1、第六節(jié)-芳酸類藥物的分析 一、水楊酸類一、水楊酸類 （一）典型藥物結(jié)構(gòu)（一）典型藥物結(jié)構(gòu)第一節(jié)第一節(jié) 典型藥物分類與理化性質(zhì)典型藥物分類與理化性質(zhì)OHCOOH水楊酸（水楊酸（salycylic acidsalycylic acid） SASACOOHOCOCH3阿司匹林（阿司匹林（aspirin) aspirin) ASAASACOONaOHNH2 對(duì)氨基水楊酸鈉對(duì)氨基水楊酸鈉（sodium aminosalicylate)sodium aminosalicylate)OCOCOOHOH雙水楊酯（雙水楊酯（salsalate)salsalate)COONHCOCH3OCOCH3貝諾酯（貝諾酯（

2、benorilate)benorilate) 1.1.酸性酸性 SA(PKa2.95)SA(PKa2.95)、ASA(PKa3.49)ASA(PKa3.49)、雙水楊酯均有酸性。雙水楊酯均有酸性。 2. 溶解性溶解性: 均為固體。除鈉鹽溶于水，其余不溶。均為固體。除鈉鹽溶于水，其余不溶。 3. UV和和IR光譜特性：光譜特性：分子結(jié)構(gòu)中具有苯環(huán)分子結(jié)構(gòu)中具有苯環(huán),有有UV和和IR特征吸收。特征吸收。 4. 芳伯氨基和酚羥基特性：芳伯氨基和酚羥基特性： 5. 水解特性：水解特性：ASA、雙水楊酯及其制劑應(yīng)檢查水楊酸雙水楊酯及其制劑應(yīng)檢查水楊酸,對(duì)氨基水對(duì)氨基水 楊酸鈉和貝諾酯檢查間氨基酚和對(duì)氨基

3、酚。楊酸鈉和貝諾酯檢查間氨基酚和對(duì)氨基酚。（二）主要理化性質(zhì)（二）主要理化性質(zhì) （一）典型藥物結(jié)構(gòu)（一）典型藥物結(jié)構(gòu)苯甲酸及其鈉鹽苯甲酸及其鈉鹽 ( (benzoic acid benzoic acid ）二、苯甲酸類二、苯甲酸類COOH(Na)COOC2H5OH羥苯乙酯羥苯乙酯(ethylparoben) SO2COOHN(CH2CH2CH3)2丙磺舒丙磺舒(probenecid) (probenecid) NHCOOHCH3CH3甲芬那酸甲芬那酸(mefenamic acid)(mefenamic acid)（二）主要理化性質(zhì)（二）主要理化性質(zhì) 1. 溶解性溶解性: 均為固體。除鈉鹽溶于水

4、，其余不溶。均為固體。除鈉鹽溶于水，其余不溶。 2. UV和和IR光譜特性：光譜特性：分子結(jié)構(gòu)中具有苯環(huán)分子結(jié)構(gòu)中具有苯環(huán),有有UV和和IR特征吸收。特征吸收。 3. 具有酚羥基特性：具有酚羥基特性： 4.分解反應(yīng)特性：分解反應(yīng)特性：苯甲酸鈉分解為苯甲酸；丙磺舒分解為苯甲酸鈉分解為苯甲酸；丙磺舒分解為SO2 5. 酸性：酸性：苯甲酸、丙磺舒和甲芬那酸有游離的羧基苯甲酸、丙磺舒和甲芬那酸有游離的羧基 ，可用，可用 NaOH直接滴定測定其含量。直接滴定測定其含量。三、其他芳酸類三、其他芳酸類 ( (一一) )典型藥物結(jié)構(gòu)典型藥物結(jié)構(gòu)ClOCCH3CH3COOC2H5氯貝丁酯（氯貝丁酯（clofib

5、rateclofibrate）CHCH3COOHCHCH2CH3CH3布洛芬（布洛芬（ibuprofenibuprofen） ( (二二) )主要理化性質(zhì)主要理化性質(zhì) 1.1.溶解性：溶解性：水中不溶，有機(jī)溶劑溶解，氯貝丁酯為液水中不溶，有機(jī)溶劑溶解，氯貝丁酯為液 體；布洛芬為固體。體；布洛芬為固體。 2.2.UVUV和和IRIR特征吸收光譜：特征吸收光譜：基于基于分子結(jié)構(gòu)中具有苯環(huán)和分子結(jié)構(gòu)中具有苯環(huán)和 特征基團(tuán)。特征基團(tuán)。 一、與三氯化鐵反應(yīng)一、與三氯化鐵反應(yīng) 含有酚羥基藥物可與含有酚羥基藥物可與FeClFeCl3 3反應(yīng)；能與反應(yīng)；能與FeClFeCl3 3反應(yīng)反應(yīng)不不 一定一定含酚羥基

6、含酚羥基. . 第二節(jié)第二節(jié) 鑒別試驗(yàn)鑒別試驗(yàn)OHRAr-OH + FeCl3紫堇色鐵配位化合物紫堇色鐵配位化合物pH461. 直接反應(yīng)直接反應(yīng) SA在中性或弱酸性條件下，與在中性或弱酸性條件下，與FeClFeCl3 3生成紫堇色配生成紫堇色配位化合物位化合物赭色赭色苯甲酸（中性或堿性水溶液）苯甲酸（中性或堿性水溶液） + + FeClFeCl3 3COOHCOOOHOFeFe+ 4FeCl3 ( )2 3+ 12HCl6 丙磺舒與丙磺舒與NaOH成鈉鹽后，在成鈉鹽后，在pH 5.06.0中與中與FeCl3生成生成米黃色米黃色 布洛芬與高氯酸羥胺，布洛芬與高氯酸羥胺，N N，N N- -雙環(huán)基

7、己羧二亞胺及高氯酸鐵反應(yīng)，雙環(huán)基己羧二亞胺及高氯酸鐵反應(yīng)， 即顯即顯紫色紫色 JPJP（1414）方法方法 ?；诜肿又??；诜肿又? -COOHCOOH的結(jié)構(gòu)。的結(jié)構(gòu)。2. 水解或分解后與三氯化鐵反應(yīng)水解或分解后與三氯化鐵反應(yīng)ASAASA水解成水解成SASA后與后與FeClFeCl3 3 反應(yīng)，成反應(yīng)，成紫堇色紫堇色 二、重氮化二、重氮化- -偶合反應(yīng)偶合反應(yīng) 凡是分子結(jié)構(gòu)中含有芳伯氨基或潛在芳伯氨基的藥物均可反應(yīng)。凡是分子結(jié)構(gòu)中含有芳伯氨基或潛在芳伯氨基的藥物均可反應(yīng)。Ar-NH2 Ar-NH-COCH3NaNO2 + HClAr-N2ClH2OpH=7pH7pH7OHAr-N=N-Ar-

8、N=N-Ar-N=N-SO3HSO3H-OH-OHNHCH2CH2NH2 1. 1. 直接反應(yīng)直接反應(yīng) 對(duì)氨基水楊酸鈉對(duì)氨基水楊酸鈉 2. 2. 水解后反應(yīng)水解后反應(yīng) 貝諾酯具有潛在芳伯氨基貝諾酯具有潛在芳伯氨基 3. 3. 甲芬那酸甲芬那酸與與對(duì)對(duì)- -硝基苯重氮鹽硝基苯重氮鹽在在NaOHNaOH介質(zhì)中介質(zhì)中偶合偶合產(chǎn)產(chǎn) 生生橙紅色橙紅色。CH3CH3NHCOOHCOOHNHCH3CH3NaOHNNO2NN N +NO2 + + K K2 2CrCr2 2O O7 7 深藍(lán)色深藍(lán)色 棕綠色棕綠色 甲芬那酸甲芬那酸 + + H H2 2SOSO4 4 黃色黃色 綠色綠色熒光熒光 JP(14)J

9、P(14)三、氧化反應(yīng)三、氧化反應(yīng) 1. 1. ASAASA酸水解生成酸水解生成SASA和和CHCH3 3COOHCOOH：SASA的的mpmp為為156156 161 161 。 2. 2. 雙水楊酯水解生成雙水楊酯水解生成SASA：SASA的的mpmp為為158158。 3. 3. 氯貝丁酯堿水解后氯貝丁酯堿水解后與鹽酸羥胺生成異羥肟酸鹽，與鹽酸羥胺生成異羥肟酸鹽， 在弱酸條件下再與三氯化鐵反應(yīng)生成在弱酸條件下再與三氯化鐵反應(yīng)生成紫色紫色的的異異 羥肟酸鐵羥肟酸鐵。四、水解反應(yīng)四、水解反應(yīng) 1. 苯甲酸鹽加熱分解生成苯甲酸鹽加熱分解生成苯甲酸升華物，可用于鑒別。苯甲酸升華物，可用于鑒別。

10、2. 丙磺舒與丙磺舒與NaOH熔融分解成熔融分解成Na2SO3, 經(jīng)硝酸氧化成經(jīng)硝酸氧化成 Na2SO4。 3. 丙磺舒加熱分解丙磺舒加熱分解，生成，生成SO2氣體，有臭味氣體，有臭味五、分解產(chǎn)物反應(yīng)五、分解產(chǎn)物反應(yīng) 1. 測定測定max ；min。 例如：布洛芬用例如：布洛芬用0.4%NaOH溶液制備溶液制備0.25mg/ml； max ； 265nm, 273nm; min。245nm, 271nm。 2. 在在max 處測定一定濃度供試液的吸收度處測定一定濃度供試液的吸收度A。 例如：羥苯乙酯，例如：羥苯乙酯，5g/ml max =295nm; A = 0.48 3. 在在max 處測定

11、供試液的百分吸收系數(shù)。處測定供試液的百分吸收系數(shù)。 例如：貝諾酯在例如：貝諾酯在max =240nm; E1%1cm = 730760 六、紫外吸收光譜法六、紫外吸收光譜法 4. 在規(guī)定的波長測定吸收度比值（即雙波長吸收度在規(guī)定的波長測定吸收度比值（即雙波長吸收度 比值法）比值法） 例如：對(duì)氨基水楊酸鈉例如：對(duì)氨基水楊酸鈉10g/ml; A265/A299 = 1.501.56 再例如：甲芬那酸再例如：甲芬那酸14g/ml; A278280/A348352 = 1.151.30 七、紅外吸收光譜法七、紅外吸收光譜法水楊酸的紅外吸收?qǐng)D譜37002900cm-1N-H、 O-H1660cm-1C=

12、O1610,15701480,1440C=C775cm-1Ar-H第三節(jié)第三節(jié) 特殊雜質(zhì)檢查特殊雜質(zhì)檢查ASAASA中特殊雜質(zhì)的檢查中特殊雜質(zhì)的檢查 1.1.溶液的澄清度溶液的澄清度 主要檢查主要檢查NaNa2 2COCO3 3中不溶物，有苯酚；醋酸中不溶物，有苯酚；醋酸苯酯；水楊酸苯酯；乙酰水楊酸苯酯。苯酯；水楊酸苯酯；乙酰水楊酸苯酯。ASAASA溶解因此溶解因此ASAASA溶溶液應(yīng)澄清。液應(yīng)澄清。 2. 游離水楊酸檢查游離水楊酸檢查 利用利用SA 可與可與FeCl3呈色，用比色法檢查。呈色，用比色法檢查。 3. 易炭化物檢查易炭化物檢查 主要檢查主要檢查ASA中能被硫酸炭化顯色的低分中能被

13、硫酸炭化顯色的低分子有機(jī)雜質(zhì)。采用與標(biāo)準(zhǔn)比色液比色的方法檢查。子有機(jī)雜質(zhì)。采用與標(biāo)準(zhǔn)比色液比色的方法檢查。 一、酸堿滴定法一、酸堿滴定法（一）直接滴定法（一）直接滴定法 基于本類藥物基于本類藥物-COOH；可用堿直接滴定，如可用堿直接滴定，如 ASA的含量測定，其原理如下：的含量測定，其原理如下：第四節(jié)第四節(jié) 含量測定含量測定1. 原理：原理：2. 條件：條件：在在中性乙醇中性乙醇中，以酚酞作指示劑；摩爾比為中，以酚酞作指示劑；摩爾比為1:1。3. 應(yīng)用：應(yīng)用：藥物藥物Pka 3-6時(shí)。多國藥典用于阿司匹林、苯甲酸、丙時(shí)。多國藥典用于阿司匹林、苯甲酸、丙磺舒、布洛芬測定；磺舒、布洛芬測定；US

14、P和和BP還用于甲芬那酸的測定。還用于甲芬那酸的測定。COOHOCOCH3+NaOHCOONaOCOCH3+H2O（二）水解后剩余滴定法（二）水解后剩余滴定法 1. ASA含量測定含量測定原理：原理：條件：條件： 水溶液水溶液2NaOH + H2SO4Na2SO4 + 2H2OCOOHOCOCH3+ 2NaOHCOONaOH+ CH3COONa 具體試驗(yàn)：具體試驗(yàn)：I 份份NaOHI 份份NaOHVVOVo-V相當(dāng)于相當(dāng)于ASA消耗消耗 硫酸的硫酸的ml數(shù)數(shù)ASA% = (Vo V)FT/W 100%2. 羥苯乙酯的含量測定羥苯乙酯的含量測定2NaOH + H2SO4Na2SO4 + 2H2O

15、COOC2H5HO+ NaOHCOONaHO+ C2H5OH（三）兩步滴定法（三）兩步滴定法二、亞硝酸鈉滴定法二、亞硝酸鈉滴定法 對(duì)氨基水楊酸鈉有芳伯氨基對(duì)氨基水楊酸鈉有芳伯氨基,在在HCl中與中與NaNO2發(fā)生重氮化反應(yīng)發(fā)生重氮化反應(yīng)Ar-NH2 + NaNO2 + 2HClAr-N2Cl + NaCl + 2H2O 因此可用亞硝酸鈉滴定法測定其含量，此因此可用亞硝酸鈉滴定法測定其含量，此法在下章重點(diǎn)討論。法在下章重點(diǎn)討論。三、雙相滴定法三、雙相滴定法 是指在水相和有機(jī)相中的滴定。如苯甲酸鈉是指在水相和有機(jī)相中的滴定。如苯甲酸鈉的含量測定：的含量測定： 生成的苯甲酸不溶于水，終點(diǎn)生成的苯甲酸

16、不溶于水，終點(diǎn)pH突躍不明顯，不易觀察。突躍不明顯，不易觀察。 苯甲酸在乙醚中易溶，在水相中加入乙醚將滴定中產(chǎn)生苯甲酸在乙醚中易溶，在水相中加入乙醚將滴定中產(chǎn)生的苯甲酸萃取入醚層。因此用雙相滴定可使反應(yīng)完全終點(diǎn)明的苯甲酸萃取入醚層。因此用雙相滴定可使反應(yīng)完全終點(diǎn)明顯。顯。COONa+HClCOOH+NaCl （一）直接紫外分光光度法（一）直接紫外分光光度法 丙磺舒片的測定：丙磺舒片的測定：Ch.P 在在HCl中，采用百分吸收系數(shù)法。中，采用百分吸收系數(shù)法。 BP 在鹽酸在鹽酸-乙醇乙醇,采用百分吸收系數(shù)法采用百分吸收系數(shù)法. USP 用氯仿提取后，采用對(duì)照品比較法。用氯仿提取后，采用對(duì)照品比較

17、法。 四、紫外分光光度法四、紫外分光光度法（二）離子交換（二）離子交換-紫外分光光度法紫外分光光度法 氯貝丁酯及其制劑氯貝丁酯及其制劑 Ch.P(2010)Ch.P(2010)采用酸堿滴定法；當(dāng)采用酸堿滴定法；當(dāng)含有酸性雜質(zhì)含有酸性雜質(zhì)對(duì)氯酚對(duì)氯酚時(shí)，可采用時(shí)，可采用強(qiáng)堿性陰離子強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂交換樹脂吸附酸性雜質(zhì)后，吸附酸性雜質(zhì)后， 在甲醇溶液中，在甲醇溶液中，226226nmnm波長處，波長處，采用對(duì)照品比較法。采用對(duì)照品比較法。（三）柱分配色譜三）柱分配色譜-紫外分光光度法紫外分光光度法 USP(24)采用此法同時(shí)測定采用此法同時(shí)測定ASA膠囊中膠囊中 ASA和和SA。 Ch.P(2

18、010)ASACh.P(2010)ASA的膠囊劑的含量測定采用此法。的膠囊劑的含量測定采用此法。 USPUSP（2424）ASAASA片、對(duì)氨基水楊酸鈉、甲芬那酸、片、對(duì)氨基水楊酸鈉、甲芬那酸、布洛芬、丙磺舒等及其制劑，采用此法。布洛芬、丙磺舒等及其制劑，采用此法。五、五、HPLCHPLC法法阿司匹林栓劑含量測定（離子抑制色譜法）阿司匹林栓劑含量測定（離子抑制色譜法） 練習(xí)與思考 A A型題型題 1 1阿斯匹林中檢查的特殊雜質(zhì)是阿斯匹林中檢查的特殊雜質(zhì)是A.A.水楊醛水楊醛 B.B.砷鹽砷鹽 C.C.水楊酸水楊酸 D.D.苯甲酸苯甲酸 E.E.苯酚苯酚2 2對(duì)氨基水楊酸鈉中檢查的特殊雜質(zhì)是對(duì)氨基水楊酸鈉中檢查的特殊雜質(zhì)是A.A.水楊醛水楊醛 B. B. 間氨基酚間氨基酚 C.C.水楊酸水楊酸 D.D.苯甲酸苯甲酸 E.E.苯酚苯酚 B B型題型題 FeClFeCl3 3反應(yīng)反應(yīng) B.B.水解后水解后FeClFeCl3 3反應(yīng)反應(yīng) C.