1、1常州四藥制藥有限公司 2014.12化學(xué)原料藥工藝開(kāi)發(fā)化學(xué)原料藥工藝開(kāi)發(fā)及其工藝驗(yàn)證及其工藝驗(yàn)證2一、引言二、化學(xué)原料藥實(shí)驗(yàn)室工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程三、生產(chǎn)工藝驗(yàn)證過(guò)程關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)的確認(rèn)工藝驗(yàn)證方案工藝驗(yàn)證報(bào)告四、結(jié)束語(yǔ)目 錄3期望就以下幾個(gè)問(wèn)題對(duì)大家有所幫助：u基于QbD理念，怎樣開(kāi)展實(shí)驗(yàn)室合成工藝研究？u怎樣識(shí)別關(guān)鍵工藝參數(shù)？u怎樣確定原料藥的雜質(zhì)譜？u基于QbD理念，怎樣制訂生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案？u基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，怎樣判斷研發(fā)階段生產(chǎn)工藝驗(yàn)證結(jié)果是否通過(guò)？u怎樣判別產(chǎn)品或溶劑回收能否接受？4開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)工藝驗(yàn)證過(guò)的原料藥：5u 國(guó)內(nèi)化學(xué)原料藥工藝開(kāi)發(fā)的一般狀況:藥物研究機(jī)構(gòu)主導(dǎo)的原料藥工藝開(kāi)發(fā)

2、，注重創(chuàng)新性、開(kāi)發(fā)過(guò)程速度快；缺乏重現(xiàn)性、缺乏生產(chǎn)放大的可行性。藥品生產(chǎn)企業(yè)主導(dǎo)的原料藥工藝開(kāi)發(fā)，注重成本、生產(chǎn)安全性；缺乏合成路線的創(chuàng)新、缺乏新的化工技術(shù)的應(yīng)用。兩者在研究指導(dǎo)思想和研究方法上存在差異。目前，一些重視研發(fā)的大中型藥企已經(jīng)具備全面開(kāi)發(fā)原料藥工藝的能力。u 存在問(wèn)題:A、質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念在開(kāi)發(fā)過(guò)程中并沒(méi)有落到實(shí)處。B、關(guān)鍵工藝參數(shù)未進(jìn)行充分優(yōu)化研究。一、引 言6C、在工藝驗(yàn)證前的預(yù)試驗(yàn)不夠，草率制訂工藝驗(yàn)證方案，工藝驗(yàn)證實(shí)施過(guò)程冒很大的風(fēng)險(xiǎn)。D、工藝驗(yàn)證僅僅是走形式，沒(méi)有達(dá)到目的，其主要表現(xiàn)為： 對(duì)起始原料、中間體及最終產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性沒(méi)有全面抓住； 對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)識(shí)別，及其

3、理解不到位； 驗(yàn)證過(guò)程各項(xiàng)指標(biāo)的可接受標(biāo)準(zhǔn)制訂依據(jù)不充分； 工藝驗(yàn)證的指導(dǎo)思想有誤區(qū)-總以為無(wú)偏差才是最好的； 工藝驗(yàn)證是否通過(guò)的判據(jù)存在問(wèn)題-應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，符合科學(xué)及符合有關(guān)法規(guī)。不是簡(jiǎn)單的指標(biāo)評(píng)估。7 參照有關(guān)法規(guī)及技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行開(kāi)發(fā)，如ICH Q7a、 ICH Q11、藥審中心發(fā)布的有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則等。 初步合成路線的確定，首先從文獻(xiàn)，特別是專利文獻(xiàn)調(diào)研入手，其主要需要考慮的內(nèi)容有如下七個(gè)方面：二、化學(xué)原料藥實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)過(guò)程89第一輪研究：嘗試性實(shí)驗(yàn)室研究目的：評(píng)估合成路線的可行性，確定合成路線1、確定起始原料（包括來(lái)源、質(zhì)量情況）。2、投料量一般在1g至20g。3、建立反應(yīng)過(guò)程控制方

4、法，中間體質(zhì)量控制方法。要求控制方法要簡(jiǎn)單、快速。4、盡快獲得最終目標(biāo)產(chǎn)品，確證其化學(xué)結(jié)構(gòu)。舉例110第二輪研究：對(duì)實(shí)驗(yàn)室工藝進(jìn)行優(yōu)化研究研究各個(gè)單元反應(yīng)。研究影響單元反應(yīng)的各種因素，如投料配比、投料方式、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等。識(shí)別關(guān)鍵工藝參數(shù)，找到合適的工藝參數(shù)范圍。舉例2研究各步反應(yīng)終止后，物料的處理方式。目標(biāo)產(chǎn)物的分離方法、純化方法，質(zhì)量穩(wěn)定性。研究各步反應(yīng)過(guò)程中雜質(zhì)產(chǎn)生和去除情況。1.舉例3113、成品精制是對(duì)原料藥質(zhì)量影響最大的步驟，早期研究時(shí)就必須深入研究。 選擇精制用溶劑 研究析晶工藝 研究固液分離方法 研究干燥方法 研究成品的晶型、引濕性等舉例412進(jìn)一步完善過(guò)程控制，起始原料

5、、中間體和成品的分析控制方法。深化對(duì)各物料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性的理解。該輪研究的投料量可在10g至100克。通過(guò)制備或外購(gòu)獲得起始原料、中間體和成品對(duì)照品。確定較為詳細(xì)的合成路線后，重復(fù)幾次全合成過(guò)程，對(duì)固定工藝后制備的成品進(jìn)行初步穩(wěn)定性研究。初步建立起始原料、中間體和成品雜質(zhì)譜，明確各雜質(zhì)的來(lái)源（原料帶入？副產(chǎn)物？降解產(chǎn)物？） ，去除的難易程度，存在的一般水平。 舉例513第三輪研究：初步制訂生產(chǎn)流程，開(kāi)展工業(yè)化適應(yīng)性研究 工業(yè)化生產(chǎn)的安全性考慮； 工業(yè)化生產(chǎn)的環(huán)境保護(hù)考慮； 放大后，可能出現(xiàn)很大偏離的工藝參數(shù)須進(jìn)行再研究； 生產(chǎn)放大用原料的來(lái)源與質(zhì)量可能變化，應(yīng)研究帶來(lái)的影響； 生產(chǎn)放大，一些操

6、作時(shí)間可能會(huì)延長(zhǎng)，應(yīng)研究帶來(lái)的影響；14對(duì)劇烈氧化、還原、硝化、使用高活性金屬有機(jī)試劑等反應(yīng)，須進(jìn)行極端條件下的安全性研究，如突然發(fā)生停電、停水、設(shè)備突然損壞（如閥失靈、冷凝器破裂、真空泵停轉(zhuǎn)）等情況。舉例6需回收溶劑的步驟，在反應(yīng)結(jié)束后，研究剩余物中目標(biāo)產(chǎn)物的耐熱性。 舉例6a需固液分離的步驟，可使用離心甩濾、壓濾、真空吸濾等分離方式，應(yīng)研究物料性質(zhì)和固分離方式。 154、需二相分離的步驟，在相轉(zhuǎn)移、靜置、分層、分離時(shí)，研究萃取過(guò)程溫度、PH值、離子強(qiáng)度、溶劑用量對(duì)二相分離效果的影響。舉例75、研究物料加入方式、加料速度、攪拌方式對(duì)反應(yīng)過(guò)程的影響。在車間生產(chǎn)可能存在的問(wèn)題： 傳熱速度不同；表

7、現(xiàn)在降溫或升溫時(shí)間延長(zhǎng)，溫度波動(dòng)范圍寬； 傳質(zhì)速度不同；表現(xiàn)在加料過(guò)程長(zhǎng)，短時(shí)間難使物料均勻，非均相反應(yīng)混合效果差；舉例8166、使用固體物料的反應(yīng)，有時(shí)需要研究固體粒度對(duì)反應(yīng)過(guò)程的影響7、研究成品精制過(guò)程活性炭用量對(duì)脫色效果的影響，研究活性炭與產(chǎn)品是否存在相互作用。長(zhǎng)時(shí)間的溶解過(guò)程及壓濾過(guò)程對(duì)成品質(zhì)量的影響。結(jié)晶過(guò)程冷卻方式、保溫方式對(duì)成品質(zhì)量的影響，特別是對(duì)晶型、粒度、引濕性和穩(wěn)定性的影響。干燥方式的選擇-熱風(fēng)循環(huán)靜態(tài)、較低溫度真空靜態(tài)或動(dòng)態(tài)。獲取溶劑殘留量與時(shí)間的關(guān)系曲線，確定干燥工藝參數(shù)。干燥前后成品降解情況、晶型變化情況。 舉例917對(duì)用于工藝驗(yàn)證的原材料要進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室研究，確認(rèn)其質(zhì)量

8、能否滿足要求。研究操作工時(shí)、生產(chǎn)周期、天氣對(duì)生產(chǎn)工藝的影響。如環(huán)境溫度，環(huán)境濕度，反應(yīng)液過(guò)夜，濕品長(zhǎng)時(shí)間放置等因素。 該輪研究的投料量可在10g至100克，或更大量。18工藝驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則參考：2010年版GMP附件2。FDA于2011年發(fā)布的工藝驗(yàn)證：一般原則與慣例工業(yè)指南第一修訂版 。ICH Q7中的第12章有關(guān)內(nèi)容。三、生產(chǎn)工藝驗(yàn)證過(guò)程19大部分原料藥工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模批產(chǎn)量10kg-50kg。大部分原料藥從實(shí)驗(yàn)室工藝可一步放大到該規(guī)模。在工藝放大前，少部分原料藥須要經(jīng)歷公斤級(jí)放大試驗(yàn)。生產(chǎn)工藝驗(yàn)證前的準(zhǔn)備工作：實(shí)驗(yàn)室合成工藝開(kāi)發(fā)一定要充分，這是能否順利完成工藝驗(yàn)證的關(guān)鍵。準(zhǔn)備好有關(guān)文件，

9、如生產(chǎn)操作SOP、工藝規(guī)程、空白批記錄、有關(guān)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)SOP、工藝驗(yàn)證方案。20確認(rèn)設(shè)備的性能指標(biāo)符合工藝要求，必要時(shí)須用溶劑在生產(chǎn)設(shè)備上獲取性能參數(shù)。對(duì)放大生產(chǎn)可能存在工藝參數(shù)嚴(yán)重偏差的工藝，須在車間完成嘗試性試驗(yàn)后，方能制訂工藝驗(yàn)證方案。舉例10參加首次工藝驗(yàn)證的主要人員，最好是進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室研究的技術(shù)人員，對(duì)工藝要有全面的科學(xué)理解。接受批準(zhǔn)前動(dòng)態(tài)檢查的生產(chǎn)人員，按現(xiàn)行規(guī)定須生產(chǎn)車間人員。213.1、怎樣確認(rèn)關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)具有較多關(guān)鍵工藝參數(shù)的步驟應(yīng)屬于關(guān)鍵步驟3.1.1、依據(jù)物理化學(xué)原理確定關(guān)鍵工藝參數(shù)物料配比 反應(yīng)溫度反應(yīng)時(shí)間結(jié)晶溫度結(jié)晶時(shí)間影響傳質(zhì)和傳熱的重要參數(shù)（如攪拌速率

10、、物料粘度等）223.1.2、通過(guò)實(shí)驗(yàn)室小試驗(yàn)確定 存在多個(gè)反應(yīng)物時(shí)，可能僅有一個(gè)物料用量對(duì)反應(yīng)起關(guān)鍵性作用，可通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定。對(duì)該物料計(jì)量有特別的精度要求； PH值常常是一些反應(yīng)的關(guān)鍵工藝參數(shù)，可通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定； 對(duì)于忌水反應(yīng)，使用的原料質(zhì)量有很高的要求，可接受的含水量范圍，可通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定； 通過(guò)跟蹤測(cè)定反應(yīng)物、或目標(biāo)產(chǎn)物、或特定雜質(zhì)，決定終止反應(yīng)的，可通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定； 3.1.3、須過(guò)程控制的工藝參數(shù)，常常列為關(guān)鍵工藝參數(shù)3.1.4、一些物料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性指標(biāo)，可列入關(guān)鍵工藝參數(shù)233.2、工藝驗(yàn)證方案3.2.1、驗(yàn)證方案文件包含的一般內(nèi)容（一）工藝的簡(jiǎn)短描述；（二）關(guān)鍵質(zhì)量屬性的概述及可接受范

11、圍；（三）關(guān)鍵工藝參數(shù)的概述及可接受范圍；（四）應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證的其它質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)的概述；（五）所要使用的設(shè)備、設(shè)施清單（包括稱量、監(jiān)控和記錄設(shè)備）以及它們的校準(zhǔn)狀態(tài)；（六）成品放行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；（七）相應(yīng)的檢驗(yàn)方法清單；（八）中間控制參數(shù)及可接受標(biāo)準(zhǔn)；24（九）擬進(jìn)行的額外試驗(yàn)，以及測(cè)試項(xiàng)目的可接受標(biāo)準(zhǔn)，和已驗(yàn)證的用于測(cè)試的分析方法；（十）取樣方法及計(jì)劃；（十一）記錄和評(píng)估結(jié)果的方法（包括偏差處理）；（十二）職能部門和職責(zé)；（十三）建議的時(shí)間進(jìn)度表。253.2.2、工藝驗(yàn)證方案舉例驗(yàn)證方案的注意點(diǎn)驗(yàn)證方案的注意點(diǎn): :工藝參數(shù)采集的有效性；取樣的代表性和時(shí)間選擇；分析結(jié)果的可靠性；關(guān)鍵原輔材料供應(yīng)商審計(jì)； 需要了解生產(chǎn)商的企業(yè)規(guī)模、生產(chǎn)歷史、年產(chǎn)量及批次、質(zhì)量控制體系等。26 同步進(jìn)行設(shè)備清洗驗(yàn)證； 生產(chǎn)工藝驗(yàn)證過(guò)程的安全問(wèn)題； 存在可能發(fā)生火災(zāi)、中毒、污染和其他事故風(fēng)險(xiǎn)時(shí)務(wù)必制定應(yīng)急預(yù)案。 應(yīng)有 “三廢”處理建議方案，對(duì)有化學(xué)反應(yīng)活性的廢料一定要消除反應(yīng)活性后方可丟棄給“三廢”處理部門。 GMP法規(guī)的符合性。273.3、工藝驗(yàn)證報(bào)告 驗(yàn)證報(bào)告應(yīng)對(duì)驗(yàn)證數(shù)據(jù)進(jìn)行全面對(duì)比分析，對(duì)發(fā)生的偏差進(jìn)行科學(xué)評(píng)估，對(duì)是否通過(guò)驗(yàn)證要做風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)難以從現(xiàn)有的驗(yàn)證數(shù)據(jù)中做出判斷的內(nèi)容應(yīng)在下一輪驗(yàn)證中設(shè)計(jì)有關(guān)試驗(yàn)。 完成初次工藝驗(yàn)證初次工