1、森福羅優(yōu)化治療帕金森病森福羅優(yōu)化治療帕金森病患者全面獲益患者全面獲益 首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 葉靜葉靜森福羅的臨床應(yīng)用森福羅的臨床應(yīng)用 適用于單藥和聯(lián)合用藥治療適用于單藥和聯(lián)合用藥治療PDPD 適用于早期和中晚期治療適用于早期和中晚期治療 改善改善PDPD患者的抑郁癥狀患者的抑郁癥狀 有關(guān)森福羅劑量應(yīng)用的臨床試驗(yàn)有關(guān)森福羅劑量應(yīng)用的臨床試驗(yàn)運(yùn)動障礙學(xué)會運(yùn)動障礙學(xué)會(MDS)循證醫(yī)學(xué)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證據(jù)綜述：綜述：PD藥物治療藥物治療藥藥物治物治療療*對對癥癥單藥單藥治治療療對對癥癥聯(lián)聯(lián)合合治治療療預(yù)預(yù)防防/延延緩緩運(yùn)運(yùn)動動并并發(fā)發(fā)癥癥治治療療運(yùn)運(yùn)動動并并發(fā)發(fā)癥癥左

2、旋多巴左旋多巴有效有效N/A無效有效 (F) 證據(jù)不足 (D)1COMT抑制劑N/A有效無效或證據(jù)不足有效 (F) 證據(jù)不足 (D)2MAO-B抑制抑制劑劑有效有效證據(jù)不足或有效證據(jù)不足有效：雷沙吉蘭 F其他：證據(jù)不足非麥角非麥角類類多巴胺受體多巴胺受體激激動劑動劑有效有效有效有效：有效：普拉克索普拉克索F, D, 羅匹尼羅 D; 其他：證據(jù)不足有效有效 (F)證據(jù)不足(D)麥角麥角類類多巴胺受體激多巴胺受體激動劑動劑有效有效有效有效：卡麥角林F, D; 其他：證據(jù)不足有效證據(jù)不足 (D)金剛烷胺可能有效可能有效證據(jù)不足證據(jù)不足 (F)有效 (D)抗膽堿能藥物可能有效可能有效證據(jù)不足證據(jù)不足

3、(F, D)Fox SH, et al. Mov Disord 2011;26:S2-41.* 在預(yù)防臨床進(jìn)展方面均無充分證據(jù) 1COMT, 兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶; 2MAO-B, 單胺氧化酶-BF, 癥狀波動; D, 運(yùn)動障礙; N/A, 不適用3運(yùn)動障礙學(xué)會的循證醫(yī)學(xué)運(yùn)動障礙學(xué)會的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證據(jù)更新更新: PD非運(yùn)動癥狀的治療非運(yùn)動癥狀的治療- 抑郁癥狀抑郁癥狀療效療效實(shí)際應(yīng)用實(shí)際應(yīng)用多巴胺受體激動劑多巴胺受體激動劑森福羅森福羅有效有效 臨床有用臨床有用培高利特證據(jù)不足無用三環(huán)類抗抑郁藥物三環(huán)類抗抑郁藥物(TCA)去甲替林 可能有效可能有用地昔帕明可能有效可能有用阿米替林證據(jù)不足僅適用

4、于研究SSRIs證據(jù)不足證據(jù)不足僅適用于研究僅適用于研究MAO抑制劑抑制劑證據(jù)不足證據(jù)不足僅適用于研究僅適用于研究新型抗抑郁藥物新型抗抑郁藥物托莫西汀證據(jù)不足僅適用于研究奈法唑酮證據(jù)不足無用Seppi K, et al. Mov Disord 2011;26:S42-80.森福羅是森福羅是唯一唯一被證實(shí)能夠有效治療被證實(shí)能夠有效治療PD患者抑郁癥狀、患者抑郁癥狀、而且被認(rèn)為臨床有用的抗而且被認(rèn)為臨床有用的抗PD藥物藥物英國臨床優(yōu)化研究所（英國臨床優(yōu)化研究所（NICE）指南：）指南：早期早期PD治療選擇治療選擇 并無統(tǒng)一的首選治療；治療選擇基于以下因素并無統(tǒng)一的首選治療；治療選擇基于以下因素臨床

5、和生活方式的特點(diǎn)臨床和生活方式的特點(diǎn)患者喜好患者喜好早期早期PD初始治療初始治療左旋多巴左旋多巴多巴胺受體激動劑多巴胺受體激動劑MAO-B抑制劑抑制劑抗膽堿能藥物抗膽堿能藥物受體阻滯劑受體阻滯劑金剛烷胺金剛烷胺首選治療首選治療是是是是是是否否否否否否癥狀控制癥狀控制好好中等中等有限有限1LoE1LoE1LoE運(yùn)動運(yùn)動并發(fā)癥并發(fā)癥增加增加降低降低降低降低1LoE1LoE1LoE其他其他不良事件不良事件增加增加增加增加增加增加1LoE1LoE1LoE副反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)副反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)NICE帕金森病指南 (CG35), 20061LoE, 缺少證據(jù)5美國神經(jīng)病學(xué)會（美國神經(jīng)病學(xué)會（AAN）指南）指南:

6、早期疾病的藥物治療早期疾病的藥物治療早期早期PD的初始治的初始治療療首首選選治治療療癥狀控制癥狀控制副反副反應(yīng)發(fā)應(yīng)發(fā)生生風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)運(yùn)運(yùn)動動并并發(fā)發(fā)癥癥其他不良事件其他不良事件左旋多巴左旋多巴 +多巴胺受體激多巴胺受體激動劑動劑 + MAO-B抑制抑制劑劑 +抗膽堿能藥物缺少證據(jù)缺少證據(jù)缺少證據(jù)受體阻滯劑缺少證據(jù)缺少證據(jù)缺少證據(jù)金剛烷胺缺少證據(jù)缺少證據(jù)缺少證據(jù)Suchowersky O, et al. Neurology 2006;66:968-75.6診斷診斷決定開始治療決定開始治療決定決定轉(zhuǎn)診給神經(jīng)科醫(yī)生轉(zhuǎn)診給神經(jīng)科醫(yī)生是是評估患者特點(diǎn)和殘疾程度評估患者特點(diǎn)和殘疾程度MAOB抑制劑抑制劑多巴胺

7、受體激動劑多巴胺受體激動劑左旋多巴左旋多巴診斷診斷- -治療選擇治療選擇Adapted from Schapira AH. Arch Neurol 2007;64(8):1083-8; Schapira & Olanow Ann Neurol 2008;64 Suppl 2:S47-55. 7帕金森病的治療帕金森病的治療需要一個(gè)全面和長期的管理需要一個(gè)全面和長期的管理這樣的困惑，你有嗎？這樣的困惑，你有嗎？ 男性，54歲 主訴：因“右側(cè)肢體抖動、發(fā)僵2年，加重半月”就診?；颊?年前確診為“帕金森病”，給予美多巴 0.125mg ，tid 治療1年。半月前自覺肢體抖動較前加重，伴有明顯心

8、情低落，不愿出門與熟人打交道，夜間失眠。 診斷：帕金森病伴抑郁，Hoeh &Yahr 分級II 治療：美多巴 0.125mg，Tid森福羅，第一周0.375mg/天，第2周0.75mg/天， 第3周復(fù)診發(fā)現(xiàn)，患者肢體抖動減輕，自訴心情好轉(zhuǎn)，夜間睡眠障礙也有所緩解，但是仍不愿出門。0.75mg/天，癥狀已經(jīng)天，癥狀已經(jīng)改善，森福羅還需要繼改善，森福羅還需要繼續(xù)加量嗎？續(xù)加量嗎？劑量應(yīng)用的相關(guān)因素劑量應(yīng)用的相關(guān)因素如何確定適合如何確定適合PDPD患者的劑量？患者的劑量？ 森福羅劑量選擇臨床依據(jù)森福羅劑量選擇臨床依據(jù) 劑量滴定原則，直到滿意療效的最小劑量就可以了 年齡：年齡越大，越容易出現(xiàn)合

9、并癥，用藥劑量盡量小 早期劑量一般偏小，晚期通常是多種藥物劑量較大 病情輕重：病情越嚴(yán)重，劑量相應(yīng)越大 預(yù)防運(yùn)動并發(fā)癥，盡可能減少左旋多巴，增加其他藥物劑量 非運(yùn)動癥狀：如抑郁，加抗抑郁藥或森福羅 運(yùn)動并發(fā)癥：劑末現(xiàn)象如開始量小可以增加劑量 不良反應(yīng)：有些是與劑量無關(guān)，有些相關(guān) 治療意愿，如工作情況、生活質(zhì)量要求 個(gè)體反應(yīng)，個(gè)體差異 經(jīng)濟(jì)狀況的影響如何確定適合如何確定適合PDPD患者的劑量？患者的劑量？ 森福羅劑量選擇理論依據(jù)森福羅劑量選擇理論依據(jù)20092009年中國帕金森病治療指南年中國帕金森病治療指南藥物說明書藥物說明書 起始治療從0.125mg開始，每天23次 如果患者沒有不良反應(yīng)，或

10、者不良反應(yīng)輕微可以耐受，應(yīng)該增加劑量獲得最大療效藥物說明書藥物說明書維持劑量：個(gè)體劑量應(yīng)該在每天維持劑量：個(gè)體劑量應(yīng)該在每天0.375mg0.375mg至至4.5mg4.5mg之間之間在三項(xiàng)重要研究中，從每日劑量為在三項(xiàng)重要研究中，從每日劑量為1.5mg1.5mg開始可以觀察到藥物療效。開始可以觀察到藥物療效。在臨床試驗(yàn)中有大約在臨床試驗(yàn)中有大約5%5%的患者每天服用劑量低于的患者每天服用劑量低于1.5mg1.5mg森福羅相關(guān)臨床試驗(yàn)森福羅相關(guān)臨床試驗(yàn) 18個(gè)中心參與，隨機(jī)、安慰劑、對照研究個(gè)中心參與，隨機(jī)、安慰劑、對照研究 PD患者患者H-Y分級分級1-3級，未用左旋多巴治療級，未用左旋多巴

11、治療 滴定期：森福羅劑量從滴定期：森福羅劑量從0.375mg/d開始滴定，最大劑量開始滴定，最大劑量4.5mg/d，7W 維持期：維持期：6個(gè)月個(gè)月 共入組共入組335例，平均年齡例，平均年齡62.7歲，平均病程歲，平均病程1.8年年K.M. Shannon, et al. Neurology. 1997,49:724-728森福羅相關(guān)臨床試驗(yàn)森福羅相關(guān)臨床試驗(yàn)森福羅治療早期患者，劑量滴定到森福羅治療早期患者，劑量滴定到1.5mg/1.5mg/天時(shí)，天時(shí)，ADLADL和運(yùn)動評分開始有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異和運(yùn)動評分開始有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異K.M. Shannon, et al. Neurology. 1997,4

12、9:724-728森福羅相關(guān)臨床試驗(yàn)森福羅相關(guān)臨床試驗(yàn)森福羅治療早期患者運(yùn)動癥狀顯示森福羅治療早期患者運(yùn)動癥狀顯示: :森福羅平均劑量森福羅平均劑量3.8mg/3.8mg/天天K.M. Shannon, et al. Neurology. 1997,49:724-728UPDRS IIIUPDRS II森福羅聯(lián)合左旋多巴治療森福羅聯(lián)合左旋多巴治療PDPD的臨床研究的臨床研究森福羅治療晚期患者，劑量滴定到森福羅治療晚期患者，劑量滴定到1.5mg1.5mg或或2.25mg/2.25mg/天時(shí)，天時(shí)，ADLADL和運(yùn)動評分開始有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異和運(yùn)動評分開始有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異CALM-PDCALM-PD試驗(yàn)：森

13、福羅平均應(yīng)用劑量為試驗(yàn)：森福羅平均應(yīng)用劑量為2.782.781.1mg1.1mg研究顯示：研究顯示：森福羅降低運(yùn)動并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)森福羅降低運(yùn)動并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)Parkinson study group. Archives of Neurology, 2004,61:1044-1053森福羅改善帕金森病伴發(fā)的抑郁：平均劑量森福羅改善帕金森病伴發(fā)的抑郁：平均劑量2.182.180.83mg0.83mg森福羅相關(guān)臨床試驗(yàn)森福羅相關(guān)臨床試驗(yàn)Barone P, et al. Lancet Neurology, 2010 中國森福羅的注冊試驗(yàn)森福羅的平均劑量中國森福羅的注冊試驗(yàn)森福羅的平均劑量2.712.7

14、11.14mg1.14mg，最小日劑，最小日劑量量1.0mg, 1.0mg, 最大日劑量最大日劑量4.5mg4.5mg 一項(xiàng)隨機(jī)，雙盲，溴隱亭活性對照，多中心試驗(yàn) 208例患者隨機(jī)分為森福羅組（最高4.5mg/d)和溴隱亭組(最高22.5mg/d)， 治療12周森福羅相關(guān)臨床試驗(yàn)森福羅相關(guān)臨床試驗(yàn)2006，中華神經(jīng)科雜志， 39卷，第9期： 604-608森福羅森福羅溴隱亭溴隱亭基線基線1212周周基線基線1212周周開期時(shí)間開期時(shí)間9.449.4411.2911.29* *10.0110.0111.3111.31* *關(guān)期時(shí)間關(guān)期時(shí)間5.35.33.283.28* *4.594.593.30

15、3.30* *UPDRS IIUPDRS II13.5113.519.329.32* *13.1613.169.889.88* *UPDRS IIIUPDRS III34.3834.3822.7922.79* *34.1234.1224.1124.11* *UPDRS II+IIIUPDRS II+III47.8947.8932.1132.11* *47.2747.2733.9933.99* *療效（好很好）療效（好很好）86.54%86.54%76.16%76.16% 森福羅森福羅1 1.5mg/.5mg/天天 與與0.75mg/0.75mg/天比較的臨床試驗(yàn)天比較的臨床試驗(yàn) 2007.05

16、-2008.06門診和入院的78例患者，接受左旋多巴治療，劑量穩(wěn)定至少30天 隨機(jī)分為3組： A組：0.75mg/天， B組：1.5mg/天， C組：不添加森福羅 加量期為4-6周，共治療12周 觀察指標(biāo)：（1）12周后較基線時(shí)UPDRS II, UPDRS III的改變；（2）治療顯效的比率（減分30%)；（3）安全性指標(biāo)：不良反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)室檢查（肝、腎、血糖），心電圖森福羅相關(guān)臨床試驗(yàn)森福羅相關(guān)臨床試驗(yàn)臨床神經(jīng)病學(xué)雜志， 2010， 23卷， 3期：218220國內(nèi)研究顯示：國內(nèi)研究顯示：森福羅森福羅1 1.5mg/.5mg/天天 療效優(yōu)于療效優(yōu)于0.75mg/0.75mg/天，安全性相似天

17、，安全性相似 安全性指標(biāo)：安全性指標(biāo)：3 3組均無嚴(yán)重組均無嚴(yán)重 不良事件；不良事件；B B組有組有2 2例輕微頭暈、惡心，但是不影響例輕微頭暈、惡心，但是不影響治療；無森福羅相關(guān)的肝損害和功能異常治療；無森福羅相關(guān)的肝損害和功能異常臨床神經(jīng)病學(xué)雜志， 2010， 23卷， 3期：218220藥物的不良反應(yīng)藥物的不良反應(yīng) 森福羅固定劑量的試驗(yàn)森福羅固定劑量的試驗(yàn)納入納入264例例患者患者安慰劑組安慰劑組51例例1.5mg組組54例例4.5mg組組54例例3.0mg組組55例例6.0mg組組55例例The Parkinson Study Group. JAMA. 1997 Jul 9;278(2

18、):125-30. 一個(gè)隨機(jī)，雙盲、安慰劑平行對照研究 6周的劑量遞增期，隨后4周維持劑量期，1周時(shí)間停藥。1.5-4.5mg1.5-4.5mg劑量范圍是安全的，劑量范圍是安全的，1.5mg1.5mg、3.0mg3.0mg、4.5mg4.5mg劑量組間不良反應(yīng)無顯著性差異劑量組間不良反應(yīng)無顯著性差異The Parkinson Study Group. JAMA. 1997 Jul 9;278(2):125-30.不良事件不良事件安慰劑安慰劑1.5mg1.5mg3.0mg3.0mg4.5mg4.5mg6.0mg6.0mg任何事件78.479.684.087.089.1任何事件（中到重度）37.344.436.042.667.3嗜睡13.716.730.031.530.9頭暈19.618.520.016.718.2惡心9.816.718.022.221.8肌肉骨骼疼痛19.614.812.05.67.3頭痛9.89.214.014.87.3便秘5.97.412.05.618.2失眠7.83.74.013.09.1疲勞9.87.44.03.710.9幻覺07.48.01.99.1精神混亂05.64.01.95.5森福羅劑量應(yīng)用小結(jié)森福羅劑量應(yīng)用小結(jié) 中國帕金森病治療指南藥物治療應(yīng)