān)規(guī)定。b.FDA規(guī)定RSAB由體內(nèi)變異特定值(rW0=0.25即(rWRJ正因子ln(1.25)/(rW0=0.89;EMA定RSABE勺rW也正因子k=0.76;CFD股有(rWR校正因子的規(guī)定。4、HVD勺BEL放寬標準?BEL放寬標準的相同點a.藥動學(xué)參數(shù)CVWR30%LFDA規(guī)定下限/上限隨著6W戲化而變化的表達式是exp(-0.893(TWR和exp(0.893(rWR)EMA定分為2個變異范圍.30%CVWR50%時.下限/上限隨著50%.下限/上限分別是0.6984和1.4319;CFDAg定基于臨床充分理由.可以放寬BEL.放寬的最大限度是0.69841.4319。另外.FD

14、A生物等效性評價統(tǒng)計方法指導(dǎo)原則（2001年）還推薦了RSPBE和RSIBE的統(tǒng)計方法用于放寬HVD勺BEL標準.其中.RSPBE勺BEL與（rT0和8P相關(guān).RSIBE的BEL與（tW解口8I相關(guān).而Ig4個參數(shù)的大小由FDA規(guī)定；EMA和CFD破有采用RSPB序口RSIBE法放寬BEL標準的相關(guān)規(guī)定。5、HVD的樣本量估計?HVD樣本量估計的相同點對變異性大的藥物.FDA.EM用口CFDAS議根據(jù)需要適當增加樣本量。入選受試者的例數(shù)應(yīng)使等效性評價具有足夠的統(tǒng)計學(xué)效力.ABE受試者例數(shù)（N）估算公式.見以下公式；PBE?口舊E受試者例數(shù)通過對均值和變異綜合模擬獲得。該3個藥品監(jiān)管機構(gòu)都沒有具

15、體化HVCS試者例數(shù)的規(guī)定。NJ2X（t（a.2n-2）+t（B.2n-2）2X。2忸（6-8）2其中.n是每個序列（sequence）中受試者數(shù)目；2n-2是計算置信區(qū)間誤差的自由度；a代表顯著性水平.指犯I型錯誤（假陽性錯誤）的概率.又稱病人風險（consumerrisk）.單側(cè)檢驗時a=0.05.雙側(cè)檢驗時a=0.1;0指犯II型錯誤（假陰性錯誤的概率）.又稱生產(chǎn)者風險（producerrisk）.假定0=0.2.則檢驗效能（1-6）=80%;62是殘差方差.與90%CI寬窄成正相關(guān).與所需例數(shù)成正相關(guān)；9是制劑T和R差值.8越大.所需例數(shù)越多；6是BE接受限.一般取值ln0.80或ln

16、1.25。?HVD樣本量估計的不同點FDA.EM嵌于BE試驗受試者例數(shù)的規(guī)定建議不得少于12例.其中FDA分別采用ABE和IBE法.固定參數(shù)不同個體內(nèi)變異（TW）.不同藥物制劑-受試者問交互作用變異（D）.估計在不同統(tǒng)計效力（power）、不同試驗設(shè)計時的受試者例數(shù)見表2。CFDAS求受試者不少于1824例.HVD可適當增加例數(shù)。表2基于平均生物等效性（ABE）和個體生物等效性（IBE）估算不同個體內(nèi)變異（%）、不同藥物制劑型試者間交互作用變異（?。?，不同統(tǒng)計效力（Power）及不同試驗設(shè)計（2P,3P和4P）的受試者例數(shù)power90%power外ABLJBEABEJE3E2P4P3P4F2

17、P4PJP4P0.150.01126141016818120J0141018141H1224160.B16122822221616260.230.0124124222321654300J0241656前362。74400,1530IS764238241U056磯300刈眥20522H542X70360/0422460325630420.15442676426034565Q1m54512812不36OJQ11。38603214471824205J12607642150SO100562周期試搟4比4用聯(lián)試就設(shè)置人口3/巴日本、WHO新加坡等藥品監(jiān)管機構(gòu)HVD勺BE法規(guī)要求日本厚生勞動省（MHLW建

18、議采用如下3種方法以盡可能地降低HVD勺變異性:穩(wěn)定同位素標記的BE研究多次給藥的穩(wěn)態(tài)BE研究治療窗寬的藥物可以直接放寬1：而酬的接受范圍,超出世界衛(wèi)生組織（WHO和新加坡衛(wèi)生科學(xué)（HSA）建議HVDff究方法是:多次給藥的穩(wěn)BE研究.品玉安刻基于臨床的充分理由，可以適當放寬Cm。和AUC的接受澳大利亞藥品管理局（TGA）指導(dǎo)原則規(guī)定：如果一個HV比由于PK原因（吸收不完全、吸收變異大、首過代謝強等）導(dǎo)致高變異的.則必須選用在國內(nèi)已經(jīng)上市的參比制劑；HVD的BE研究方法遵循EMAT作指南。巴西衛(wèi)生監(jiān)督局（ANVI-SA）基于科學(xué)判斷和合理設(shè)計的研究方案可以放寬HVD勺Cma娼效限接受范圍。加拿大衛(wèi)生部（HC）沒有對HV山常規(guī)藥品進行區(qū)別對待的強制性要求。中國臺灣地區(qū)的食品藥品監(jiān)督管理局（TFDA）和韓國食品藥品監(jiān)督管理局（KFDA）對HVD勺BE研究沒有具體規(guī)定除此之外.科學(xué)家也有建議采用尿液參數(shù)法、代謝產(chǎn)物法、多組試驗設(shè)計法等解決HVDff究難度大的問題。HVD勺人體BE研究.是我國開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的重要組成部分。CFD的物制劑人體BE指導(dǎo)原則正在全面接軌歐盟、美國、日本等發(fā)達國家.對HVDA體BE試驗規(guī)定的科學(xué)性和規(guī)范性.已取得很大進展。本課題組結(jié)合以往研究經(jīng)歷.建議HVDPF究應(yīng)該重視的關(guān)鍵點在于：?CVW域sW的獲取.可以通過預(yù)試驗或文獻調(diào)研獲得預(yù)試