1、NSAIDs類藥物的曲折歷程類藥物的曲折歷程NSAIDs的歷史有兩百多年，是僅次于抗生素的第二大類臨床常用藥物，是風濕科、骨科、疼痛科的主流藥物。然而這類藥物的發(fā)展波折頗多，可以清晰地看到藥物的安全性深刻影響著臨床決策。藥物的安全性深刻影響著臨床決策。1763 Edmond Stone發(fā)現(xiàn)柳樹皮退熱發(fā)現(xiàn)柳樹皮退熱1875 Salicin提出合成水楊酸提出合成水楊酸1897 Aspirin(乙酰水楊酸鈉）合成乙酰水楊酸鈉）合成1949 第一個第一個NSAID-保泰松（保泰松（Ciba)1971 John Vane年年發(fā)表發(fā)表NSAID作用機制學(xué)說獲作用機制學(xué)說獲Nobel獎獎1974 扶他林在日

2、本上市扶他林在日本上市此后此后 多個多個NSAIDs類藥物相繼上市類藥物相繼上市如何突破NSAIDs的應(yīng)用障礙NSAIDs的胃腸道毒性仍未解決探索亞洲首個針對慢性疼痛患者自我用藥習(xí)慣的調(diào)查亞洲首個針對慢性疼痛患者自我用藥習(xí)慣的調(diào)查l這項網(wǎng)絡(luò)調(diào)查涵蓋1220名中國大陸地區(qū)、中國臺灣地區(qū)和泰國各地的慢性疼痛患者；l調(diào)查顯示：大多數(shù)受訪者表示，疼痛干擾了他們的日常生活，例如工作與睡眠等，甚至不能享受日常愛好與其他休閑活動；l約60%的慢性疼痛患者在自行使用止痛藥；l在口服使用NSAIDS藥物的受訪者中，28.4%的中國受訪者表示，他們感受到藥物的副作用，胃痛和腹痛是最普遍的副作用。另有35%的中國受

3、訪者表示不知道有副作用。亞太消化周學(xué)術(shù)會議，馬來西亞，2010OA患者中老年人占絕大多數(shù)，這一人群血壓、血脂異常需要服用降壓患者中老年人占絕大多數(shù)，這一人群血壓、血脂異常需要服用降壓藥與抗凝藥的比例非常高，同時藥與抗凝藥的比例非常高，同時OA屬于慢性疾病，往往需要長期用藥。屬于慢性疾病，往往需要長期用藥。危險因素數(shù)*聯(lián)3種危險因素013*52468100.41.03.84.35.39.0Silverstein et al.19956個月并發(fā)癥發(fā)病率（%）非選擇性NSAIDs的胃腸道不良反應(yīng)爭議多年COX-2抑制劑的異軍突起COX-2抑制劑的心血管風險再起風波路在何方路在何方？藥物的發(fā)展始終在追

4、求藥物的發(fā)展始終在追求療效療效不良反應(yīng)不良反應(yīng)從根本上解決，開發(fā)新化合物腸溶片前體藥改變給藥途徑改變給藥途徑餐后服藥直立位服藥合用其他藥物，如PPI 選擇外用選擇外用NSAIDsNSAIDsu消除或減輕疼痛、改善功能、矯正畸形、提高生活質(zhì)量治療目的治療目的uOA的總體治療原則是非藥物與藥物治療相結(jié)合，必要時手術(shù)治療，治療應(yīng)個體化治療原則治療原則藥物治療原則藥物治療原則u輕中度疼痛：在采用口服藥前，建議首先選擇局部藥物治療。局部藥物治療可使用非甾體抗炎藥(NSAIDs)的乳膠劑、膏劑、貼劑和非NSAIDs擦劑(辣椒堿等)u中重度疼痛：可聯(lián)合使用局部藥物與口服NSAIDsUMMC Audit re

5、search ,2000.l針對骨關(guān)節(jié)炎患者，僅有14.6%醫(yī)生考慮首先選擇外用藥進行治療42.4%口服14.6%外用43.0%口服+外用慢性骨關(guān)節(jié)炎（ N=925）2010年骨科年會調(diào)研 對于手和膝關(guān)節(jié)OA，在采用口服藥前，建議首先選擇局部藥首先選擇局部藥物治療物治療。局部藥物治療可使用非甾體抗炎藥(NSAIDs)的乳膠劑、膏劑、貼劑和非NSAIDs擦劑。 對于中重度疼痛可聯(lián)合使用局部藥物與口服NSAIDs。 局部外用藥可以有效緩解關(guān)節(jié)輕中度疼痛，且不良反應(yīng)輕微。中華醫(yī)學(xué)會骨科學(xué)分會對軟組織風濕病和關(guān)節(jié)炎發(fā)揮以下作用抗炎抗炎止痛止痛消腫消腫改善功能改善功能口服口服外用外用功效功效全身全身局部

6、局部途徑途徑較長，經(jīng)循環(huán)較長，經(jīng)循環(huán)直達患處直達患處早期濃度早期濃度血漿血漿 組織組織組織組織 血漿血漿劑量劑量較大，達峰慢較大，達峰慢較小，作用快較小，作用快副作用副作用較多較多極少極少一項隨機、雙盲、對照研究，10名健康志愿者依次單次給予口服雙氯芬酸(100mg)、扶他林乳膠劑(7g/90cm2.含雙氯芬酸65mg)和安慰劑，應(yīng)用局部扶他林乳膠劑組，給藥后1-1.5小時雙氯芬酸皮下軟組織中藥物濃度達峰值，且高于口服雙氯芬酸后皮下組織藥物濃度。Burian M, et al. Clin Pharmacol Ther 2003;74:113-20一項隨機、雙盲、對照研究，10名健康志愿者依次應(yīng)

7、用口服雙氯芬酸、扶他林乳膠劑和安慰劑；應(yīng)用扶他林乳膠劑后，疼痛閾值在1-1.5h時顯著增高（與基線期相比，P0.007），明顯快于口服雙氯芬酸。Burian M, et al. Clin Pharmacol Ther 2003;74:113-20一項為期3周的多中心、隨機、對照研究，共納入受試者321名，試驗組使用扶他林乳膠劑每次10cm，共9個手指關(guān)節(jié)應(yīng)用，4次/日，對照組使用口服NSAIDs 400mg 3次/日，從第11日起雙氯芬酸乳膠劑組的有效率高于口服布洛芬組。 N=165N=156 Zacher J. et al. Akt Rheumatol 2001;26:7-14.雙氯芬酸乳膠

8、劑雙氯芬酸乳膠劑口服布洛芬口服布洛芬45504035302520151050臨床有效率（%）治療天數(shù) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12 14 16 18 20 22 2465.554.543.53 1 5 6 7 8 9 1 0 1 1 1 2 1 3 1 4 1 5 1 6 1 7 1 8 1 9 2 0 2 1 2 2 2 3 2 4雙氯芬酸乳膠劑雙氯芬酸乳膠劑口服布洛芬口服布洛芬疼痛程度（cm）VAS治療天數(shù)治療天數(shù)雙氯芬酸乳膠劑疼痛的緩解率24.5%,口服布洛芬組緩解率21%。 Zacher J. et al. Akt Rheumatol 2001;26:7-14. N=

9、165N=156扶他林乳膠劑組從開始用藥到疼痛緩解的時間，顯著短于口服NSAIDs組1魚云霞,等. 醫(yī)師進修雜志,2005,28(12):53-54. 魚云霞,等. 醫(yī)師進修雜志,2005,28(12):53-54. 外用NSAIDs與口服雙氯芬酸均可有效緩解活動痛與關(guān)節(jié)壓痛（p0.05），兩者相當l與口服藥相比，全身不良反應(yīng)發(fā)生率低骨關(guān)節(jié)炎輕中度疼痛重度疼痛外用NSAIDs*外用NSAIDs+口服NSAIDs局部組織高濃度血藥濃度低不經(jīng)胃腸道代謝沒有胃腸道，心血管副作用David Grace.et al.The Journal of Rheumatology 1999,26(12):2659

10、-2663強效安全+*特別是單關(guān)節(jié)，急性發(fā)作期首選口服首選口服NSAIDs每次劑量小每次劑量小療程不足療程不足過早停藥過早停藥使用次數(shù)過少使用次數(shù)過少胃腸道、心血管高胃腸道、心血管高風險患者使用口服風險患者使用口服NSAIDs，不聯(lián)合，不聯(lián)合PPI等抑酸藥等抑酸藥l對外用藥療效的擔心？ 對藥物過量的擔心 對費用的擔心Jean-Luc Kienzler, et al. J Clin Pharmacol 2010;50:50-61.2270 : 53.8 = 42.2Jean-Luc Kienzler, et al. J Clin Pharmacol 2010;50:50-61.A組B組C組對CO

11、X-2的抑制是NSAIDs類發(fā)揮鎮(zhèn)痛抗炎作用的主要機制，對COX-2的抑制與劑量相關(guān)，高劑量外用雙氯芬酸可顯著提高抑制率。Jean-Luc Kienzler, et al. J Clin Pharmacol 2010;50:50-61.口服雙氯芬酸給藥后血藥濃度迅速升高，少數(shù)患者可能因此發(fā)生抑制血小板功能的情況，但外用高劑量外用雙氯芬酸組對COX-1的抑制達不到影響血小板功能的程度。第7日時測定給藥后2小時COX-1抑制率。Jean-Luc Kienzler, et al. J Clin Pharmacol 2010;50:50-61.外用NSAIDs血漿濃度口服用藥的10%（0.2-8.0%

12、)1血漿生物活性不到口服的3-5%2-5避免了藥物首過效應(yīng)因此可降低全身毒性降低全身毒性311. Drug Ther Perspect 1999;13(12）：11-132. Drugs 2000 sep:60(3);555-5743. Roy SD,Manoukian E. J Pharm Sci 1995 Oct;84(10):1190-64. Taburet AM,Singlas E,Glass RC et al.J Clin Pharm Ther 1995 Apr;20(2):101-75. Flouvat B, Roux A, Delhotal-Landes B. Arzneimit

13、telforschung 1989 Jul;39(&):812-5lEg：扶他林乳膠劑的最大使用劑量lFDA推薦扶他林乳膠劑（VE）最大日給藥劑量為32g，此劑量基于安全應(yīng)用1年的臨床數(shù)據(jù)Baraf H, et al. Presented at the 2007 World Congress on Osteoarthritis Jean-Luc Kienzler, et al. J Clin Pharmacol 2010;50:50-61. Baraf HS, et al. The Physician and Sportsmedcine 2010;38(2):19-28.研究方法：外用雙氯芬酸

14、鈉凝膠(DSG),4g*4次/d，單或雙側(cè)膝部應(yīng)用（日最高劑量32g），應(yīng)用12周。*P0.05, ?P0.01, P0.005外用雙氯芬酸鈉凝膠 (n=207)安慰劑(n=212)與安慰劑相比，外用雙氯芬酸鈉在與安慰劑相比，外用雙氯芬酸鈉在1 1周內(nèi)疼痛相關(guān)的各種評分均顯著降低周內(nèi)疼痛相關(guān)的各種評分均顯著降低反應(yīng)率（%）反應(yīng)率（%）WOMAC 疼疼痛痛活動痛活動痛Baraf HS, et al. The Physician and Sportsmedcine 2010;38(2):19-28.外用雙氯芬酸鈉凝膠（n=207)安慰劑 (n=212)*P0.05, ?P0.01, P0.005,

15、 P 0.001外用雙氯芬酸鈉凝膠(DSG),4g*4次/d，單或雙側(cè)膝部應(yīng)用（日最高劑量32g），應(yīng)用12周。與安慰劑相比，外用雙氯芬酸鈉組疼痛緩解率更高與安慰劑相比，外用雙氯芬酸鈉組疼痛緩解率更高 雙氯芬酸二乙胺乳膠劑組雙氯芬酸二乙胺乳膠劑組 口服布洛芬組口服布洛芬組病例數(shù)病例數(shù) n n % %n n% %不良反應(yīng)不良反應(yīng) 36 21.8 36 21.8 42 26.9 42 26.9因不良反應(yīng)而中斷的總數(shù)因不良反應(yīng)而中斷的總數(shù) 5 3.0 16 10.3 5 3.0 16 10.3因胃腸反應(yīng)中斷因胃腸反應(yīng)中斷 1 0.6 1 0.68 5.18 5.1 Zacher J.et al. A

16、kt Rheumatol 2001,26:7-14l外用雙氯芬酸鈉凝膠組與安慰劑組的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率相似，且僅安慰劑組的1例腹瀉懷疑與試驗藥物相關(guān)。給藥劑量：4g*4次/d，單或雙側(cè)膝部應(yīng)用（日最高劑量32g），應(yīng)用12周。Baraf HS, et al. The Physician and Sportsmedcine 2010;38(2):19-28.l369例上消化道出血住院病人中有16.5在出血前10 d內(nèi)服用過NSAID，消化道出血病人平均住院13 天16.5%16.5%的消化道出血患的消化道出血患者前者前1010日內(nèi)服用過日內(nèi)服用過NSAIDNSAIDN=369治療費用 7075

17、元/人住院費4143元門診/急診費1124元非醫(yī)療直接費用1808元陳文 等, 中華風混病學(xué)雜志, 2002,6(1):31-34.l骨關(guān)節(jié)炎診治指南（2007年版）如果患者胃腸道不良反應(yīng)的危險性較高，可選用非選擇性NSAIDs加用H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑等胃黏膜保護劑。l聯(lián)合PPI后，日治療費用增加約10元l目前也有研究結(jié)果不贊成聯(lián)合PPI10元藥物藥物劑型規(guī)格劑型規(guī)格每日劑量每日劑量費用費用# #外用外用扶他林乳膠劑1% （10mg/g）2-4g qid$82.98*口服口服Voltaren（諾華）25，75mg緩釋片$116.18VoltarenXR（諾華）100mg緩釋片每次100mg$175.43#以每日最低劑量和 上2008年 4月11日價格計算，治療一個月的費用*按最低使用3支計算扶他林乳膠劑作為第一個被FDA批準用于治療OA的外用NSAIDs制劑，可以有效減輕手膝部OA的